具有抗糖尿病活性的苯並脲類化合物的製作方法

2023-09-16 12:06:45

專利名稱：具有抗糖尿病活性的苯並脲類化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及苯並脲類化合物及其可藥用鹽和前藥，所述化合物可用作治療化合物，特別是用於治療2型糖尿病以及經常與2型糖尿病有關的病症，包括肥胖和脂質病症。
背景技術：
糖尿病是由多重因素導致的，其特徵是，在禁食狀態或者在口服葡萄糖耐量試驗期間，在施用葡萄糖之後，血漿葡萄糖水平增加(高血糖)。通常有兩種公認形式的糖尿病。在1型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)中，患者產生很少的胰島素或不產生胰島素，而胰島素是調控葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)中，在體內仍然產生胰島素。2型糖尿病患者經常具有高胰島素血症(增高的血漿胰島素水平)；然而，這些患者是胰島素抗性的，也就是說，他們對於胰島素在主要胰島素敏感性組織，即肌肉、肝臟和脂肪組織中的刺激葡萄糖和脂質代謝的作用具有抗性。是胰島素抗性但不是糖尿病的患者通過分泌更多的胰島素來補償胰島素抗性，這樣血清葡萄糖水平沒有高到足以滿足2型糖尿病標準的程度。在2型糖尿病患者中，即使增高的血漿胰島素水平也不足以克服顯著的胰島素抗性。
與糖尿病一起發生的持續或失控的高血糖與增加的和過早的發病率和死亡率有關。異常的葡萄糖穩態經常與肥胖、高血壓，和脂質、脂蛋白和載脂蛋白代謝改變，以及其它代謝和血液動力學疾病直接和間接相關。2型糖尿病患大血管和微血管併發症，包括動脈粥樣硬化、冠心病、中風、外周血管疾病、高血壓、腎病、神經病和視網膜病的危險性顯著增加。因此，治療控制葡萄糖穩態、脂質代謝、肥胖和高血壓對於糖尿病的臨床控制和治療是極其重要的。
患有胰島素抗性或2型糖尿病的很多患者經常具有幾種症狀，這幾種症狀一起稱為症候群X或代謝症候群。具有這種症候群的患者的特徵是具有三種或更多種選自下列五種症狀的症狀(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)低水平的高密度脂蛋白膽固醇(HDL)；(4)高血壓；和(5)增高的空腹血糖，如果患者也患糖尿病，則這也在2型糖尿病的特徵範圍內。每一這些症狀都是在最近發表的ThirdReport of the National Cholesterol Education Program Expert Panel onDetection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults(Adult Treatment Panelm，or ATPIn)，National Institutes ofHealth，2001，NIH Publication No.01-3670中定義的。具有代謝症候群的患者，不論他們是否具有或發展成明顯的糖尿病，其發展成上述與2型糖尿病一起發生的大血管和微血管併發症例如動脈粥樣硬化和冠心病的危險性都增加。
胰島素抗性不是主要由於胰島素受體數目減少引起的，而是主要由於尚未完全弄清楚的胰島素後受體結合缺陷引起的。缺乏對胰島素的反應導致不足的胰島素介導的肌肉中葡萄糖攝取、氧化和貯藏的激活，以及不充分的胰島素介導的抑制脂肪組織中脂肪分解和肝臟中葡萄糖產生和分泌。
對於2型糖尿病，目前有幾種可採用的治療，每一種治療都具有其自身的局限性和潛在的危險。鍛鍊身體和降低飲食攝取卡路裡經常能顯著改善糖尿病病症，並且是2型糖尿病的最佳第一線治療。這種治療對於併發症效果非常不佳，這是由於非常難以改變的久坐生活方式和過量食物攝取，尤其是高脂肪含量的食物所致。廣泛使用的藥物治療包括施用美格列奈或磺醯脲類(例如甲苯磺丁脲或格列吡嗪)，它們是胰島素促分泌劑。這些藥物通過刺激胰腺β-細胞分泌更多的胰島素來提高胰島素的血漿水平。當施用磺醯脲類或美格列奈變得無效時，體內胰島素的量可通過注射胰島素來補充，這樣胰島素濃度足夠高，甚至能刺激胰島素抗性非常強的組織。然而，施用胰島素和/或胰島素促分泌劑有可能導致危險的低的血漿葡萄糖水平，並且由於更高的血漿胰島素水平，有可能發生增高水平的胰島素抗性。
雙胍類是另一類廣泛使用的治療2型糖尿病的藥物。兩種最有名的雙胍類藥物苯乙雙胍和二甲雙胍引起一定程度的高血糖恢復正常，沒有引起低血糖的危險性。雙胍類可以與胰島素或胰島素促分泌劑一起使用，而不會增加低血糖的危險性。然而，苯乙雙胍和二甲雙胍可誘導乳酸性酸中毒和噁心/腹瀉。二甲雙胍的副作用危險性低於苯乙雙胍，因此被廣泛開處方用於治療2型糖尿病。
格列酮類藥物(glitazones)(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮類藥物)是新近出現的一類化合物，它們可改善高血糖和2型糖尿病的其它症狀。在幾種2型糖尿病動物模型中，這些藥物顯著提高肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素敏感性，導致增高的血漿葡萄糖水平部分或完全恢復正常，而不發生低血糖。目前市售的格列酮類藥物(羅格列酮和吡格列酮)是過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)γ亞型的激動劑。通常據信，PPAR-γ激動作用是所觀察到的格列酮類藥物改善胰島素增敏的原因。PPAR激動劑目前正在被開發用於治療2型糖尿病和/或異常脂肪血症。多種新近出現PPAR化合物是一種或多種PPARα、γ和δ亞型的激動劑。既是PPARα又是PPARγ亞型的激動劑的化合物(PPARα/γ雙重激動劑)是有前途的，因為它們降低了高血糖並且還改善了脂質代謝。
PPAR激動劑，特別是格列酮類藥物已具有一些缺點，迄今為止這些缺點已降低了其吸引力。某些化合物，尤其是曲格列酮已表現出肝臟毒性。曲格列酮由於肝臟毒性而最終被從市場中撤出。目前市售的PPAR激動劑的另一個缺點是，2型糖尿病的單藥治療僅產生弱的效力—平均血漿葡萄糖降低了約20％，血紅蛋白A1C從約9.0％降至約8.0％。目前採用的這些化合物還不能顯著改善脂質代謝，並且實際上可在脂質方面有負面影響。這些缺點已促使人們去開發經由類似作用機制起作用，用於治療2型糖尿病的更好的胰島素增敏劑。
最近報導了作為PPARγ激動劑或部分激動劑的化合物。WO01/30343描述了一種具體化合物，該化合物是PPAR部分激動劑/拮抗劑，可用於治療肥胖和2型糖尿病。WO 02/08188、WO 2004/020408、WO 2004/020409和WO 2004/019869公開了一類PPAR激動劑和部分激動劑，它們是吲哚衍生物，並且可用於治療2型糖尿病，在體重和心臟重量增加方面的副作用很低。具有抗糖尿病活性的苯並脲類化合物沒有公開過。
發明概述本文中描述的這類化合物是一類新的PPAR-γ激動劑和部分激動劑。本發明化合物是PPARγ核受體的有效配體。這類化合物包括是PPARγ部分激動劑的多種化合物，但是還可以包括PPARγ完全激動劑和/或PPARγ拮抗劑。除了PPARγ活性以外，某些化合物還可以具有PPARα活性。本發明化合物可用於治療和控制高血糖和胰島素抗性。預計本發明化合物能有效地治療人和其它哺乳動物患者中的非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，特別是治療高血糖和治療與NIDDM有關的病症，包括高脂血症、異常脂肪血症、肥胖、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、炎性病症以及其它PPAR介導的疾病、障礙和病症。
本發明化合物還可用於治療一種或多種脂質病症，包括混合型或糖尿病型異常脂肪血症、可表現為LDL-C和/或非-HDL-C增高的單一性高膽固醇血症、高載脂蛋白B血症、高甘油三酯血症、富含甘油三酯的脂蛋白增加以及低的HDL膽固醇濃度。本發明化合物也可用於治療或改善動脈粥樣硬化、肥胖、血管再狹窄、炎性病症、牛皮癬、多囊卵巢症候群以及其它PPAR介導的疾病、障礙和病症。
本發明涉及式I化合物 及其可藥用鹽和前藥，其中R1是-X-芳基-Y-Z，並且芳基任選被1-3個獨立地選自A的基團取代；芳基是苯基或萘基；X和Y分別獨立地選自鍵和-CR4R5-；Z是
Q選自S和O；A選自C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-OC1-C4烷基和滷素，其中所述烷基、鏈烯基和-O烷基分別任選被1-5個滷素取代；R2選自(a)苯並異唑基，(b)芳基，(C)-(CH2)芳基，(d)-(C＝O)芳基，和(e)苯並噻唑基，其中R2任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任選被1-5個滷素取代；R3、R4和R5分別獨立地選自氫、滷素、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任選被1-5個滷素取代；R6選自H、C1-C3烷基和滷素，其中C1-C3烷基任選被1-3個F取代；且p是0-4的整數。
在上述定義和隨後的定義中，除非另有說明，所述烷基可以是直鏈或支鏈的。
發明詳述本發明具有很多如下所述實施方案。所有實施方案也包括所定義的化合物的可藥用鹽。
一個實施方案包括式I化合物，其中R1是-X-苯基-YZ。
在式I化合物的其它實施方案中，X和Y可分別獨立地為鍵或-CH2-。
在式I化合物的其它實施方案中，芳基任選被1-2個基團A取代，其中每個基團A可以為滷素、-CF3、-OCF3、-CH3或-OCH3。
在式I化合物的其它實施方案中，R3是-CH3、-OCH3、-OCF3或-CF3。
在其它實施方案中，R6是H、CH3或CF3。
在其它實施方案中，p是0或1。
在式I化合物的其它實施方案中，R2是3-苯並異唑基，所述3-苯並異唑基任選被1-2個獨立地選自下列的基團取代滷素、-OCH3、-OCF3、CH3和CF3。
在式I化合物的其它實施方案中，R2是2-苯並噻唑基，所述2-苯並噻唑基任選被1-2個獨立地選自下列的基團取代滷素、-OCH3、-OCF3、CH3和CF3。
在式I化合物的其它實施方案中，R1是-X-苯基-YZ，其中苯基任選被1-2個獨立地選自A的基團取代；X和Y分別獨立地選自鍵和-CH2-；A選自滷素、-CF3、-OCF3，-CH3和-OCH3；R3選自-CF3、-OCF3、-CH3和-OCH3；R6選自H、-CH3和-CF3；且p是0或1。
一小組式I化合物或上述任何實施方案包括定義如下的化合物，其中Q是O，X是鍵，且Y是-CH2-。
另一小組式I化合物或上述任何實施方案包括定義如下的化合物，其中Q是O，X是-CH2-，且Y是鍵。
另一小組式I化合物或上述任何實施方案包括定義如下的化合物，其中Q是O，且X和Y分別是-CH2-。
另一小組式I化合物或上述任何實施方案包括定義如下的化合物，其中Q是O，且X和Y分別是鍵。
其它小組式I化合物或上述任何實施方案包括其中Q是S的化合物。
本發明包括式I化合物，包括這些化合物的可藥用鹽，這些化合物的前藥，以及包含這些化合物和可藥用載體的藥物組合物。
具體化合物的結構公開在實施例和表1中。下文在實施例中也提供了具體化合物的合成。
本發明化合物可以在包含化合物或其可藥用鹽與可藥用載體的藥物組合物中使用。本發明化合物還可以在其中式I化合物或其可藥用鹽是唯一活性組分的藥物組合物中使用。
本發明化合物及其可藥用鹽可用來製備用於在人或其它哺乳動物患者中治療2型糖尿病的藥物，以及用來製備用於本文描述的可通過本發明化合物治療的其它疾病的藥物。
上文定義的化合物可用於任何下列方法中在哺乳動物患者，尤其是人中，用於治療或控制疾病的方法，以及用於治療下面未列出的其它疾病的方法，包括給患者施用治療有效量的式I化合物(1)非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)；(2)高血糖；(3)代謝症候群；(4)肥胖症；(5)高膽固醇血症；(6)高甘油三酯血症；和/或(7)一種或多種脂質病症，包括控制混合型或糖尿病型異常脂血症、低HDL膽固醇、高LDL膽固醇、高脂血症、高膽固醇血症和高甘油三酯血症。
本發明化合物還可用於在需要此類治療的人類或其它哺乳動物患者中，降低發生有害的、與代謝症候群有關的後遺症的風險的方法中，所述方法包括給患者施用治療有效量的式I化合物。
本發明化合物還可用於在需要此類治療或存在發生動脈硬化或動脈硬化後遺症的風險的人類或其它哺乳動物患者中，治療動脈硬化症，降低發生動脈硬化的風險、延緩動脈硬化發作、和/或降低發生動脈硬化後遺症的風險的方法，所述方法包括給患者施用治療有效量的式I化合物。動脈硬化後遺症包括例如心絞痛、跛行、心臟病發作、中風等。
通過給需要治療的患者施用治療有效量的化合物，該化合物特別適合於治療下述疾病(1)2型糖尿病，和尤其是由2型糖尿病導致的高血糖；(2)代謝症候群；(3)肥胖症；和
(4)高膽固醇血症。
定義「Ac」是乙醯基，為CH3C(O)-。
「烷基」是指飽和碳鏈，其可以是直鏈或支鏈或其組合，除非對碳鏈有另外的定義。其它具有前綴「烷」的基團，如烷氧基和烷醯基，也可以是直鏈或支鏈或其組合，除非對碳鏈有另外的定義。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等等。
「鏈烯基」是指含有至少一個碳-碳雙鍵的碳鏈，並且可以是直鏈或支鏈或其組合。鏈烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。
「炔基」是指含有至少一個碳-碳三鍵的碳鏈，並且可以是直鏈或支鏈的或其組合。炔基的實例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等等。
「環烷基」是指單環或雙環飽和或部分不飽和碳環，每個環含有3-10個碳原子，除非另外說明。該術語還包括與芳基稠合的單環。環烷基的實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等等。
亞環烷基是二價環烷烴基團，其中兩個連接都在同一個碳上。例如，1，1-二甲基環丙烷的環丙基是亞環丙基。
當用來描述結構中的取代基或基團時，「芳基」(和「亞芳基」)指的是所有環均為芳族環、且僅含有碳環原子的單環或雙環化合物。術語「芳基」也可以指與環烷基或雜環稠合的芳基。「雜環基」、「雜環」和「雜環的」指的是含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的、完全或部分飽和的單環或雙環環系，每個所述的環具有3-8個原子。芳基取代基的實例包括苯基和萘基。與環烷基稠合的芳環可為茚滿基、茚基、四氫萘基。與雜環稠合的芳基實例可為2，3-二氫苯並呋喃基、二氫苯並吡喃基等等。雜環的實例包括四氫呋喃、哌嗪、哌啶和嗎啉。優選的芳基為苯基和萘基。苯基通常是最優選的。
「雜芳基」(和「亞雜芳基」)是指含有1-4個選自N、O和S(包括SO和SO2)的雜原子的單環或雙環芳族環系，每一個環含有5-6個原子。雜芳基的實例包括吡咯基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯並異唑基、苯並唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、呋喃並(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基等等。優選的雜芳基包括吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)和喹啉基。
「滷素」包括氟、氯、溴和碘。
「Me」代表甲基。
在藥物組合物中的術語「組合物」包括含有活性組分和構成載體的惰性組分的產品，以及直接或間接地通過任何兩種或多種組分合併、配合或聚集而得到的任何產品，或通過一種或多種組分的分解而得到的任何產品，或通過一種或多種組分的其它類型反應而得到的任何產品。因此，本發明的藥物組合物包括通過將本發明化合物與可藥用載體混合而製得的任何組合物。
取代基「四唑」是指2H-四唑-5-基取代基和其互變異構體。
旋光異構體-非對映體-幾何異構體-互變異構體式I化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可以以外消旋體、外消旋混合物、單一對映體、非對映體混合物以及單一非對映體的形式存在。本發明意欲包括所有這樣的異構形式的式I化合物。
某些本文描述的化合物可含有烯式雙鍵，並且除非另有說明，是包括E和Z幾何異構體。
某些本文描述的化合物可具有不同的氫連接點，其稱為互變異構體。一個實例是酮及其烯醇形式，稱為酮基-烯醇互變異構體。各單獨的互變異構體及其混合物都包括在式I化合物範圍內。
可通過本領域眾所周知的方法將具有一個或多個不對稱中心的式I化合物分離成非對映體、對映體等。
或者，可使用具有已知構型的旋光純的原料和/或試劑，通過立體有擇合成來合成對映體和具有手性中心的其它化合物。
鹽術語「可藥用鹽」是指由可藥用無毒的鹼或酸(包括無機或有機鹼和無機或有機酸)製備的鹽。衍生自無機鹼的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、亞鐵鹽、鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。固態的鹽可以以多於一種的晶體結構存在，並且還可以水合物的形式存在。衍生自可藥用無毒有機鹼的鹽包括下述鹼的鹽伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，環狀胺和鹼性離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
當本發明化合物是鹼性的時，可由可藥用無毒的酸(包括無機酸和有機酸)製備鹽。這樣的酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、穀氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優選的可藥用酸包括檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
應當理解，當在本文中使用時，式I化合物還包括可藥用鹽。
應用本發明化合物是對一種或多種過氧化酶增殖體激活受體亞型，特別是PPARγ，具有激動劑、部分激動劑或拮抗活性的有效配體。某些化合物也可以是PPARα亞型和PPARγ亞型的激動劑、部分激動劑或拮抗劑，導致混合的PPARα/PPARγ激動。某些化合物(一般很少優選)也可以是PPARδ的配體，並且除了它們的其它PPAR活性外還具有PPARδ活性。本發明化合物可用於治療和控制通過單獨的PPAR亞型(如γ或α)或PPAR亞型的組合(如α/γ)的一種或多種配體所介導的疾病、紊亂和病症。本發明一方面提供了一種治療和控制可通過施用PPAR激動劑或部分激動劑，特別是PPARγ激動劑或部分激動劑所介導的疾病，如2型糖尿病的方法。本發明一方面提供了治療和控制哺乳動物中此類疾病、紊亂和病症的方法，包括給這樣的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物。本發明化合物可用於治療或控制很多由PPAR介導的疾病、紊亂和病症，包括但不限於(1)糖尿病，尤其是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，(2)高血糖症，(3)低葡糖耐量，(4)胰島素抗性，(5)肥胖症，(6)脂質病症，(7)異常脂血症，(8)高脂血症，(9)高甘油三酯血症，(10)高膽固醇血症，(11)低HDL水平，(12)高LDL水平，(13)動脈粥樣硬化及其後遺症，(14)血管再狹窄，(15)腸易激症候群，(16)炎性腸病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎，(17)其它炎症，(18)胰腺炎，(19)腹部肥胖，(20)神經變性疾病，(21)視網膜病，(22)牛皮癬，(23)代謝症候群，(24)卵巢雄激素過多症(多囊卵巢症候群)，其中胰島素抗性是一部分的其它病症。本發明化合物還可用於治療高血壓，腫瘤病，脂肪細胞瘤，脂肪細胞癌如脂肪肉瘤，前列腺癌和其它癌症，包括胃癌、乳腺癌、膀胱癌和結腸癌，血管生成和阿耳茨海默氏病。
本發明化合物可用於在患有葡萄糖耐量異常和/或糖尿病前病症的非糖尿病患者中降低葡萄糖、脂質和胰島素。
本發明化合物可用於在需要此治療的患者中治療肥胖症，包括給所述患者施用治療有效量的式I化合物。
本發明化合物可用於在需要此治療的患者中治療動脈粥樣硬化或降低發展成動脈粥樣硬化的危險性，包括給所述患者施用治療有效量的式I化合物。
本發明化合物可用於在需要此治療的糖尿病患者中治療或減輕高血糖，包括給所述患者施用治療有效量的式I化合物。
本發明化合物可用於治療骨質疏鬆症。本發明化合物通過延緩或停止患有骨質疏鬆症或有發生骨質疏鬆症危險的患者的骨密度喪失來治療骨質疏鬆症或降低發生骨質疏鬆症的風險。本發明化合物還可以逆轉已經開始喪失骨質量的患者的骨質量的喪失。
本發明一方面提供了一種治療和控制混合型或糖尿病型異常脂血症、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症和/或高甘油三酯血症的方法，包括給需要此治療的患者施用治療有效量的式I化合物。該化合物可以單獨使用，或有利地與膽固醇生物合成抑制劑一起施用，特別優選與HMG-CoA還原酶抑制劑例如洛伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀(itavastatin)或ZD-4522一起使用。有利地，還可將該化合物與其它的降脂類藥物例如膽固醇吸收抑制劑(如stanol酯、甾醇苷如替奎安和氮雜環丁烷酮類例如依澤替米貝)、ACAT抑制劑(如阿伐麥布)、CEPT抑制劑、煙酸、膽汁酸多價螯合劑、微粒體甘油三酸酯輸送抑制劑和膽汁酸再吸收抑制劑一起使用。這些聯合療法對於治療或控制一種或多種選自高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、高脂血症、高甘油三酯血症、異常脂血症、高LDL和低HDL相關病症也有效。
本發明另一方面提供了治療炎性病症，包括炎性腸病、克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎的方法，包括給需要治療的患者施用治療有效量的本發明化合物。可以用本發明治療的其它炎症包括痛風、風溼性關節炎、骨關節炎、多發性硬化、哮喘、ARDS、牛皮癬、脈管炎、缺血/再灌注損傷、凍傷以及相關疾病。
給藥和劑量範圍可採用任意合適的給藥途徑來給哺乳動物，尤其是人提供有效劑量的本發明化合物。例如，可採用口服、直腸、局部、胃腸外、經眼、肺、經鼻等途徑。劑型包括片劑、藥片、分散體、懸浮液、溶液、膠囊劑、霜劑、膏劑、氣霧劑等。式I化合物優選通過口服給藥。
所用的活性組分的有效劑量可根據所用的特別化合物、給藥方式、所治療的病症和所治療病症的嚴重程度而變。這樣的劑量可由本領域技術人員容易地確定。
當治療或控制糖尿病和/或高血糖或高甘油三酯血症或作為式I化合物適應症的其它疾病時，以約0.01毫克-約100毫克/千克動物體重的日劑量施用本發明化合物時通常可獲得令人滿意的結果，優選作為單次日劑量給予，或將劑量每天分2-6次給予，或在緩釋形式中給予。對於大多數的大型哺乳動物，包括人(例如70kg的成人)，總的日劑量為約0.1毫克-約1000毫克，可能為約0.5毫克-約350毫克，通常為約1毫克-約50毫克。對於特別有效的化合物，成人的劑量可以低至0.1mg。對於70kg成人，日劑量的實例為每天0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、350mg和500mg。劑量方案可以在該範圍內調整，或者甚至可在該範圍外來提供最佳治療反應。
口服給藥通常使用片劑來進行。可以每天給藥一次或一次以上(例如每天2次、3次或(較少地)4次或更多次)的片劑中的劑量的實例是0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、350mg和500mg。類似劑量還可以在其它口服劑型(例如膠囊劑或懸浮液)中使用。
藥物組合物本發明的另一個方面提供了包含式I化合物和可藥用載體的藥物組合物。本發明藥物組合物包含式I化合物或其可藥用鹽作為活性組分和可藥用載體以及任選其它治療組分。術語「可藥用鹽」是指由可藥用無毒的鹼或酸(包括無機或有機鹼和無機或有機酸)製備的鹽。如果給予前藥，藥物組合物還可以包含前藥或前藥的可藥用鹽。
組合物包括適於口服、直腸、局部、胃腸外(包括皮下、肌內和靜脈內)、經眼(眼睛)、肺(經鼻或頰吸入)或經鼻給藥的組合物，在任何給定情況下，最合適的途徑將取決於所治療病症的性質和嚴重程度以及活性組分的性質。它們可方便地以單位劑型提供，並且可通過製藥領域眾所周知的任何方法製得。通常，適於口服給藥的組合物是優選的。
在實際應用中，可依據常規混合技術將式I化合物作為活性組分與藥物載體充分混合。根據給藥例如口服或胃腸外給藥(包括靜脈內給藥)所需的製劑形式，載體可呈多種形式。在製備口服劑型組合物時，可採用任何常用的藥物介質，對於口服液體製劑例如懸浮液、酏劑和溶液，藥物介質是例如水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；或對於口服固體製劑例如粉劑、硬和軟膠囊以及片劑，可採用載體例如澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，固體口服製劑相對於液體製劑是優選的。
由於其易於給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，其中採用了固體藥物載體。如果需要的話，可通過標準水或非水技術將片劑包衣。這樣的組合物和製劑應當含有至少0.1％的活性化合物。活性化合物在這些組合物中的百分比當然是可以改變的，並且可以方便地為單位劑型重量的約2％-約60％。活性化合物在這樣的治療用組合物中的量是能獲得有效劑量的量。活性化合物還可以鼻內給藥，例如作為液體滴劑或噴霧劑給藥。
片劑、丸劑、膠囊劑等還可以含有粘合劑例如黃芪樹膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；崩解劑例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸；潤滑劑例如硬脂酸鎂；和甜味劑例如蔗糖、乳糖或糖精。當單位劑型是膠囊劑時，除了上述類型的材料以外，其還可以含有液體載體例如脂肪油。
可提供多種其它材料來作為包衣或者用於改變單位劑型的物理形式。例如，可用蟲膠、糖或者二者一起將片劑包衣。除活性組分以外，糖漿劑或酏劑可含有蔗糖作為甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，染料和矯味劑例如櫻桃或橙香料。
式I化合物還可以胃腸外給藥。這些活性化合物的溶液或懸浮液可以在與表面活性劑例如羥丙基纖維素適當混合的水中製得。分散體還可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製得。在常規貯藏和使用條件下，這些製劑含有防腐劑來防止微生物生長。
適於注射應用的藥物形式包括無菌水溶液或分散體以及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，劑型必須是無菌的，並且其流動性必須達到易於注射的程度。其在生產和貯藏條件下必須是穩定的，並且必須防止受到微生物例如細菌和真菌的汙染作用。載體可以是溶劑含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物以及植物油。
聯合治療可以將式I化合物與也可以用於治療或改善式I化合物用於治療的疾病或病症的其它藥物聯合使用。這些其它藥物可以通過常用途徑、按常用劑量與式I化合物同時或順序施用。當式I化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優選包含這些其它藥物和式I化合物的單位劑型的藥物組合物。然而，聯合治療也包括將式I化合物與一種或多種其它藥物按不同的重疊的時間表來施用。還可以預期，當與一種或多種其它活性成分聯合使用時，本發明化合物和其它的活性成分可按比它們各自單獨使用時更低的劑量來使用。因此，本發明的藥物組合物除了包含式I化合物外，還含有一種或多種其它的活性成分。
可與式I化合物聯合施用的其它活性成分(單獨施用或在同一組合物中共同施用)的實例包括但不限於(a)其它的PPARγ激動劑和部分激動劑，例如格列酮類(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮、balaglitazone、萘格列酮等)，和不具有格列酮結構的PPARγ激動劑和部分激動劑；(b)雙胍類如二甲雙胍和苯乙雙胍；(c)蛋白質酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑；
(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，例如MK-0431、LAF-237、BMS-477118、PSN-9301和GSK-823093；(e)胰島素或類胰島素；(f)磺醯脲類例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、或有關物質；(g)α-糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)；(h)改善患者脂類狀況的治療劑，如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和其它他汀類藥物)，(ii)膽汁酸多價螯合劑(消膽胺、考來替泊和交聯葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)煙酸受體激動劑；(v)PPARα激動劑如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(vi)膽固醇吸收抑制劑，如依澤替米貝，(vii)醯基CoA膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑，如阿伐麥布，(viii)CETP抑制劑，和(viii)酚類抗氧劑如普羅布考；(i)PPARα/γ雙重激動劑，如KRP-297、muraglitazar、tesaglitazar、LY-818等；(j)PPARδ激動劑，如WO97/28149中公開的那些；(k)抗肥胖化合物如氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、phentiramine、subitramine、奧利司他、神經肽Y5抑制劑、Mc4r激動劑、大麻醇受體1(CB-1)拮抗劑/反轉激動劑和β3腎上腺素受體激動劑；(l)迴腸膽汁酸轉運抑制劑；(m)用於炎性病症治療的治療劑如阿司匹林、非甾類抗炎藥物、腎上腺皮質激素、柳氮磺吡啶和環氧酶2選擇抑制劑；(n)胰高血糖素受體拮抗劑；(o)GLP-1；(p)GIP-1；和(q)GLP-1類似物例如exendins。
上述組合不僅包括本發明化合物與一種其他活性化合物的聯合，而且包括本發明化合物與兩種或兩種以上其它活性化合物的聯合。非限定性的實例包括具有式I的化合物與兩種或兩種以上選自雙胍類、磺醯脲類、HMG-CoA還原酶抑制劑、其它PPAR激動劑、PTP-1B抑制劑、DP-IV抑制劑和抗肥胖化合物的活性化合物的組合。
本發明化合物(即式I化合物)可用於治療一種或多種選自下列的疾病或病症高甘油三酯血症、動脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和異常脂血症，包括給需要此治療的患者聯合施用治療有效量的權利要求1的化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑。他汀類藥物是優選用於該聯合治療的HMG-CoA還原酶抑制劑。優選的他汀類藥物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、西立伐他汀、ZD-4522、伊伐他汀和羅蘇伐他汀。該聯合治療可特別用於治療動脈粥樣硬化或者降低發展成動脈粥樣硬化的危險性。
生物測定A)PPAR結合測定為了製備重組人PPARγ、PPARδ和PPARα，將人PPARγ2、人PEARδ和人PPARα作為gst-融合蛋白在大腸桿菌中表達。將PPARγ2的全長人cDNA亞克隆到pGEX-2T表達載體(Pharmacia)內。將PPARδ和PPARα的全長人cDNA亞克隆到pGEX-KT表達載體(Pharmacia)內。將含有各自質粒的大腸桿菌繁殖，誘導並通過離心收穫。將重懸的離心沉澱在French壓力機中打碎，通過以12,000×g離心來除去碎屑。通過在穀胱甘肽瓊脂糖上的親和色譜來純化重組的人PPAR受體。施加到柱上並洗滌一次之後，用穀胱甘肽洗脫受體。加入甘油(10％)以穩定受體，並將等份試樣在-80℃貯存。
為了與PPARγ結合，按照Berger等人(新的過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPARγ)和PPARδ配體產生不同的生物作用.J.Biol.Chem.(1999)，2746718-6725，將等份試樣的受體在含有0.1％脫脂奶粉和10nM[3H2]AD5075(21Ci/mmol)±受試化合物的TEGM(10mMTris，pH 7.2，1mM EDTA，10％甘油，7μL/100mLβ-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，1mM二硫蘇糖醇，5μg/mL抑肽酶，2μg/mL亮抑蛋白酶肽，2μg/mL苄脒和0.5mM PMSF)中培養。將測定物以150μL的最終體積於4℃培養約16小時。通過與100μL葡聚糖/明膠包被的木炭一起在冰上培養約10分鐘來除去未結合的配體。以3000rpm於4℃離心10分鐘後，將50μL上清液級分在Topcount中計數。
為了與PPARδ結合，按照Berger等人(新的過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPARγ)和PPARδ配體產生不同的生物作用.J.Biol.Chem.(1999)，2746718-6725，將等份試樣的受體在含有0.1％脫脂奶粉和2.5nM[3H2]L-783483(17Ci/mmol)±受試化合物的TEGM(10mMTris，pH 7.2，1mM EDTA，10％甘油，7μL/100mLβ-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，1mM二硫蘇糖醇，5μg/mL抑肽酶，2μg/mL亮抑蛋白酶肽，2μg/mL苄脒和0.5mM PMSF)中培養。(L-783483是3-氯-4-(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯並[4，5]-異唑氧基)丙硫基)苯基乙酸，WO97/28137中的實施例20)。將測定物以150μL的最終體積於4℃培養約16小時。通過與100μL葡聚糖/明膠包被的木炭一起在冰上培養約10分鐘來除去未結合的配體。以3000rpm於4℃離心10分鐘後，將50μL上清液級分在Topcount中計數。
為了與PPARα結合，將等份試樣的受體在含有0.1％脫脂奶粉和5.0nM[3H2]L-797773(34Ci/mmol)±受試化合物的TEGM(10mMTris，pH7.2，1mM EDTA，10％甘油，7μL/100mLβ-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，1mM二硫蘇糖醇，5μg/mL抑肽酶，2μg/mL亮抑蛋白酶肽，2μg/mL苄脒和0.5mM PMSF)中培養。(L-797733是(3-(4-(3-苯基-7-丙基-6-苯並[4，5]-異唑氧基)丁氧基))苯基乙酸，WO 97/28137中的實施例62)。將測定物以150μL的最終體積於4℃培養約16小時。通過與100μL葡聚糖/明膠包被的木炭一起在冰上培養約10分鐘來除去未結合的配體。以3000rpm於4℃離心10分鐘後，將50μL上清液級分在Topcount中計數。
B)Gal-4hPPAR反式激活測定嵌合受體表達構建物，pcDNA3-hPPARγ/GAL4、pcDNA3-hPPARδ/GAL4、pcDNA3-hPPARα/GAL4是通過將酵母GAL4轉錄因子分別插到hPPARγ、hPPARδ、hPPARα的配體結合域(LBD)相鄰處而製備的。報導基因構建物pUAS(5X)-tk-luc是通過插入5份拷貝的皰疹病毒最小胸苷激酶啟動子和螢光素酶報導基因的下遊GAL4反應元件而製備的。pCMV-lacZ含有在巨細胞病毒啟動子調控下的半乳糖苷酶Z基因。在37℃於溼潤的10％CO2氣氛下，在含有10％木炭剝離的胎牛血清(Gemini Bio-Products，Calabasas，CA)、非必需胺基酸、100單位/ml青黴素G和100mg/ml硫酸鏈黴素的高葡萄糖Dulbecco的改良的Eagle培養基(DMEM)中，將COS-1細胞以12×103個細胞/孔的量接種到96孔細胞培養板中。24小時後，根據生產商的說明用Lipofectamine(GIBCO BRL，Gaithersburg，MD)進行轉染。簡言之，對於每個孔，轉染混合物含有0.48μl Lipofectamine、0.00075μgpcDNA3-PPAR/GAL4表達載體、0.045μg pUAS(5X)-tk-luc報導基因載體和0.0002μg pCMV-lacZ作為反式激活激活效力的內部對照。在37℃於溼潤的10％CO2氣氛下，將細胞在轉染混合物中培養5小時。然後將細胞在含有5％木炭剝離的胎牛血清、非必需胺基酸、100單位/ml青黴素G和100mg/ml硫酸鏈黴素±濃度不斷增加的受試化合物的高葡萄糖DMEM中培養約48小時。因為化合物在DMSO中溶解，所以將對照細胞與相等濃度的DMSO一起培養；最終的DMSO濃度≤0.1％，經表明該濃度不影響反式激活活性。根據生產商的說明，使用報導基因裂解緩衝液(Reporter Lysis Buffer)(Promega，Madison，WI)產生細胞溶胞產物。在ML3000光度計(Dynatech Laboratories，Chantilly，VA)中，使用螢光素酶測定緩衝液(Luciferase AssayBuffer)(Promega，Madison，WI)測定細胞提取物中的螢光素酶活性。使用β-D-吡喃半乳糖苷(Calbiochem，San Diego，CA)測定β-D-半乳糖苷酶活性。
通過將最大反式激活活性與完全PPAR激動劑例如羅格列酮進行比較來確定激動作用。通常情況下，如果反式激活的最大刺激小於所觀測到的完全激動劑的作用的50％，則將該化合物指定為部分激動劑。如果反式激活的最大刺激大於所觀測到的完全激動劑的作用的50％，則將該化合物指定為完全激動劑。本發明化合物通常具有1nM-3000nM的EC50值。
C)體內試驗將雄性db/db小鼠(10-11周齡的C57B1/KFJ，Jackson Labs，BarHarbor，ME)以5隻/籠子飼養，並讓其隨意得到磨碎的Purina齧齒動物食物和水。將動物及其食物每兩天稱重一次，每天通過管飼法給予指定劑量的載體(0.5％羧甲基纖維素)±受試化合物。在試驗期間，以3-5天的間隔通過尾部取血來獲得血液，由此測定血漿葡萄糖和甘油三酯濃度。葡萄糖和甘油三酯測定是在Boehringer Mannheim Hitachi911自動分析儀(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)上使用用標準鹽水進行1∶6(v/v)稀釋的肝素化血漿進行的。瘦的動物是以相同方式保持的年齡匹配的雜合小鼠。
實施例提供下列反應式實施例來舉例說明本發明，不應解釋為以任何方式限制本發明。本發明的範圍由權利要求書限定。
表1中的結構式進一步舉例說明了使用本文公開的方法製得或者可使用本文公開的方法製得的化合物。
所合成的表1中的化合物是通過高壓液相色譜-質譜聯用儀(LC-MS)和/或質子NMR分析的。LC-MS樣本是使用與Waters MicromassZQ質譜儀偶聯的Agilent 1100 Series高壓液相色譜分析的。所用的柱是Waters Xterra，並且使用梯度洗脫程序(10％B至100％B，在4.5分鐘內)以2.5mL/分鐘的流速洗脫化合物。溶劑A含有0.06％三氟乙酸的水。溶劑B含有0.05％三氟乙酸的乙腈。保留時間以分鐘為單位給出。
方法AXTerra MS-C18，4.5×50mm，10-100％B，在4.5分鐘內，流速2.5ml/分鐘。
方法BXTerra C18，3×50mm，10-98％，在3.75分鐘內，然後98％進行1分鐘，流速1ml/分鐘。
下面總結用於製備本發明化合物與合成中間體的一般和具體方法。本文要求保護的其它化合物可容易地由醫藥和/或化學領域技術人員，通過根據具體化合物來調整本文公開的方法來製得。
反應方案1 實驗方法 2-硝基-4-三氟甲氧基乙醯基苯胺在0-10℃，向4-三氟甲氧基苯胺(35g，200mmol)在乙酸(35mL)內的溶液中加入乙酸酐(75mL)。將該反應混合物在10-30℃攪拌30分鐘。在冰浴中冷卻下，加入H2SO4(96％，1.5mL，26mmol)，然後加入HNO3(90％，9.4mL，200mmol)。將該混合物在室溫攪拌1小時，用水(300ml)稀釋。把所得漿液在冰浴中攪拌30分鐘，並過濾。將固體用水洗滌，並風乾，獲得了黃色固體。LC-MS1H NMR(CDCl3，500MHz) 2-硝基-4-三氟甲氧基苯胺在0-10℃，向2-硝基-4-三氟甲氧基乙醯基苯胺(45g，170mmol)在甲醇(200mL)內的溶液中加入氫氧化鈉溶液(NaOH，8.5g，220mmol，在45mL水中)。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，用300mL水稀釋。把漿液在冰浴中攪拌2小時，並過濾。將黃色固體用50mL甲醇∶水(1∶2)洗滌，並真空乾燥，獲得了黃色固體。
1，2-二氨基-4-三氟甲氧基苯向2-硝基-4-三氟甲氧基苯胺(40g，180mmol)在甲醇(250ml)內的溶液中加入10％披鈀碳(Pd/C，10％wt/wt，500mg)。將該懸浮液在帕爾瓶中於45psi氫氣下搖動4小時，然後經由硅藻土過濾。將濾液濃縮至幹，獲得了淺灰色固體。
5-三氟甲氧基苯並咪唑-2-酮向1，2-二氨基-4-三氟甲氧基苯(35g，180mmol)在四氫呋喃(350ml)內的溶液中加入脲(32g，180mmol)。將該溶液在70℃回流過夜，真空濃縮至約100mL的體積，用水(500mL)稀釋。將該懸浮液在室溫攪拌過夜，並過濾。將固體用水洗滌，並真空乾燥，獲得了白色固體結晶。
LC-MSm/e(M+1)＝219.1H NMR(DMSO，500MHz)δ10.85(d，J＝8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝11Hz，2H).
1-叔丁氧羰基-5-三氟甲氧基苯並咪唑-2-酮和1-叔丁氧羰基-6-三氟甲氧基苯並咪唑-2-酮5-三氟甲氧基苯並咪唑-2-酮(35g，160mmol)在DMF(150mL)內的溶液中，加入NaH(95％，4.9g，190mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌2小時，繼之加入二碳酸二叔丁酯(35g，160mmol)。把混合物在室溫攪拌過夜，用水(400ml)稀釋，並用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。將有機萃取液用水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為溶劑系統進行洗脫，獲得作為較早洗脫產物的1-叔丁氧羰基-5-三氟甲氧基苯並咪唑-2-酮。將含有較後洗脫產物的級分合併，並濃縮至幹，獲得1-叔丁氧羰基-5-三氟甲氧基苯並咪唑-2-酮。
LC-MS(M+1)＝319.1H NMR(DMSO，500MHz)δ11.21(brs，1H)，7.56(s，1H)，7.12(d，J＝7Hz，1H)，7.03(d，J＝7Hz，1H)，)1.57(s，9H).
1-[(6-氯)-苯並異唑-3-基]-5-三氟甲氧基苯並咪唑-2-酮和1-[(6-氯)-苯並異唑-3-基]-6-三氟甲氧基苯並咪唑-2-酮向1-叔丁氧羰基-5-三氟甲氧基苯並咪唑-2-酮(5g，15.7mmol)在DMF(20ml)內的溶液中加入3，6-二氯苯並異唑(3.0g，15.7mmol)和Cs2CO3(11g，31.4mmol)。把懸浮液在油浴中加熱至150℃並攪拌過夜。然後把混合物冷卻至室溫，用水(30ml)稀釋並用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。將有機萃取液合併，用無水Mg2SO4乾燥，並濃縮至幹。將殘餘物通過矽膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作為溶劑系統進行洗脫。將含有較早洗脫產物的級分合併，然後濃縮，獲得了1-[3-(6-氯)-苯並異唑基]-5-三氟甲氧基苯並咪唑-2-酮，為白色固體。
1H NMR(DMSO，500MHz)δ8.28(d，J＝9.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5，1H)，7.14(d，J＝8.5，1H)，7.13(s，1H).
將含有較後洗脫產物的級分合併，然後濃縮，獲得了1-[3-(6-氯)-苯並異唑基]-6-三氟甲氧基苯並咪唑-2-酮，為白色固體。
1H NMR(DMSO，500MHz)δ8.28(d，J＝9.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(brs，1H)，7.54(d，J＝8.5，1H)，7.13(brs，1H).
1-[(6-甲氧基)-苯並異唑-3-基]-6-三氟甲氧基苯並咪唑-2-酮向1-[3-(6-氯)-苯並異唑基]-6-三氟甲氧基苯並咪唑-2-酮(1.2g，3.25mmol)在DMF(5ml)內的溶液中加入NaOMe在甲醇中的溶液(30％wt/wt，20ml)。將混合物在真空下加熱至80℃以除去殘餘甲醇，然後在氮氣氛下於110℃攪拌過夜。然後把混合物冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋，用10％HCl水溶液調整至pH 6。把所得懸浮液在冰浴中攪拌2小時並過濾。將固體用水洗滌並在烘箱中(9O℃)乾燥2小時，然後在高度真空下於室溫乾燥3小時，獲得淡黃色固體。LC-MS m/e(M+1)＝366。
1-(6-氯苯並異唑-3-基)苯並咪唑-2-酮和1-(6-甲氧基苯並異唑-3基)苯並咪唑-2-酮向苯並咪唑-2-酮(Aldrich，1.1g，7.5mmol)在DMF(20ml)內的溶液中加入3，6-二氯苯並異唑(1.5g，7.5mmol)和Cs2CO3(4.8g，15mmol)。把懸浮液在油浴中加熱至150℃並攪拌過夜。然後並把混合物冷卻至室溫，用水(30ml)稀釋並在冰浴中攪拌2小時。然後把混合物過濾。將固體用水洗滌並在高真空下乾燥，獲得了2.0g(93％)黃色固體，為1-(6-氯苯並異唑-3-基)苯並咪唑-2-酮。向上述產物(1.0g，3.5mmol)在DMF(15ml)內的溶液中加入NaOMe在甲醇(30％wt/wt，10ml)中的溶液。把混合物在真空下加熱至80℃以除去殘餘甲醇，然後在110℃氮氣氛下攪拌過夜。然後把混合物冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋，用10％HCl水溶液調整至pH 6。把所得懸浮液在冰浴中攪拌2小時並過濾。將固體用水洗滌，在烘箱中(90℃)乾燥2小時，然後在高真空下於室溫乾燥3小時，獲得淡黃色固體。LC-MS m/e(M+1)＝282
1-(4-氯苄基)-5-三氟甲基苯並咪唑-2-酮向1-叔丁氧羰基-5-三氟甲基苯並咪唑-2-酮(100mg，0.33mmol)在DMF(2ml)內的溶液中加入4-氯苄基溴(81mg，0.39mmol)和Cs2CO3(300mg，0.92mmol)。將該混合物在室溫攪拌2小時，用水(4ml)稀釋，並用乙酸乙酯(2×3ml)萃取。把有機萃取物合併，然後濃縮，獲得固體。把該固體溶解於TFA(1.5ml)，在室溫攪拌2小時，並濃縮至幹。將殘餘物通過矽膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作為溶劑系統進行洗脫，獲得了白色固體。
1HNMR(DMSO，500MHz)δ9.35(brs，1H)，7.38(s，1H)，7.34(d，2H)，7.28(d，2H)，7.27(d，1H)，6.93(d，1H)，5.10(s，2H).
1-(4-氯苯甲醯基)-5-三氟甲基苯並咪唑-2-酮向1-叔丁氧羰基-5-三氟甲基苯並咪唑-2-酮(200mg，0.66mmol)在無水吡啶(4ml)內的溶液中加入4-氯苯甲醯基氯(115mg，0.66mmol)。把混合物在室溫攪拌過夜並濃縮至幹。把殘餘物溶解於TFA(2ml)中，並在室溫攪拌2小時。把混合物濃縮至幹，並通過矽膠柱色譜法純化，獲得固體。
1H NMR(DMSO，500MHz)δ7.92(d，1H)，7.81(d，2H)，7.56(d，2H)，7.66(brs，1H)，7.48(d，1H)，7.32(brs，1H).
1-(4-三氟甲氧基苯基)-5-三氟甲基苯並咪唑-2-酮向1-叔丁氧羰基-5-三氟甲基苯並咪唑-2-酮(870mg，2.88mmol)在二氯甲烷(100ml)內的溶液中加入Cu(OAc)2(521mg，2.88mmol)、三乙胺(0.94ml，14mmol)和分子篩(200mg)。將混合物在室溫置於空氣下攪拌過夜，並過濾。將濾液濃縮至幹。把殘餘物溶解於TFA(5ml)，在室溫攪拌3小時並濃縮至幹。把殘餘物溶解於乙酸乙酯(5ml)中，通過矽膠墊，並用己烷/乙酸乙酯(3∶1)(100ml)洗滌。將濾液濃縮，獲得固體。LC-MS m/e(M+l)＝363。
1-[(6-氯)苯並噻唑-2-基]-5-三氟甲基苯並咪唑-2-酮向1-叔丁氧羰基-5-三氟甲基苯並咪唑-2-酮(500mg，1.65mmol)在DMF(5ml)內的溶液中加入2，6-二氯苯並噻唑(336mg，1.65mmol)和Cs2CO3(1.2g，3.68mmol)。將混合物在油浴中加熱至150℃，並攪拌過夜。然後把反應混合物冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋，並用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。把有機萃取液合併，濃縮至幹，並通過矽膠柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為溶劑系統進行洗脫，獲得白色粉末。LC-MS m/e(M+1)＝372。
反應方案2 試驗方法 2-(3-甲基苯基)丙烯
於室溫向溴化甲基三苯基(33.2g，92.9mmol)在乙醚(200mL)中的懸浮液中緩慢加入nBuLi(2.5M在己烷中的溶液，37mL)。將所得黃色溶液攪拌30分鐘，然後加入3-甲基苯乙酮(12mL，90mmol)。將反應在室溫攪拌過夜。過濾除去沉澱物。真空中除去溶劑。通過快速色譜法純化，獲得2-(3-甲基苯基)丙烯產物。
2(R)-(3-甲基苯基)-1，2-丙-二醇在0℃向AD-mix-β(7g)在H2O/tBuOH(25mL/25mL)內的溶液中加入2-(3-甲基苯基)丙烯(0.66g，5mmol)。將該反應混合物0℃攪拌過夜。加入Na2SO3(7.5g)。在室溫放置1小時後，將混合物用EtOAc(3×)萃取。把合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並真空濃縮。通過快速色譜法純化，獲得2(R)-(3-甲基苯基)-1，2-丙-二醇。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30(重疊信號，2H)，7.12(d，J＝7.1Hz，1H)，3.82(d，J＝11.2Hz)，3.66(d，J＝11.2Hz，1H)，2.59(s，1H)，2.40(s，3H)，1.55(s，3H).
2(R)-(3-甲基苯基)乳酸向2(R)-(3-甲基苯基)-1，2-丙-二醇(0.7g)在水(50mL)內的溶液中加入NaHCO3(0.4g)和10％Pt/C(0.7g)。在70℃用空氣分配器向溶液中通入空氣過夜。把反應冷卻至室溫，然後經由硅藻土過濾。將濾液用H2SO4水溶液(1.0N)酸化至pH 2，然後用EtOAc萃取(3×)。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並真空濃縮，獲得了酸。
1HNMR(600MHz，DMSO)δ(ppm)7.32(s，1H)，7.28(d，1H)，7.19(t，1H)，7.02(d，1H)，2.25(s，3H)，1.59(s，3H).
2(R)-(3-甲基苯基)乳酸甲酯向2(R)-(3-甲基苯基)乳酸(3.64g，20.2mmol)在無水乙醚(100ml)內的溶液中加入重氮甲烷乙醚溶液(按照Aldrich TechnicalBulletin AL-180freshly中的方法新製備的)，直到明亮的黃色產生或不再逸出氣泡為止。然後把溶液濃縮至幹，獲得白色固體。
1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)7.39(s，1H)，7.35(d，1H)，7.25(t，1H)，7.13(d，1H)，3.79(s，3H)，2.40(s，3H)，1.80(s，3H).
(R)-5-甲基-5-(3-甲基苯基)唑烷二酮向2(R)-(3-甲基苯基)乳酸甲酯(3.9g，20.1mmol)在無水乙醇(50ml)內的溶液中，加入NaOEt在乙醇(21％wt/wt，9.8ml，30mmol)中的溶液和脲(1.5g，24.2mmol)。把混合物加熱至95℃並回流過夜。然後將溶液冷卻至室溫，用1N HCl酸化，濃縮至小體積，並用水稀釋(100ml)。將含水混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。把有機萃取液合併，用鹽水洗滌，用無水Mg2SO4乾燥，並濃縮至幹，獲得了油狀物，將其用於下一步驟而無需進一步純化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(s，寬，1H)，7.4-7.2(重疊信號，4H)，2.40(s，3H)，1.96(s，3H).
(R)-5-甲基-5-(3-甲基苯基)-N-三苯甲基唑烷二酮向(R)-5-甲基-5-(3-甲基苯基)唑烷二酮(4.3g，20.9mmol)在無水二氯甲烷(50ml)內的溶液中加入三乙胺(2.1g，23mmol)和三苯甲基氯(6.4g，23mmol)。將混合物在氮氣氛下於室溫攪拌1小時，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，用無水Mg2SO4乾燥，並濃縮至幹，獲得了固體。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.20(多個重疊峰，19H)，2.40(s，3H)，1.76(s，3H).
(R)-5-溴甲基-5-(3-甲基苯基)-N-三苯甲基唑烷二酮向(R)-5-甲基-5-(3-甲基苯基)-N-三苯甲基唑烷二酮(3.0g，6.7mmol)在四氯化碳(100ml)內的溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(1.1g，6.7mmol)和AIBN(催化劑)。把混合物加熱至80℃並回流過夜。然後把溶液冷卻至室溫，用飽和NaHCO3溶液(20ml)，水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，並濃縮至幹。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用己烷/乙酸乙酯(9∶10)為溶劑進行洗脫，獲得了白色固體。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.5-7.2(多個重疊峰，19H)，4.56(s，2HH)，1.76(s，3H).
(5R)-5-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯並異唑-3-基)-2-氧代-6-(三氟甲氧基)-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮向1-[3-(6-甲氧基)-苯並異唑基]-5-三氟甲氧基苯並咪唑-2-酮(700mg，1.92mmol)在DMF(20ml)內的溶液中加入(R)-5-甲基-5-(3-溴甲基-4-氯苯基)-N-三苯甲基唑烷二酮(1.1g，1.93mmol)和Cs2CO3(1.25g，3.8mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜，用水(30ml)稀釋並用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。把有機萃取液合併，用無水Mg2SO4乾燥並濃縮，獲得了1.5g(92％)固體。把該固體溶解於純淨的三氟甲磺酸(5ml)中，並在室溫攪拌6小時。然後在真空下把混合物濃縮至幹，通過矽膠柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯/TFA(3/1/0.01)作為溶劑系統進行洗脫，獲得了白色固體。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(brs，1H)，8.14(d，1H)，7.95(d，1H)，7.62(s，1H)，7.56(s，2H)，7.03(m，3H)，6.91(s，1H)，5.34(s，2H)，3.98(s，3H)，1.84(s，3H).
(5R)-5-(3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯並唑-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並唑-1-基]甲基}苯基)-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮向1-[3-(6-甲氧基)-苯並異唑基]苯並咪唑-2-酮(266mg，0.95mmol)在DMF(3ml)內的溶液中加入(R)-5-甲基-5-(3-溴甲基苯基)-N-三苯甲基唑烷二酮(500mg，0.95mmol)和Cs2CO3(620mg，1.9mmol)。把混合物在室溫攪拌過夜，用水(10ml)稀釋，並用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。把有機萃取物合併，用無水Mg2SO4乾燥並濃縮，獲得了固體。把固體溶解於純淨的三氟甲磺酸(5ml)中，並在室溫攪拌6小時。然後把混合物在真空下濃縮至幹，並通過矽膠柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯/TFA(3/1/0.01)作為溶劑系統進行洗脫，獲得了白色固體。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.18(d，1H)，7.92(d，1H)，7.71(s，1H)，7.56(brs，1H)，7.43(brs，2H)，7.23(m，2H)，7.08(s，1H)，7.02(m，2H)，5.28(dd，2H)，3.98(s，3H)，1.99(s，3H).
5-(3-{[2-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]甲基}苄基)-1，3-唑烷-2，4-二酮向1-(4-三氟甲氧基苯基)-5-三氟甲基苯並咪唑-2-酮(362mg，1mmol)在DMF(4ml)內的溶液中加入5-(3-溴甲基苄基)-N-三苯甲基唑烷二酮(525mg，1.0mmol)和Cs2CO3(620mg，1.9mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜，用水(10ml)稀釋並用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。把有機萃取液合併，用無水Mg2SO4乾燥，並濃縮，獲得了固體。把該固體溶解於純淨的三氟甲磺酸(2ml)中，並在室溫攪拌4小時。然後在真空下把混合物濃縮至幹，並通過矽膠柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯/TFA(3/1/0.01)作為溶劑系統進行洗脫，獲得了白色固體。LC-MS m/e(M+1)＝565。
實施例實施例1 (5R)-5-(3-{[3-(5-氯-1，2-苯並異唑-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.33(brs，1H)，7.92(d，1H)，7.71(s，1H)，7.61(s，2H)，7.58(d，1H)，7.42(m，2H)，7.21(d，2H)，7.02(d，1H)，5.23(dd，2H)，1.99(s，3H).
實施例2 (5R)-5-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯並異唑-3-基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(d，1H)，8.02(d，1H)，7.67(s，1H)，7.57(s，1H)，7.52(d，1H)，7.26(m，2H)，7.09(s，1H)，7.06(d，1H)，5.38(s，2H)，3.98(s，3H)，1.83(s，3H).
實施例3 (5S)-5-(4-氯-3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯並異唑-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.30(brs，1H)，8.09(d，1H)，7.88(d，1H)，7.61(s，1H)，7.42(s，2H)，7.21(m，2H)，7.01(m，3H)，5.32(s，2H)，3.98(s，3H)，1.76(s，3H).
實施例4
(5R)-5-(4-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯並異唑-3-基)-2-氧代-6-(三氟甲氧基)-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(d，1H)，7.98(d，1H)，7.65(d，2H)，7.52(d，2H)，7.13(d，1H)，7.11(s，1H)，7.02(d，1H)，6.83(s，1H)，5.20(s，2H)，3.98(s，3H)，1.99(s，3H).
實施例5 (5S)-5-(4-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯並異唑-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]甲基]苄基)-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(d，1H)，7.90(d，1H)，7.40(d，2H)，7.23(d，2H)，7.21(m，2H)，7.05(s，1H)，7.00(d，1H)，6.98(d，1H)，5.19(dd，2H)，3.98(s，3H)，3.18(dd，2H)，1.64(s，3H).
實施例6
(5R)-5-(3-{[3-(6-甲氧基-1，2-苯並異唑-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.18(d，1H)，7.92(d，1H)，7.71(s，1H)，7.56(brs，1H)，7.43(brs，2H)，7.23(m，2H)，7.08(s，1H)，7.02(m，2H)，5.28(dd，2H)，3.98(s，3H)，1.99(s，3H).
本發明化合物的其它實例顯示於表1。這些化合物曾經或能夠用本文公開的方法製備。
表1



權利要求
1.式I的化合物 或其可藥用鹽，其中R1是-X-芳基-Y-Z，並且芳基任選被1-3個獨立地選自A的基團取代；芳基是苯基或萘基；X和Y分別獨立地選自鍵和-CR4R5-；Z是 Q選自S和O；A選自C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-OC1-C4烷基和滷素，其中所述烷基、鏈烯基和-O烷基分別任選被1-5個滷素取代；R2選自(a)苯並異唑基，(b)芳基，(c)-(CH2)芳基，(d)-(C＝O)芳基，和(e)苯並噻唑基，其中R2任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任選被1-5個滷素取代；R3選自滷素、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任選被1-5個滷素取代；R4和R5分別獨立地選自氫、滷素、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任選被1-5個滷素取代；R6選自H、C1-C3烷基和滷素，其中C1-C3烷基任選被1-3個F取代；且P是0-4的整數。
2.權利要求1的化合物，其中R1是-X-苯基-YZ。
3.權利要求1的化合物，其中X和Y分別獨立地選自鍵和-CH2-。
4.權利要求1的化合物，其中芳基任選被1-2個獨立地選自下列的基團取代滷素、-CF3、-OCF3、-CH3和-OCH3。
5.權利要求1的化合物，其中R3選自-CH3、-OCH3、-OCF3和-CF3；R6選自H、CH3和CF3；p是0或1。
6.權利要求1的化合物，其中R1是-X-苯基-YZ，其中苯基任選被1-2個獨立地選自A的基團取代；X和Y分別獨立地選自鍵和-CH2-；A選自滷素、-CF3、-OCF3、-CH3和-OCH3；R3選自-CF3、-OCF3、-CH3和-OCH3；R6選自H、-CH3和-CF3；且p是0或1。
7.權利要求6的化合物，其中R2是3-苯並異唑基，其任選被1-2獨立地選自滷素、-OCH3、-OCF3、CH3和CF3的基團取代。
8.權利要求1的化合物，其中Q是O，X是鍵，Y是-CH2-。
9.利要求1的化合物，其中Q是O，X是-CH2-，且Y是鍵。
10.權利要求1的化合物，其中Q是O，且X和Y分別是-CH2-。
11.權利要求1的化合物，其中Q是O，且X和Y分別是鍵。
12.權利要求1的化合物，其中Q是S。
13.具有選自下述結構的權利要求1的化合物，或其可藥用鹽
14.可藥用組合物，所述可藥用組合物包含權利要求1的化合物或其可藥用鹽，以及可藥用載體。
15.權利要求1的化合物或其可藥用鹽用於製備治療2型糖尿病的藥物的應用。
16.治療一種或多種選自下列的疾病、病症或疾病狀態的方法(1)非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，(2)高血糖症，(3)低葡糖耐受性，(4)胰島素抗性，(5)肥胖症，(6)脂質病症，(7)異常脂肪血症，(8)高脂血症，(9)高甘油三酯血症，(10)高膽固醇血症，(11)低HDL水平，(12)高LDL水平，(13)動脈粥樣硬化及其後遺症，(14)血管再狹窄，(15)腸易激症候群，(16)炎性腸病，(17)克羅恩氏病，(18)潰瘍性結腸炎，(19)腹部肥胖，(20)視網膜病，(21)牛皮癬，(22)高血壓，(23)代謝症候群，(24)卵巢雄激素過多症(多囊卵巢症候群)，以及其中胰島素抗性作為一部分的其它疾病、病症或疾病狀態，所述方法包括給藥有效量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
17.在需要這樣治療的患者中治療非胰島素依賴型(2型)糖尿病的方法，該方法包括向所述患者給藥有效量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
18.在需要這樣治療的患者中治療糖尿病性異常脂肪血症的方法，該方法包括向所述患者給藥有效量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
19.藥物組合物，所述藥物組合物包含(1)權利要求1的化合物或其可藥用鹽；(2)一種或多種選自下列的化合物(a)PPARγ激動劑和部分激動劑；(b)雙胍類；(c)蛋白質酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑；(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑；(e)胰島素或類胰島素；(f)磺醯脲類；(g)α-糖苷酶抑制劑；(h)選自下列的藥物(i)HMG-CoA還原酶抑制劑，(ii)膽汁酸多價螯合劑，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)煙酸受體激動劑；(v)PPARα激動劑，(vi)膽固醇吸收抑制劑，(vii)醯基CoA膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑，(viii)CETP抑制劑，和(ix)酚類抗氧劑；(i)PPARα/γ雙重激動劑；(j)PPARδ激動劑；(k)抗肥胖化合物；(l)迴腸膽汁酸轉運抑制劑；(m)抗炎性藥物；(n)胰高血糖素受體拮抗劑；(o)GLP-1；(p)GDP-1；和(q)GLP-1類似物；以及(3)可藥用載體。
全文摘要
在苯並脲環的一個N原子上具有芳基－(CH
文檔編號C07D413/00GK101076334SQ200580017194
公開日2007年11月21日 申請日期2005年5月26日 優先權日2004年5月28日
發明者劉衛國, H·B·伍德, 劉蔚瑜 申請人:默克公司