具有低口服生物利用度的預壓速崩製劑的製作方法

2023-09-16 02:02:45 3

專利名稱：具有低口服生物利用度的預壓速崩製劑的製作方法
具有低口服生物利用度的預壓速崩製劑 本發明涉及藥物化學領域。本發明的實施方案涉及並且提供具有低口服生物利用度的化合物的預壓的速崩製劑。背景在藥物研發過程中出現的許多新藥物在口服給藥後具有低生物利用度。生物利用度主要由兩種因素決定首過清除和吸收。吸收主要受化合物的溶解度，其溶出速率和/或其滲透性影響。首過清除為腸和肝清除的結果(Thakker, D. R. , "Strategic use of preclinical pharmacokinetic studies and in vitro models in optimizing ADME properties of lead compounds，，-Optimizing the "Drug-Like"Properties of Leads in Drug Discovery", eds. R. T Borchardt, E. H. Kerns, M. J. Hageman, D. R. Thakker, J. L. Stevens, AAPS press/Springer,2006)。作為上述結果，主要可以描述三種不同類型的受阻生物利用度。藥物分子可以因如下原因而具有低口服生物利用度(1)溶出速率低，(2)溶解度低，或( 滲透率有限。根據所述原因的不同，遵循用於改善口服藥物吸收率的不同策略。改善難溶性藥物分子的溶出速率的嘗試包括微粉化，納米化或將藥物分子配製成固體分散體或固溶體的製劑手段。可以通過不同的增溶技術，例如通過使用大量表面活性劑，環糊精，膠束，脂質體或樹枝狀大分子改善溶出速率有限的藥物物質的生物利用度。為了解決滲透性差的問題， 文獻提示了許多改善滲透性的物質，包括黏膜粘著劑聚合物，PH調節劑，滲透促進劑和流出抑制劑。改善滲透性的物質可以為作為滲透促進劑加入到固體劑型中的液體，半固體或固體賦形劑，就此而言，其中口服生物利用度因藥物吸收性差而有限。近期研究活動主要集中於研發或改進有問題化合物的生物利用度的新製劑手段。 較少採取也用於研發最終固體劑型的努力，所述最終固體劑型維持乃至改善了以相對先進的技術方式配製的藥物的有益釋放特性。為成功選擇製劑技術，必需也將製劑的有益特性維持在最終的固體劑型中。縮短固體劑型的崩解時間的一種標準手段在於使用崩解劑。崩解劑為加入到固體劑型，例如片劑或膠囊劑中以便有助於在將其放入流體環境中時使壓制的團塊分散的賦形劑。這對其中需要藥物物質快速釋放的速釋產品而言尤其重要。可以將崩解劑加入到粉末摻合物中，以便直接壓制或包囊。還可以將其用於溼法制粒的產品中 (http://www.pformulate.com/disintegrs.htm)。已經描述了許多崩角軍齊Ll (Rowe, R. C., P. J. Shesdy 禾口 S. C. Owen (編輯)，Handbook of Pharmaceutical Excipients,第 5 片反， Pharmaceutical Press，London，Chicago，2006)。大量表面活性劑(用於增溶手段)或聚合物(例如用於固體分散體)的應用可能顯著損害所得固體劑型的崩解特性。某些固體劑型變成「樹膠狀」且始終不完全溶解或崩解。包含藥物納米顆粒的壓制製劑還可以因藥物納米顆粒顯著團聚而導致溶出速度顯著下降。這種反效應是不需要的。因此，因壓制完整製劑導致的崩解時間增加可以補償乃至過度補償提高生物利用度的製劑手段的積極作用。 因此，提供需要增強的崩解特性的固體劑型的製劑手段具有重要性。US4, 072，535中披露了由預壓的澱粉粉末組成的特別適用於直接壓制壓片機的自由流動粘合劑-崩解劑粉末材料在生產具有極佳崩解特性的非脆性片劑中的應用。US6, 303，560中披露了壓制的崩解劑顆粒在改善壓-模的製品的崩解性中的應用。該專利特別披露了壓制的崩解劑顆粒在片劑中的應用，所述片劑包含至少60-99% (w/ w)不溶於水的纖維素，1-40% (w/w)的至少一種聚合物粘合劑和0-7% (w/w)的至少一種在水中形成凝膠的液體表面活性劑。US6，303，560的目的在於研發用於直接壓制具有如下特性的製劑·自由流動的均勻顆粒，以便易於與活性成分預摻合和易於上壓片機； 適合於對高硬度，低脆性和均勻劑量的片劑提供均勻可壓縮性的堆密度，在壓片後保持大小恆定並且可經受所需的操作；·與活性成分相容並且適合於口腔攝入的惰性材料； 有效的崩解速率；和 在低成本下易於得到。EP1070741中披露了崩解劑和微晶纖維素的預壓混合物的應用。該手段存在某些缺陷 在最終劑型中載入的賦形劑量相對較高，產生大的片劑尺寸或低的藥物載量。如果使用純的崩解劑，那麼可以減小尺寸。 崩解劑-填充劑組合的應用增加了製劑的複雜性。當輥壓應用於生產填充劑-崩解劑混合物時，必須排除未完全得到加工的材料以確保可再現的方法。如果僅有單一成分， 如純的崩解劑可以加工，那麼就不屬於這種情況。 額外的填充劑材料導致顆粒體積較大，最終在壓片過程中導致塑模的填充較慢。尚無對比文件描述提高生物利用度的製劑手段與預壓的崩解劑在提高具有低固有生物利用度的藥物物質的生物利用度中的應用。本發明的目的就在於提供具有本質上為低生物利用度的藥物分子的改進的製劑。公開內容本發明涉及具有低固有生物利用度的化合物的預壓的速崩製劑。就包含活性藥物成分的口服給藥的固體藥物製劑而言，向其中加入水溶脹性聚合物和預壓的可溶脹性賦形劑的顆粒。額外的實施方案提供了一種或多種製劑，其中通過給可溶脹性賦形劑施加壓制力製備所述預壓的顆粒。有用的壓制力可以由選自摩擦輥(rollers under friction)，輥壓機或方塊壓製機(roller or cub印resses)，擠壓機，環形聚磁介質壓製機(ring matrix presses)和造粒壓製機(pelletizing presses)的設備產生。本發明在某些實施方案中還涉及如上所述進一步包含滲透促進賦形劑或表面活性劑的製劑。其它實施方案提供了如上所述的一種或多種製劑，其中所述活性藥物成分為納米顆粒的形式。在本發明優選的實施方案中，可溶脹性賦形劑為「交聯的聚乙烯吡咯烷酮 (polyvinyl pyrrolidone cross linked) 」 ；水溶脹性聚合物選自羥丙基甲基纖維素HPMC E5和HPMC E6，微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K12，且表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉和 「維生素 E TPGS1000」。
本發明還涉及製備如上所述製劑的方法，所述方法包括下列步驟(ia)通過加熱水且此後在攪拌的同時加入水溶脹性聚合物至獲得均勻混懸液來製備水溶脹性聚合物的澄清溶液，使其冷卻，(ib)通過攪拌和加熱將活性藥物成分和弱酸溶於表面活性劑，(ic)將從步驟(ia)得到的溶液與從步驟(ib)得到的溶液混合併且噴霧乾燥該混合物，或者(id)將活性藥物成分和水溶脹性聚合物溶於溶劑並且通過蒸發除去溶劑而得到非晶形分散體，(ii)將可溶脹性賦形劑(崩解劑)壓製成片，(iii)將大的片破碎成顆粒，(iv)將這些顆粒的過篩部分與步驟(Γ)的噴霧乾燥的產物或步驟(id)中獲得的非晶形分散體混合，(ν)壓制獲得的混合物的片劑。所述方法的優選的實施方案中，可溶脹性賦形劑為「交聯的聚乙烯吡咯烷酮」；水溶脹性聚合物選自羥丙基甲基纖維素HPMC Ε5和HPMC Ε6，微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮 Κ12，弱酸為檸檬酸，且表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉和「維生素E TPGS 1000」。定義在本說明書的上下文中，術語「可溶脹性賦形劑」包括能夠在高體積膨脹下吸收流體介質的材料。可以根據吸水能力以重量分析方式測定溶脹率。按照這種方式測定的吸水率優選 500-2000%，包括 600，700，800，900，1000，1100，1200，1300，1400，1500，1600， 1700，1800和1900%，包含其中兩者之間的所有值和子範圍。優選的可溶脹性賦形劑為交聯的聚乙烯吡咯烷酮，也稱作聚乙烯聚吡咯烷酮或PVP-CL。「水溶脹性聚合物」，也稱作「水溶性聚合物」，包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，羥乙基纖維素(HEC)，羧甲基纖維素(CMC)。優選的水溶脹性聚合物為羥丙基甲基纖維素HPMC E5和HPMC E6，微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K12。可以用於本發明的纖維素醚類為本領域眾所周知的並且以藥物級和具有產生這些纖維素醚類溶液的不同粘度的不同平均分子量得到。親水性聚合物的特徵可以在於其在2% w/w水溶液中的粘度為低粘度(低於約1，OOOmPas)，中等粘度(約1，OOOmPas-約10，OOOmPas)和高粘度(高於約10，OOOmPas)。親水性羥丙基甲基纖維素聚合物(HPMC' s)以不同粘度等級購自 Dow Chemical Co.，商品名為Methocel 和購自 Shin Etsu under Metolose 0 低粘度聚合物的實例為 Methocel E5 , Methocel E- 15LV , Methocel E50LV , Methocel K100LV 和 Methocel F50LV ，其 2 % 水溶液在 25 °C 下分別具有 5mPas， 15mPas, 50mPas, IOOmPas 和 50mPas 的粘度。中等粘度 HPMC' s 的實例為 Methocel E4M 和Methocel K4M，其2%水溶液在25°C下具有4，OOOmPas的粘度。高粘度HPMC' s的實例為 Methocel K15M 和 Methocel K100M ,其 2%水溶液在 25°C下具有 15，OOOmPas 和 100，OOOmPas的粘度。親水性羥乙基纖維素聚合物(「HEC」)以不同粘度等級購自AQUAL0N， 商品名為Natrosol 和購自Amerchol Corporation，商品名為Cellosize 。低粘度聚合物的實例為Natrosol L en Natrosol J ,其2%水溶液在25 °C下分別具有IOmPas和 20mPas的粘度。中等粘度聚合物的實例為Natrosol G 和Natrosol K ,其2%水溶液在 25°C下分別具有200mPas和1，500mPas的粘度。高粘度聚合物的實例為Natrosol M 和 Natrosol HH ,其2%水溶液在25°C下分別具有4，OOOmPas和90，OOOmPas的粘度。檸檬酸為「弱酸」的實例且十二烷基硫酸鈉(SDQ和「維生素E TPGS1000」 (d- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)為「表面活性劑」的實例。術語「固有生物利用度」描述了基於定量結構性質關係OiSPR)在理論上測定的口服生物利用度，而不考慮製劑參數，如粒度或結晶度(Kim，J.等，「Improvement of bioavailability of water insoluble drugs !Estimation of intrinsic bioavailability", Korean J. Chem. Eng. ,25(1), 171-175 (2008)) 術語「 口服生物利用度，， 描述了在口服給藥後吸收時達到全身循環的活性藥物成分的速度和程度。可以將其表示為在與靜脈內給予相同API後相應血漿濃度相比時的絕對口服生物利用度。在本發明的上下文中，絕對生物利用度低於20%被視為「低口服生物利用度」。本發明的「預壓的顆粒，，意旨僅通過給可溶脹性賦形劑的粉末製劑施加壓制力得到可溶脹性賦形劑的更緻密的團聚塊而產生的顆粒。術語「納米顆粒」定義了包含具有低於IOOOnm平均尺寸的活性藥物成分的顆粒。在本發明框架內的術語「平均尺寸」意旨通過動態光散射法(例如光學相關光譜法 (PCS)，雷射衍射(LD)，低角度雷射散射(LALLQ，中角度雷射散射(MALLS)，光遮蔽法(例如Coulter法)，流變學，或上述範圍內的顯微鏡方法(光或電子))測定的有效平均直徑。 「低於約Xnm的有效平均粒度」意旨在通過上述技術測定時至少90%的顆粒具有低於約Xnm 的平均尺寸的物質。術語「固體分散體」定義了包含至少兩種成分的固態系統(與液態或氣態相反)， 其中一種成分或多或少地均勻分散在另一種成分中或多種成分中。在化學和物理上均一或均勻或由如熱力學上定義的一相組成的固體分散體也可以稱作「固溶體」(W097/044014)。 固體基質可以為結晶或非晶形。藥物可以以分子方式分散或以非晶形顆粒(簇)和晶體顆粒(固體分散體)存在。這類固體分散體的實例為描述在US5J81，420中的特丁非隆製劑和描述在W02005/053727中的生物活性肽製劑，術語「提高滲透性的賦形劑」包括稱作改善滲透性的物質的賦形劑，例如黏膜粘著劑聚合物，PH調節劑，滲透促進劑和流出抑制劑。術語「形式」和「晶型」包括同一化合物的所有固體形式。例如多晶型物，溶劑合物和非晶型。「共晶」為具有獨特晶格的多組分結晶使用中性化合物產生的新化學物種。 「非晶形」為不具有長周期結構且一般無法得到特徵性粉末X-射線衍射圖案的非結晶物質。為了提供更簡要的描述，本文給出的某些定量表述並非使用術語「約」限定。應理解無論是否明確使用術語「約」，本文給出的每一用量的含義意旨實際給出的值且它的含義還意旨基於本領域技術人員合理推斷與這類給出的值近似的值，包括因這類給出的值的實驗或測定條件產生的近似值。在本說明書的描述和權利要求的上下文中，措辭「包含」和該措辭的變化形式，諸如「包括」和「含有」並非用以排除其它添加劑，成分，整數或步驟。
在本發明中，將「崩解時間」定義為將片劑轉化成不具有硬芯的溶脹軟團所需的時間。「藥物組合物」包含至少一種活性藥物成分(API)及其一種或多種藥學上可接受的載體以及存在的或不存在的一種或多種其它治療成分。載體必須為「可接受的」的含義在於與製劑中的其它成分相容並且對其接受者而言無害。本文所用的術語「組合物」包括包含預定用量或比例的具體成分的產品和直接或間接由具體用量的具體成分合併產生的任意產品。與藥物組合物相關的的該術語包括包含一種或多種活性成分和任選的載體的產品和直接或間接由兩種或多種成分合併、複合或聚集或一種或多種成分分離或一種或多種成分的其它類型的反應或相互作用產生的任意產品。一般而言，通過均勻和緊密地混合活性成分與液體載體或固體載體細粉或它們兩者且然後如果必要使產物形成所需製劑的形狀來製備藥物組合物。藥物組合物包括足夠的活性目標化合物以便在疾病發展或情況變化時產生期望的效果。所謂「藥學上可接受的」意旨載體，稀釋劑或賦形劑必需要與製劑的其它成分相容並且對其接受者而言無害。本文所用的術語「治療有效量」意旨治療可通過給予本發明組合物治療的疾病的治療劑的用量。該用量包括足以在組織系統，動物或人體中表現出可檢測到的治療或改善反應的用量。作用可以包括，例如治療本文所列的疾病。用於受試者的精確藥學有效量取決於受試者的大小和健康狀況，所治療疾病的性質和程度，治療醫師(研究人員，獸醫，醫生或其他臨床醫師)的建議和為給藥選擇的治療劑或治療劑的組合。因此，預先指定確切藥學有效量並非是有用的。在本發明的框架內，術語「生物活性物質」，「藥學活性物質」，「藥物」，「活性化合物」 和「活性成分」可以互換使用以便意旨在對人體或動物給藥時誘導藥理學效應的化學物質或化學化合物。實施例1 用於製劑的化合物如W02003/026648中所述合成氯苯基)_4，5_ 二氫-N-甲基-4-苯基-N' -(1-哌啶基磺醯基)-IH-吡唑-1-脒(carboximidamide)( 「化合物1」)並且如TO2005/030795中所述合成(3S)-3-[[[l44-[[3_( 二甲氨基)丙基]甲氨基]_4_氧代-(2S) -2-羧基丁基]環戊基]羰基]-氨基]_2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯並吖庚因-1-乙酸(「化合物2」)。
權利要求
1.用於口服給藥的固體藥物製劑，所述藥物製劑包含(1)活性藥物成分，(2)水溶脹性聚合物，所述水溶脹性聚合物選自羥丙基甲基纖維素HPMC E5和HPMC E6，微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K12，和(3)交聯的聚乙烯聚吡咯烷酮的預壓顆粒。
2.權利要求1的藥物製劑，其中通過將壓制力施加於交聯的聚乙烯聚吡咯烷酮來製備所述預壓顆粒。
3.權利要求2的藥物製劑，其中通過選自摩擦輥，輥壓機或方塊壓製機，擠壓機，環形聚磁介質壓製機和造粒壓製機的設備產生所述壓制力。
4.權利要求1-3中任意一項的藥物製劑，其中所述活性藥物成分為納米顆粒的形式。
5.權利要求1-4中任意一項的藥物製劑，所述藥物製劑進一步包含一種或多種滲透促進賦形劑。
6.權利要求1-4中任意一項的藥物製劑，所述藥物製劑進一步包含表面活性劑。
7.權利要求1-4中任意一項的藥物製劑，所述藥物製劑進一步包含一種或多種滲透促進賦形劑和表面活性劑。
8.權利要求6或權利要求7的藥物製劑，其中所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉和 「維生素 E TPGS 1000」。
9.製備權利要求1的製劑的方法，所述方法包括下列步驟(ia)通過加熱水且此後在攪拌的同時加入水溶脹性聚合物至獲得均勻混懸液來製備水溶脹性聚合物的溶液，使其冷卻，其中所述水溶脹性聚合物選自羥丙基甲基纖維素HPMC E5和HPMC E6，微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K12 ；(ib)通過攪拌和加熱將活性藥物成分和弱酸溶於表面活性劑；(ic)將從步驟(ia)得到的溶液與從步驟(ib)得到的溶液混合併且噴霧乾燥該混合物；或者(id)將活性藥物成分和水溶脹性聚合物溶於溶劑並且通過蒸發除去溶劑而得到非晶形分散體；( )將交聯的聚乙烯聚吡咯烷酮壓製成片；(iii)將大的片破碎成顆粒；(iv)將這些顆粒的過篩部分與步驟(Γ)的噴霧乾燥的產物或步驟(id)中獲得的非晶形分散體混合；(ν)壓制獲得的混合物的片劑。全文摘要
本發明涉及藥物化學領域。本發明的實施方案涉及並且提供具有低口服生物利用度的化合物的預壓的速崩製劑。
文檔編號A61K31/4155GK102395360SQ200980156097
公開日2012年3月28日 申請日期2009年12月17日 優先權日2008年12月19日
發明者A·V·凱特, H·奎爾, J·P·莫斯科維澤, L·M·杜斯堡-德維, S·R·范託姆, 吳悅珊 申請人:雅培衛生保健產品有限責任公司