穩定的含碳酸氫根離子的藥物溶液的製作方法

2023-09-16 06:24:45 1

專利名稱：穩定的含碳酸氫根離子的藥物溶液的製作方法
技術領域：
本發明涉及穩定的含碳酸氫根離子的藥物溶液，特別是在磷酸根離子的存在下穩 定性得以進一步提高的含碳酸氫鹽的透析用藥物溶液。此外，本發明涉及包含該藥物溶液 的急性血液淨化用藥物溶液、特別是即用即混型急性血液淨化用透析液和補充液。而且，本 發明還涉及即用即混型急性血液淨化用透析液和補充液，其在混合後可長時間抑制不溶性 微粒和沉澱的發生，從而不會引發低鉀血症和低磷血症。
背景技術：
如果因急性心衰竭、急性腎衰竭、急性肝衰竭、術後肝衰竭、敗血症、燒傷、中毒、暴 發性肝炎、急性胰腺炎等引起有毒物質、病原物質急劇地在體內蓄積，則會顯著損害體液的 內環境穩定性。對於這樣的急性疾病或者慢性疾病的急性惡化(exacerbation)，需要緊急 地對血液/體液進行淨化，來保持生物體內環境穩定性，改善病況，因而嘗試了急性血液淨 化療法。急性血液淨化療法是一種主要在救命救急/重症監護治療領域經驗地發展起來 的血液淨化方法，該療法中通過透析、過濾、吸附或分離來從血液中除去不需要或有毒的物 質(非專利文獻1)。作為急性血液淨化療法的具體治療方法，可以列舉出連續血液透析(CHD)、連續血 液過濾(CHF)、連續血液透析過濾(CHDF)、血液透析(HD)、血液吸附(HA)、血漿吸附(PA)、血 漿交換(PE)、白血球除去療法(LC)等基於血液體外循環的血液淨化方法。近年來，由於應 用的擴大以及病理機制的發展等，CHDF, PE成為主流(非專利文獻2)。在急性血液淨化療法中，利用擴散、超濾、精密過濾、吸附的原理來除去有害物質， 因而使用大量的透析液、補充液。作為急性血液淨化療法中使用的透析液/補充液的必要條件，可以列舉出(1)能 夠減少不需要的物質、剩餘物質，(2)能夠補充必要物質、不足物質，(3)不含有害物質，或 者有害物質濃度要低至不至於出現問題的程度，(4)不會將生物體內某種必要物質降低至 低於正常值下限濃度，(5)會被生物體內攝取並代謝的物質的量，應是不會給代謝系統造成 負擔的量，(6)滲透壓值與血液相近的值，(7)穩定且操作簡便，等等。市售的用於治療慢 性腎衰竭的人工腎臟用透析液(* >夕『U — (Kindaly)(註冊商標)液扶桑藥品工業)、 過濾型人工腎臟用補充液(SUBL00D (註冊商標)-B、SraLOOD (註冊商標)-BS 扶桑藥品工 業)滿足上述條件且容易獲得，因而也被用作急性血液淨化療法時的透析液/補充液。這些透析液/補充液中的大多配合有碳酸氫鈉。因此，隨著時間進程，補充液中的 鈣離子和鎂離子會與碳酸氫根離子反應，生成不溶性的碳酸鹽微粒或沉澱。為此，提供了一 種將含有鈣離子(Ca2+)和鎂離子(Mg2+)的溶液(本說明書中稱為「B液」)，和含有碳酸氫 根離子(HCO3-)的溶液(本說明書稱為「A液」)分別收納的即用即混型的製劑(專利文獻 1)。專利文獻1 日本特開2005-28108
非專利文獻1 救急·集中治療，第18卷，第1 · 2號3_4，2006非專利文獻2 日本臨床，第62卷(增刊)=397-402,2004市售透析液/補充液的成分組成的一例中包含鈉離子(Na+) 132 143mEq/L、鉀 離子(K+) 2. 0 2. 5mEq/L、鈣離子(Ca2+) 2. 5 3. 5mEq/L、鎂離子(Mg2+) :1. 0 1. 5mEq/ L、氯離子(CF) 104 114. 5mEq/L、碳酸氫根離子(HCO3O 0 35. OmEq/L、乙酸根離子 (CH3COCT) 3. 5 40mEq/L、葡萄糖0 200mg/dL。例如，上述的SUBL00D (註冊商標)-BS包括具有通過隔板連接起來的上下二室的 多室容器，其中收納有B液和A液，B液(上室)為IOlOmL,包含氯化鈉(NaCl)7. 88g氯化鈣(CaCl2· 2Η20)519· 8mg
氯化鎂(MgCl2· 6H20) 205. 4mg乙酸鈉(CH3COONa) 82. 8mg葡萄糖(C6H12O6)2. 02g 和冰乙酸(CH3COOH)360. Omg(ρΗ:3·8 3.9、滲透壓比0· 9 1.0)；而A液(下室)為IOlOmL,包含氯化鈉 (NaCl) 4. 460g氯化鉀(KCl)O.30g 和
碳酸氫鈉(NaHCO3) 5. 940g(pH 7. 9 8· 5、滲透壓比0. 9 1. 0)。使用前，開通上下室間的隔板使A液與B液混合，並從下室側進行施用。使用這樣 的多室容器是為了分別收納預計同時配合會發生變質的藥劑，即鈣離子、鎂離子與碳酸氫 根離子。此外，作為配合有碳酸氫根離子的藥物溶液，還有腹膜透析液、碳酸氫鹽林格液、 和高卡路裡輸液等，其中的多數為了避免碳酸氫根離子與鈣離子、鎂離子之間的反應，而採 用多室容器將其分區收納(參照例如日本特開平11-197240號公報)。

發明內容
發明所要解決的問題然而，這些透析液/補充液的電解質濃度是以慢性腎衰竭患者為對象進行調節 的，該處方並不適於需要急性血液淨化的患者，因此在急性血液淨化療法中有時會產生不 適情況。例如，為了治療高鉀血症，市售透析液/補充液中的鉀離子濃度被設定低至2. 0 2. 5mEq/L,而對於透析前血清鉀離子值小於4. 0mEq/L這樣的急性血液淨化病例的情況，鉀 被除去加之酸中毒得以改善，因而會造成血清鉀離子值迅速降低，存在誘發心律失常或洋 地黃中毒的危險。此外，市售的透析液/補充液是面向慢性腎衰竭患者開出的處方，因此為了改善 高磷血症，其中完全不含磷成分。因而，對於透析前血清磷酸根離子值呈3. Omg/dL以下的 這樣的急性血液淨化病例，存在造成低磷血症，而使得免疫機能降低、在嚴重情況下甚至會 導致意識消失的危險性。
因而，存在的問題點是在使用市售的透析液/補充液的急性血液淨化療法中，為 了防止低鉀血症、低磷血症，必須對血液迴路補給鉀離子、磷酸根離子，來修正電解質組成。此外，作為透析液的鹼化劑(血液緩衝劑)，傳統上使用乙酸鹽。乙酸根離子通過 透析膜轉移到血中並被代謝成碳酸氫根離子，但由於透析儀的大面積、高性能化，使得乙酸 的量超過了生物體的處理能力而造成負荷，從而引發血壓降低、感覺不適(bad feeling)、 頭痛、惡等乙酸不耐受症狀(Earnest DL et al. Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs 14 :434-437，1968)。現在雖然已經使用碳酸氫鹽來替代乙酸鹽作為鹼化劑，但為了穩定 PH，還是會包含少量的乙酸。因此，為了避免乙酸不耐受症狀，需要完全不含乙酸鹽的透析 液/補充液。可以認為上述課題能夠通過下述方法解決提高現有透析液/補充液的鉀離子 濃度、並配合磷酸根離子，而且不使用生成乙酸根離子的化合物，但是因為透析液/補充液 可能對生物體的生理狀態造成微妙且重大的影響，這種變更並非顯然能夠獲得所期望的效 果。而且，正如已知的那樣，與碳酸氫根離子一樣，磷酸根離子也會與鈣離子、鎂離子反應而 形成磷酸鹽的不溶性沉澱，因而很難想像，當透析液/補充液中含有磷酸根離子時，能夠獲 得穩定的藥物溶液。而且正如前面所述，在含有碳酸氫鈉的藥物溶液中，使碳酸氫根離子與鈣離子、鎂 離子長時間穩定共存是困難的。因而，需要進行下述作業分別製備包含碳酸氫根離子的 藥物溶液與包含鈣離子、鎂離子的藥物溶液，並在即將施用給患者前將兩藥物溶液混合。然 而，在混合後，隨著時間進程，溶液中的碳酸氫根離子會轉變為二氧化碳並釋放出來，PH上 升，從PH超過7. 5時起，就會生成不溶性的微粒、結晶。尤其是，在急性血液淨化療法中，對 於使碳酸氫根離子與鈣離子、鎂離子長時間共存來進行血液淨化而言，碳酸鈣、碳酸鎂這樣 的不溶性微粒或沉澱的產生是一個大問題。最近，公開了涉及使碳酸氫根離子與鈣離子、鎂離子共存而得到的單劑型藥物溶 液的發明(專利第3003504號)。該發明中，通過使用檸檬酸和/或檸檬酸根離子作為「pH 調節劑」，來將PH調節至7. O 7. 8，從而防止不溶性微粒的產生，提供穩定的電解質輸液。這樣，檸檬酸被用作輸液製劑的pH調節劑，但應該特別注意的是，使用中應當僅 僅使其發揮PH調節作用，而必須避免檸檬酸引起的副作用(檸檬酸中毒，檸檬酸的螯合作 用引起的鈣離子濃度降低等)。作為檸檬酸中毒的症狀，可以觀察到血壓降低、心機能抑制、 心電圖異常等，有報導稱其原因在於檸檬酸引起的血液中鈣離子濃度降低(検查i技術， 第19卷，第2號，1991)。特別是，對於直接施用到血管內的輸液製劑而言，施用量超過1 2L的情況並不少見，此外，急性血液淨化療法中有時還會伴有採用數十L的液體置換，隨著 使用量增多，大量的檸檬酸被施用到體內，從而存在引發檸檬酸中毒、或因檸檬酸的螯合作 用而引起血液中鈣離子濃度降低等的可能性，在安全性方面存在問題。解決問題的方法本發明人等為解決上述課題進行了各種研究，結果發現通過將鉀離子和磷酸根 離子的濃度分別保持在一定範圍，可以提供能夠防止低鉀血症、低磷血症發病的穩定性良 好的急性血液淨化用藥物溶液。此外，通過不在該藥物溶液中使用產生乙酸根離子的乙酸 化合物，能夠提供不引起乙酸不耐受症狀的穩定性良好的急性血液淨化用藥物溶液。該藥 物溶液中雖然存在鈣離子、鎂離子，但即使在含有磷酸根離子的情況下，也不會產生不溶性的磷酸鹽。此外，通過磷酸根離子的存在，即使碳酸氫根離子與鈣離子、鎂離子共存，且PH 超過7. 5的情況下經歷長時間之後，也能夠抑制不溶性碳酸鹽的生成。這些效果是全然不 可預測的。而本發明正是基於這樣的認識而完成的。因此，本發明提供一種能夠長時間抑制不溶性微粒、沉澱的生成的穩定的藥物溶 液，其中，在碳酸氫根離子與鈣離子和/或鎂離子共存的藥物溶液中包含磷酸根離子。
此外，本發明提高一種能夠長時間抑制不溶性微粒、沉澱的生成的穩定的急性血 液淨化用藥物溶液，與現有透析液/補充液相比，其鉀離子濃度高，且含有磷酸根離子。優選上述急性血液淨化用藥物溶液中的鉀離子濃度保持在3. 5 5. OmEq/L的範 圍，磷酸根離子濃度保持在2. 3 4. 5mg/dL的範圍。鉀離子濃度保持在上述範圍是為了防 止低鉀血症的發病。磷酸根離子濃度保持在上述範圍，是為了在防止低磷血症的發病的同 時、維持藥物溶液的穩定性。已經確認的傾向是，至少在上述範圍內，磷酸根離子濃度越高， 越能夠長時間維持藥物溶液的穩定性。此外，優選使該藥物溶液中不含有乙酸根離子，這是 為了防止乙酸不耐受症。本發明的藥物溶液中包含碳酸氫根離子與鈣離子和/或鎂離子作為必要成分，因 而，即使存在磷酸根離子，仍存在碳酸氫根離子與鈣離子和/或鎂離子之間發生反應而形 成不溶性微粒、沉澱的可能性。因此，優選將包含碳酸氫根離子的水溶液與包含鈣離子和/ 或鎂離子的水溶液彼此獨立地收納，而在使用時將兩者合併混合製成混合液。通常，在收納 於多室容器的下室中的A液中包含碳酸氫根離子，而在收納於上室中的B液中包含鈣離子 和/或鎂離子。鉀離子和磷酸根離子可以兩者同時或彼此獨立地包含在A液和B液中的任 一個或兩者中。發明效果通過本發明獲得的急性血液淨化用透析液/補充液不會引發低鉀血症、低磷血 症，因而，沒有在急性血液淨化療法施行中對電解質進行修正的必要。此外，在不含有乙酸 根離子的情況下，對於乙酸不耐受症病例也可以安全地使用。而且，通過本發明獲得的即用 即混型的包含碳酸氫根離子的藥物溶液即使在混合後，也能夠長時間地抑制碳酸鈣和/或 碳酸鎂這樣的不溶性微粒、沉澱的生成，能夠使用於伴有長時間血液淨化的急性血液淨化 療法。


[圖1]圖1表示具有可連通的隔板的雙室(doublebag)型多室容器。符號說明1收納本發明的藥物溶液的多室容器2可破壞或剝離的可連通的隔板3下室(A室施藥側)3，上室(B 室)4加熱熔敷部5具有橡膠等制的密封栓的施藥用口部6藥劑投入用口部發明的具體實施方式
在本發明的一類實施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性 血液淨化用透析液或補充液，其中，在B液中包含磷成分、優選磷酸根離子或磷酸鹽。在優 選的實施方式中，提供包含A液和B液的即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液 淨化用透析液或補充液，其中，A液至少含有鈉離子、碳酸氫根離子和水，B液至少含有鈉離 子、氯離子、磷酸根離子和水。在本發明的其它實施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性 血液淨化用透析液或補充液，其中，A液中包含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子和水， 而且B液中包含鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、磷酸根離子、葡萄糖和水。在其它實施方式中，提高即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液淨化 用透析液或補充液，其中，A液中包含碳酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈉和水，而且B液中包含氯化 鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、磷酸二氫鈉、葡萄糖和水。在其它實施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液淨化 用透析液或補充液，其中，A液中包含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子、磷酸根離子和 水，而且B液中包含鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、葡萄糖和水。在其它實施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液淨化 用透析液或補充液，其中，A液中包含碳酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈉、磷酸氫二鈉和水，而且B液 中包含氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、葡萄糖和水。在其它實施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液淨化 用透析液或補充液，其中，A液中包含碳酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈉和水，B液中包含氯化鈉、氯 化鈣、氯化鎂、葡萄糖和水，而且A液、B液中的至少一個中還進一步包含磷酸化合物。在其它實施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液淨化 用透析液或補充液，其為上述藥物溶液中的任一種，且A液和B液的混合液的鉀離子濃度在 3. 5 5. OmEq/L的範圍內。在其它實施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液淨化 用透析液或補充液，其為上述藥物溶液中的任一種，且A液和B液的混合液的磷酸根離子濃 度在2. 3 4. 5mg/dL的範圍內。在其它實施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液淨化 用透析液或補充液，其中，每IOOOmL A液包含氯化鈉(NaCl)4. 640g、氯化鉀(KCl)O. 298g、 碳酸氫鈉(NaHCO3) 5. 377g和水；每IOOOmL B液包含氯化鈉(NaCl) 7. 598g、氯化鉀 (KCl) 0. 298g、氯化鈣(CaCl2 · 2H20) 0. 368g、氯化鎂(MgCl2 · 6H20) 0. 203g、磷酸 二氫鈉 (NaH2PO4 · 2H20) 0. 403g、葡萄糖(C6H12O6) 2. OOg 和水。在其它實施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液淨化 用透析液或補充液，其中，每A液IOOOmL包含氯化鈉(NaCl)4. 382g、氯化鉀(KCl)O. 298g、 碳酸氫鈉(NaHCO3) 5. 377g、磷酸氫二鈉(NaHPO4 · 12H20) 0. 925g 和水；每 IOOOmL B 液 包含氯化鈉(NaCl) 7. 706g、氯化鉀(KCl) 0. 298g、氯化鈣(CaCl2 · 2H20) 0. 368g、氯化鎂 (MgCl2 · 6H20) 0. 203g、葡萄糖(C6H12O6) 2. OOg 和水。在本發明的優選實施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性 血液淨化用透析液或補充液，其中，當將A液和B液的混合液作為急性血液淨化療法的透析 液和/補充液施用於包括人在內的哺乳動物時，在急性血液淨化療法開始後的24小時的期間裡，該哺乳動物的血漿中鉀離子濃度在正常範圍內，且血漿中無機磷酸根離子(iP)濃度 的增減與急性血液淨化療法開始時相比較沒有明顯變化。在進一步的實施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性血液 淨化用透析液或補充液，其中，當將A液和B液的混合液作為急性血液淨化療法的透析液和 /補充液施用於乙酸不耐受症的哺乳動物(包括人)時，該哺乳動物不出現乙酸不耐受症 狀。在本發明的優選實施方式中，提供即用即混型藥物溶液、特別是即用即混型急性 血液淨化用透析液或補充液用容器，該容器被隔板分隔成上室和下室，且該下室的底部具 有密閉的開口部；其中，該下室中充填含有鈉離子、鉀離子、氯離子和碳酸氫根離子的A液， 該上室中充填含有鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子和葡萄糖的B液，上下室中的任 一個或兩者中含有磷酸根離子，在使用時，破壞或剝離上述隔板，使得A液與B液混合。上 述隔板優選具有易剝離性。在進一步的實施方式中，提供藥物溶液充填容器，其為上述的藥物溶液充填容器， 其中，上室的頂部設置有容器懸掛裝置(suspending means)。這裡，容器懸掛裝置例如為吊 掛(hanging)用孑L。在進一步的實施方式中，提供藥物溶液充填容器，其為上述藥物溶液充填容器中 的任一種，其中，隔板的設置使得上室與下室的容積相同。在進一步的實施方式中，提供藥物溶液充填容器，其為上述藥物溶液充填容器中 的任一種，其中，該容器為軟質的透明塑料制的。在進一步的實施方式中，提供藥物溶液充填容器，其為上述藥物溶液充填容器中 的任一種，其中，A液由包含碳酸氫鈉、氯化鉀和氯化鈉的水溶液構成，B液由包含氯化鈉、 氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂和葡萄糖的水溶液構成，且上下室中的任一個或兩者中含有磷酸化 合物。本發明的用於收納即用即混型藥物溶液的容器具有兩個以上的藥物溶液收納室。 例如，本發明的用於收納即用即混型藥物溶液的容器是在上室(B室)與下室(A室施藥 側)之間用可連通的隔板隔開的容器。上室是施藥時配置在上側的藥物溶液收納室，例如 圖1中的3』。對於可連通的隔板的形態沒有特殊限制，可以列舉出例如通過具有易剝離 性的弱熔敷而形成密封的隔板、通過用夾子等夾持而形成的隔板、具有能夠因斷裂等而開 通的連通部件的隔板等。這其中，從簡便性的角度考慮，特別適合使用通過隔板部(弱密 封部)來密封分區的容器，所述隔板部(弱密封部)是以易剝離的方式熱熔敷的。對於具 有易剝離性的熱熔敷形成的隔板部的容器而言，通過從外部按壓其中的一個藥物溶液收納 室，密封部會發生剝離，從而能夠無菌地混合藥物溶液。弱密封部的構成是將對置的2張膜片以可剝離的方式接合在一起，因而可以通過 在現有多室容器(例如雙室)的生產方法中採用的方法來進行接合。可以列舉出例如下述 方法在弱密封部的貼合面上使用混合樹脂，或在弱密封部的位置上夾入混合樹脂片並進 行加熱熔敷，或將弱密封部的加熱溫度設定為低於完全熔敷溫度，等等。圖1示出了具備弱密封部的雙室型多室容器的例子。在圖1中，1為收納本發明 的藥物溶液的多室容器，2為可破壞或剝離的弱密封部，3為下室(A室施藥側)，3』為上室 (B室)，4為加熱熔敷部。
容器1的一端具備具有橡膠等制的密封栓的施藥用口部5，另一端具備藥劑投入用口部6。圖示的多室容器1被分成上下2室，但並不限於此，也可以是3室以上。此外，對 於多室容器及各藥劑收納室的形狀、弱密封部的寬度(width)或形狀均沒有特殊限制。對 於2室或2室以上的分區，通常由1條弱密封部來分隔，但也可以由2根或2根以上的弱密 封部來分隔。作為在本發明的用於收納即用即混型藥物溶液的多室容器的膜片中使用的原材 料，可以使用在通常的醫藥品用輸液容器中使用的合成樹脂。可以使用例如低密度聚乙烯、 超低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酯、聚氯乙烯、聚丁 二烯、聚醯胺、乙烯_甲基丙烯酸酯共聚物、乙烯_丙烯類彈性體以及它們的混合物等的單 層或疊層膜。這些膜可以採用吹塑成形法、吹脹法、T模頭成形法、多層形成法、共擠出法等 公知方法來成形。多室容器採用在用可連通的隔板隔開的多個藥劑收納室中分別收納不同藥劑的 形式，這樣的多室容器本身可以採用現有公知的方法來製作。簡單說明如下。採用共擠出法製作由內層低密度聚乙烯(0. 1mm)、中間層乙烯-丙烯類彈性體 (0. 3mm)、外層高密度聚乙烯(0. Imm)這3層構成的疊層膜片。將兩張該疊層膜片剪裁成指 定大小，以與藥劑收納室連通的狀態夾持口部5，對除去口部6以外的外周部4和可連通的 隔板2進行加熱熔敷。在這樣製作的多室容器中充填本發明的即用即混型藥物溶液時，也可以採用現 有已知的方法來實施。例如，首先從口部5將A液IOOOmL (含有氯化鈉(NaCl) 4. 640g、氯 化鉀(KCl)O. 298g、碳酸氫鈉(NaHCO3) 5. 377g)注入藥劑收納室3，並用橡膠栓體進行密 封。然後，從口部6向藥劑收納室3』中注入B液IOOOmL(含有氯化鈉(NaCl) 7. 598g、氯化 鉀(KCl)O. 298g、氯化鈣(CaCl2 · 2H20) 0. 368g、氯化鎂(MgCl2 · 6H20) 0. 203g、磷酸二氫鈉 (NaH2PO4 ·2Η20)0. 403g、葡萄糖(C6H12O6) 2. 00g)，然後再對注入口 6進行加熱熔敷。而且，按 照日本藥典最終滅菌法的指標，於110°C實施高壓蒸氣滅菌處理30分鐘，得到了最終製品。或者，從口部5將A液IOOOmL (含有氯化鈉(NaCl) 4. 382g、氯化鉀(KCl)O. 298g、 碳酸氫鈉(NaHCO3) 5. 377g、磷酸氫二鈉(NaHP04· 12H20)0. 925g)注入，並用橡膠栓體進行 密封。然後，從口部6向藥劑收納室3』中注入B液IOOOmL (含有氯化鈉(NaCl) 7. 706g、 氯化鉀(KCl)O. 298g、氯化鈣(CaCl2 · 2H20) 0. 368g、氯化鎂(MgCl2 · 6H20) 0. 203g、葡萄糖 (C6H12O6) 2. OOg)，然後再對注入口 6進行加熱熔敷。而且，按照日本藥典最終滅菌法的指標， 於110°C實施高壓蒸氣滅菌處理30分鐘，得到了最終製品。在圖1的多室容器中收納了藥物溶液之後，可以實施加熱滅菌。作為加熱方法，可 以採用高壓蒸氣滅菌、熱水噴霧滅菌、熱水噴淋消毒滅菌、熱水浸漬滅菌等。滅菌條件可以 根據滅菌方法適當選擇，一般為100 130°C，優選為105 120°C，加熱15 30分鐘。對於以這樣的方式無菌地收納有藥物溶液的多室容器而言，為了避免與外部氣體 相接觸，優選密封收納於由非透氣性的包裝材料構成的外包裝容器內。作為用於相關目的 的非透氣性包裝材料，已知有乙烯-乙烯醇共聚物膜等多種物質，可以適當地使用這些。而 且，為了使外包裝內為無氧狀態，可以在多室容器中同時收納脫氧劑或充填氮氣、二氧化碳 等。而且，出於檢測氣孔的目的，還可以在外包裝容器內設置氧檢測劑等。本說明書中所稱「不溶性微粒、沉澱的生成能夠長時間得到抑制」是指需要適用於施藥對象的最終藥物溶液在製備後，例如將上述A液和B液混合後，至少在27小時的時 間裡不溶性微粒、沉澱的生成能夠得到抑制，或者即使PH變為7. 5以上，不溶性微粒、沉澱 的生成仍能得到抑制。在本說明書中使用的術語「即用即混型藥物溶液」是指由A液和B液構成、且將 A液和B液混合後使用的藥物溶液。術語「急性血液淨化用藥物溶液」是指在急性血液淨化療法中使用的透析液或補 充液。急性血液淨化療法的含義與本領域通常使用的含義相同。而且，「補充液」有時也稱 「補償液(rehydration)，，、「置換液(r印lacementfluid) 」。此外，術語「即用即混型急性血液淨化用藥物溶液」是指即用即混型藥物溶液中 的、用於急性血液淨化療法的透析液或補充液。在本說明書中使用的術語「A液」是指至少包含鈉離子、碳酸氫根離子和水的藥 物溶液。優選A液包含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子和水。術語「B液」是指至少包含鈣離子和/或鎂離子、以及水的藥物溶液。優選B液 包含鈉離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、葡萄糖和水。而且，"A液」、「B液」也可以是即用即溶解成液體劑型的固體劑型。如上所述，本發明的藥物溶液的特點是包含鉀離子和磷酸根離子，作為鉀源，可以 從能夠在水溶液中提供鉀離子的化合物，例如氯化鉀這樣的無機鉀鹽，乳酸鉀、葡糖酸鉀這 樣的有機酸鉀鹽等中選擇使用。此外，作為磷源，可以從能夠在水溶液中提供磷酸根離子的 化合物，例如磷酸、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等中選擇使用。還可以考慮使用可兼 作鉀源和磷源的包含鉀離子和磷酸根離子的化合物，例如磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀寸。本發明藥物溶液中的鉀離子濃度通常為3. 5 5. OmEq/L，優選為3. 5 4. 5mEq/ L。此外，磷酸根離子濃度通常為2. 3 4. 5mg/dL，優選為2. 5 4. 0mg/dL(特別是3. Omg/ dL以上)。本發明如上所述，通常分成A液和B液這兩種溶液來進行製備，其中的鉀離子和 磷酸根離子均可以適當調節，使得當混合兩液時，混合液中符合上述濃度。下面，通過下述實施例對本發明進行更具體的說明，但這些實施例並非意味對本 發明技術範圍的限定。此外，在下述實施例中，使用了下述儀器和試劑。·透析儀(APS-08MD、膜面積 0. 7m2、Lot No. 01Z182082、Asahi KaseiMedical 公 司)·連續過濾用血液迴路(JCH-26S、Lot No. 012942、UBE循研)·血液淨化裝置(JUN-505、Serial No. UA034、UBE 循研) 送液泵(Masterflex L/S、Cole-Parmer)· 胃(Watson Marlow 505Di> Serial No. B00005470> B0000547U Watson Marlow) 注射器泵(Terufusion syringe pump STC-521、Serial No. 8063084、Termo)·多導生理記錄儀(RM-7000、日本光電)血壓測定用放大器AP-641G血壓換能器(Lifekit,DX-312,LotNo. 107087)生物體電用放大器AB-621G
生物體電用輸入箱JB-640G耦合器用放大器AA-601H呼吸/脈搏耦合器AR-650H溫度測定單元AW-601H溫度耦合器AW-650H·吸入麻醉器·通用血液氣體分析裝置(i-STAT ANALYZER 300F、扶桑藥品工業) 通用血液氣體分析裝置(i-STAT CARTRIDGE EG7+、Lot No. M02164B、扶桑藥品工 業)·乾式臨床化學分析裝置(FUJI DRI-CHEM 3030、FUJIFILM Medical 公司)·乾式臨床化學分析裝置(FUJI DRI-CHEM 800、FUJIFILM Medical 公司)·微量高速離心機(MX-150、TOMY精工)·過濾型人工腎臟用補償液(SUBL00D-BS、Lot No. 02D11A、扶桑藥品工業)·乳酸林格液(LACTATE Ringer，s Solution 「FUS0」、扶桑藥品) 異氟烷·牛磺膽酸鈉(和光純藥工業) 苄青黴素鉀(注射用青黴素G鉀50萬單位、Lot NO.7QC02P、明治制果)·肝素鈉(肝素鈉注射液、Lot No. 02G08A、扶桑藥品工業)
實施例在扶桑藥品工業株式會社內大型動物施設的飼養室(溫度23士5°C、溼度 50士20% RH、換氣15 20次/hr、照明12小時(7:00 19:00))的潔淨飼養籠中飼養雄 性Beagle犬(體重IOkg左右、日本農產)21隻，每個潔淨飼養籠中飼養1隻。飼料使用的 是固體飼料(CREA Dog Diet⑶-5M(商標)、日本CREA)，餵食約300g/日。飲料水使用的 是自來水，飼養期間自由飲水。在吸入異氟烷麻醉下，將Beagle犬固定於背位，切開腹部使膽總管露出，並用夾 子將其塞閉。切開十二指腸，從小十二指腸乳頭將聚乙烯制的管(PE50、BECT0N DICKINSON) 插入副胰管，逆行性注入3%牛磺膽酸鈉生理食鹽液溶液1. 0mL/kg/5min，誘發了急性胰腺 炎。在模型製作術中和術後，適量地施用適宜的輸液。術後，為了防止感染，肌肉內施用苄青黴素鉀注射液(50萬單位/動物)2日，1日 1次，這樣製作了急性胰腺炎模型動物。實施例1(i)上室液(B液)的製備·充填·密封稱量下述表1所述的成分量，在日本藥典注射用水中依次加入葡萄糖、氯化鈉、氯 化鉀、氯化鎂、氯化鈣、磷酸二氫鈉並進行溶解，然後進行粗過濾，在濾液中添加注射用水 來調整為指定量。對於所得溶液，使用精密濾紙(filter)進行無菌過濾後，將其充填在 lOOOmL/lOOOmL的無色塑料制雙室的上室中，然後通過密封熔敷將充填口密封。在本說明書中，按表1的處方製作的藥物溶液稱為「實施例1的上室液(B液)」。[表1] (ii)下室液(A液)的製備、充填和密封稱量下述表2所述的成分量，在日本藥典注射用水中依次加入氯化鈉、氯化鉀和 碳酸氫鈉並進行溶解，然後進行粗過濾，在濾液中添加注射用水來調整為指定量。對於所得 A液，使用精密濾紙進行無菌過濾後，將其充填在已在(i)中填充了上室液、並進行了密封 的lOOOmL/lOOOmL的無色塑料制雙室的下室中，在孔部插入橡膠栓體後，通過塞閉進行密 封，並在橡膠栓體頭部熔敷密封帽。在本說明書中，按表2的處方製作的藥物溶液稱為「實 施例1的下室液(A液)」。[表 2] 實施例2(i)上室液(B液)的製備、充填和密封稱量下述表3所述的成分量，在日本藥典注射用水中依次加入葡萄糖、氯化鈉、氯 化鎂和氯化鈣並進行溶解，添加鹽酸，然後進行粗過濾，在濾液中添加注射用水來調整為指 定量。對於所得溶液，使用精密濾紙進行無菌過濾後，將其充填在lOOOmL/lOOOmL的無色塑 料制雙室的上室中，並通過密封熔敷將充填口密封。在本說明書中，按表3的處方製作的藥 物溶液稱為「實施例2的上室液(B液)」。
[表 3] (ii)下室液(A液)的製備、充填和密封稱量下述表4所述的成分量，在日本藥典注射用水中依次加入氯化鈉、氯化鉀、磷 酸氫二鈉和碳酸氫鈉並進行溶解，然後進行粗過濾，在濾液中添加注射用水來調整為指定 量。對於所得A液，使用精密濾紙進行無菌過濾後，將其充填在已在(i)中填充了上室液、 並進行了密封的lOOOmL/lOOOmL的無色塑料制雙室的下室中，在孔部插入橡膠栓體後，通 過塞閉進行密封，並在橡膠栓體頭部熔敷密封帽。在本說明書中，將按表4的處方製作的藥 物溶液稱為「實施例2的下室液(A液)」。[表 4] 比較例(i)上室液(B液)的製備、充填和密封稱量下述表5所述的成分量，在日本藥典注射用水中依次加入氯化鈉、氯化鈣、氯 化鎂、乙酸鈉、葡萄糖和冰乙酸並進行溶解，粗過濾後，在濾液中加入適量的注射用水，使得 總量為1010mL。對於所得溶液，使用精密濾紙進行無菌過濾後，將其充填在lOlOmL/lOlOmL 的無色塑料制雙室的上室中，並通過密封熔敷密封充填口。在本說明書中，將按表5的處方 製作的藥物溶液稱為「比較例的上室液(B液)」。「比較例的上室液」的組成與作為過濾型人工腎臟用補償液的「SUBL00D (註冊商標)-BS」(扶桑藥品工業)的B液相同。[表 5] (ii)下室液(A液)的製備、充填和密封稱量下述表6所述的成分量，在日本藥典注射用水中依次加入氯化鈉、氯化鉀和 碳酸氫鈉並進行溶解，然後進行粗過濾，在濾液中添加注射用水來調整為指定量。對於所 得A液，使用精密濾紙進行無菌過濾後，將其充填在已在(i)中填充了上室液、並進行了 密封的lOlOmL/lOlOmL的無色塑料制雙室的下室中，在孔部插入橡膠栓體後，通過塞閉進 行密封，並在橡膠栓體頭部熔敷密封帽。在本說明書中，將按表6的處方製作的藥物溶液 稱為「比較例的下室液(A液)」。「比較例的下室液」與作為過濾型人工腎臟用補償液的 「 SUBL00D (註冊商標)-BS 」的A液組成相同。[表6] 〈定性試驗〉「實施例1的上室液(B液)」和「實施例1的下室液(A液)」的混合調製液(本 說明書中稱為「實施例1的混合液」)、「實施例2的上室液(B液)，，和「實施例2的下室液 (A液)」的混合調製液(本說明書中稱為「實施例2的混合液」)、以級「比較例的上室液(B 液)」和「比較例的下室液(A液)」的混合調製液(本說明書中稱為「比較例的混合液」)的 糖、電解質濃度(理論值)如表7所示。
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(方法1)
對於Beagle犬急性胰腺炎模型(3隻)，在引發胰腺炎2日後測定動物的體重， 然後通過吸入異氟烷進行了麻醉。在右大腿動脈插入與血壓換能器連接的插管，在直腸插 入直腸溫度探頭，分別監測血壓和體溫。心電圖的測定通過第II誘導(in lead II)進 行。製作了從左大腿動脈向右大腿靜脈開通採血用孔而成的動靜脈分路(可在中央部取出 (detachable at center)。為了防止血液凝固，從動靜脈分路的採血部施用適量的肝素鈉 注射液(肝素)，然後向血液迴路內進行連續注入。肝素施用5分鐘後，將血液出入口與血 液迴路(JCH-26S、UBE 循研)和透析儀(APS-08MD、Asahi Kasei Medical)相連接。(方法2)採用方法1後，以血液流量20mL/min、透析液(實施例1的混合液)流量1200mL/ hr、補充液(實施例1的混合液)流量300mL/hr、濾液(實施例1的混合液)流量1500mL/ hr、除水量0的條件下進行24小時CHDF。CHDF開始0、3、6、9、12、15、18、21和24小時後， 從採血用孔採集添加肝素的血液1.5mL(出口(outlet)側靜脈血)。對於採集的添加肝素 的血液，利用各種儀器進行分析。此外，將透析液和補充液替換為「比較例的混合液」，同樣實施CHDF，並利用各種儀 器進行分析。檢查項目pH、PCO2(mmHg)、PO2(HimHg)、HCO3^(mmol/L)、tC02(mmol/L)、s02(% )、 BE (mmol/L) , Hct ( % ) , Hb (g/dL)、Na+ (mEq/L)、K+ (mEq/L)、CF (mEq/L)、Ca2+ (mEq/L)、 Mg2+ (mEq/L)、Lac (mEq/L)、Ca (mg/dL)、Mg (mg/dL)、iP (mg/dL)、GPT (U/L)、LDH (U/L)、AMY (U/ L)、BUN(mg/dL)、ALB (g/dL)、GLU (mg/dL)。結果如表 8 所示。所述值表示 3 只 Beagle 犬的 平均值。表8 (接表8)表 9 (結果)在CHDF開始後鉀濃度的降低方面，與比較例相比，實施例1的混合液更為緩和，可 知不易發生低鉀血症。此外，相似地，在CHDF開始後無機磷(iP)濃度的降低方面，與比較例相比，實施例 1的混合液也更為緩和，可知不易發生低磷血症。其它測定值在兩者之間沒有差異。由以上可知本發明的急性血液淨化用補充液能夠良好地抑制低鉀血症、低磷血 症的發生。〈穩定性試驗〉改變磷酸氫二鈉的濃度，測定急性血液淨化用劑的開放體系中的pH以及性狀(色 調及澄清性)。(1.受試物(test solutions))1-1.取氯化鈉77. 0625g、氯化鉀2. 9804g、二水合氯化鈣3. 6827g、六水合氯化鎂 2. 0315g、葡萄糖20. 0015g以及lmol/L鹽酸2mL，加水至2L。(5倍濃度B原液)1-2.取氯化鈉43. 8236g、氯化鉀2. 9797g以及碳酸氫鈉53. 7711g，加水至2L。(5 倍濃度A原液)1-3.取十二水合磷酸氫二鈉3. 5804g,加水至lOOmL。(磷酸二氫鈉溶液)
1-4.取十二水合磷酸二氫鈉0. 1153g，加5倍濃度A原液IOOmL以及水至500mL， 通入二氧化碳使PH為約7. 5 (A液-1)。取5倍濃度B原液IOOmL,加水至500mL (B液-1)。 靜態混合A液-1和B液-1各500mL (P lmg/dL)，通入二氧化碳使混合後的pH為約7. 25。1-5.取十二水合磷酸氫二鈉0. 2312g，加5倍濃度A原液IOOmL以及水至500mL， 通入二氧化碳使PH為約7. 5 (A液-1)。取5倍濃度B原液IOOmL,加水至500mL (B液-1)。 靜態混合A液-1以及B液-1各500mL(P lmg/dL)。通入二氧化碳，使混合後的pH為約 7. 25。1-6.取磷酸二氫鈉液0、1、2. 5、5mL，加5倍濃度A原液IOOmL以及水至500mL，通 入二氧化碳使pH為約7. 5 (A液-2 5)。取5倍濃度B原液IOOmL,加水至500mL，共準備4 份(B液-2)。靜態混合A液-2和B液-2各500mL(P lmg/dL)，通入二氧化碳，使混合後的 pH為約7. 25。對於A液-3 5，也同樣地製備了試驗液(磷酸根離子0、0. 1,0. 25,0. 5mEq/ L)。(2.試驗實施日)2007年7月9日 12日(磷酸根離子lmg/dL、2mg/dL)2007 年 7 月 9 日 13 日(磷酸根離子 0、0· 1、0· 25、0. 5mEq/L)(3.試驗方法)3-1.將各受試物靜態注入到IL塑料制瓶中，用轉子(9mm)平緩進行攪拌。3-2.測定pH以及性狀(澄清性)。(4.試驗結果)4-1.磷酸根離子 lmg/dL(0. 32mEq/L)、2mg/dL(0. 65mEq/L)表 10 4-2.磷酸根離子 0、0. 1、0. 25、0. 5mEq/L表11 (5.討論)由上述表9和表10的結果可知通過使藥物溶液中含有磷酸根離子，能夠顯著抑 制沉澱生成，即使是0. lmEq/L(0. 31mg/dL)的低濃度，也能夠確認在一定程度上抑制沉澱 生成。而且，使用不含有磷酸根離子的藥物溶液、以及所含磷酸根離子的濃度為4mg/dL 的藥物溶液進行對比實驗，結果為，7天中pH基本直線式地從7. 23 7. 29上升至7. 89 7. 94，這其間，不含磷酸根離子的藥物溶液中不溶性微粒的粒徑和數量均顯著增加，但含磷 酸根離子的藥物溶液儘管PH上升，卻未確認到不溶性微粒的實質性增加。工業實用件本發明提供配合有磷酸根離子的、含有碳酸氫鈉的即用即混型藥物溶液。此外，本 發明提供急性血液淨化用透析液和補充液、特別是不引發低鉀血症和低磷血症的急性血液 淨化用透析液和補充液。此外，本發明提供混合後不溶性微粒、沉澱的生成能夠得到長時間 抑制的即用即混型急性血液淨化用透析液和補充液。
權利要求
一種穩定的包含碳酸氫根離子的即用即混型藥物溶液，其中含有磷酸根離子。
2.根據權利要求1所述的藥物溶液，其中，通過含有磷酸根離子來抑制因碳酸氫根離 子與鈣離子和/或鎂離子共存而引起的不溶性微粒或沉澱的生成。
3.根據權利要求1或2所述的即用即混型急性血液淨化用藥物溶液，其中，通過含有鉀 離子和磷酸根離子，從而不使低鉀血症和低磷血症發生。
4.根據權利要求1 3中任一項所述的藥物溶液，其中，通過不含有乙酸根離子，使得 其可適用於乙酸不耐受症患者。
5.根據權利要求3或4所述的包含碳酸氫根離子的即用即混型藥物溶液，該藥物溶液 包含A液和B液，其中，A液至少含有鈉離子、碳酸氫根離子和水，B液至少含有鈉離子、氯離 子和水，A液和B液中的至少一個中包含磷酸根離子和/或鉀離子，在將A液和B液混合後，能 夠長時間抑制不溶性微粒或沉澱的生成。
6.根據權利要求5所述的藥物溶液，其中，A液包含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子和水，並且B液包含鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、磷酸根離子、葡萄糖和水。
7.根據權利要求6所述的藥物溶液，其中，A液包含碳酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈉和水，並且B液包含氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、磷酸二氫鈉、葡萄糖和水。
8.根據權利要求5所述的藥物溶液，其中，A液包含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子、磷酸根離子和水，並且B液包含鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、葡萄糖和水。
9.根據權利要求8所述的藥物溶液，其中，A液包含碳酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈉、磷酸氫二鈉和水，並且B液包含氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、葡萄糖和水。
10.根據權利要求8所述的藥物溶液，其中，A液包含碳酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈉和水，並且B液包含氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、磷酸二氫鈉、葡萄糖和水。
11.根據權利要求3 10中任一項所述的藥物溶液，其中，A液和B液的混合液中的磷 酸根離子濃度為2. 3 4. 5mg/dL的範圍。
12.根據權利要求3 11中任一項所述的藥物溶液，其中，A液和B液的混合液中的鉀 離子濃度為3. 5 5. OmEq/Lo
13.一種即用即混型急性血液淨化用藥物溶液，其包含A液和B液，其中，每IOOOmL A液中含有氯化鈉(NaCl) 4. 640g、氯化鉀(KCl)O. 298g、碳酸氫鈉 (NaHCO3) 5. 377g 和水，並且每IOOOmL B液中含有氯化鈉(NaCl) 7. 598g、氯化鉀(KCl)O. 298g、氯化鈣 (CaCl2 · 2H20) 0. 368g、氯化鎂(MgCl2 · 6H20) 0. 203g、磷酸二氫鈉(NaH2PO4 · 2H20) 0. 403g、葡 萄糖(C6H12O6) 2. OOg 和水。
14.一種即用即混型急性血液淨化用藥物溶液，其包含A液和B液，其中，每IOOOmL A液中含有氯化鈉(NaCl) 4. 382g、氯化鉀(KCl)O. 298g、碳酸氫鈉(NaHCO3) 5. 377g、磷酸氫二鈉(Na2HPO4 『 12H20) 0. 925g 和水，並且每IOOOmL B液中含有氯化鈉(NaCl) 7. 706g、氯化鉀(KCl)O. 298g、氯化鈣 (CaCl2 · 2H20) 0. 368g、氯化鎂(MgCl2 · 6H20) 0. 203g、葡萄糖(C6H12O6) 2. OOg 和水。
15.根據權利要求3 14中任一項所述的藥物溶液，其中，當將A液和B液的混合液作為急性血液淨化療法的透析液或補充液施用於包括人在內 的哺乳動物時，在急性血液淨化療法開始後的24小時期間，該哺乳動物的血漿中鉀離子濃 度在正常範圍內，並且血漿中磷酸根離子濃度的增減沒有顯著變化。
16.根據權利要求4 15中任一項所述的藥物溶液，其中，當將A液和B液的混合液作為急性血液淨化療法的透析液或補充液施用於乙酸不耐受 症的包括人在內的哺乳動物時，不引起乙酸不耐受症狀。
17.一種即用即混型急性血液淨化用藥物溶液充填容器，該容器被隔板分隔成上室和 下室，且該下室的底部具有密閉的開口部；其中，該下室中充填含有鈉離子、鉀離子、氯離子 和碳酸氫根離子的A液，該上室中充填含有鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子和葡萄 糖的B液，A液和B液中的至少一個中還含有磷酸根離子，且在使用時，通過破壞或剝離上 述隔板來混合A液和B液。
18.根據權利要求17所述的藥物溶液充填容器，其中，上室的頂部設置有容器懸掛裝置。
19.根據權利要求17或18所述的藥物溶液充填容器，其中，設置隔板使得上室與下室 的容積相同或基本相同。
20.根據權利要求17 19中任一項所述的藥物溶液充填容器，其中，容器為軟質的透 明塑料制的。
21.根據權利要求17 20中任一項所述的藥物溶液充填容器，其中，A液為含有碳酸氫鈉、氯化鉀和氯化鈉的水溶液，B液為含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、 氯化鎂和葡萄糖的水溶液，A液和B液中的至少一個中還含有磷酸根離子。
22.一種穩定的藥物溶液，其是含有碳酸氫根離子與鈣離子和/或鎂離子作為必要成 分的透析用藥物溶液，其中通過進一步包含磷酸根離子使不溶性微粒或沉澱的生成得到長 時間抑制。
23.根據權利要求22所述的藥物溶液，該藥物溶液是彼此獨立地含有碳酸氫根離子與 鈣離子和/或鎂離子的、且以即用即混方式使用的藥物溶液，其中，包含碳酸氫根離子的藥 物溶液與包含鈣離子和/或鎂離子的藥物溶液中的至少一個含有磷酸根離子。
24.根據權利要求22或23所述的藥物溶液，該藥物溶液不引發低鉀血症和低磷血症， 其中，包含碳酸氫根離子與鈣離子和/或鎂離子的藥物溶液、或包含碳酸氫根離子的藥物溶 液與包含鈣離子和/或鎂離子的藥物溶液中的至少一個中還含有鉀離子。
25.根據權利要求22 24中任一項所述的藥物溶液，該藥物溶液中不含有乙酸根離 子，從而能夠適用於乙酸不耐受症患者。
26.根據權利要求22 25中任一項所述的藥物溶液，其中包含磷酸根離子的量使得溶 液混合後的磷酸根離子濃度為2. 3 4. 5mg/dL。
27.根據權利要求23 26中任一項所述的藥物溶液，其中包含鉀離子的量使得溶液混合後的鉀離子濃度為3. 5 5. OmEq/L。
28.根據權利要求23 27中任一項所述的藥物溶液，其中，需要即用即混的藥物溶液 包含至少含有鈉離子、碳酸氫根離子和水的A液，和至少含有鈉離子、氯離子和水的B液。
29.根據權利要求28所述的藥物溶液，其中，A液包含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子和水，並且 B液包含鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、磷酸根離子、葡萄糖和水。
30.根據權利要求28所述的藥物溶液，其中，A液包含鈉離子、鉀離子、氯離子、碳酸氫根離子、磷酸根離子和水，並且 B液包含鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、葡萄糖和水。
31.根據權利要求23 30中任一項所述的藥物溶液，其中，當將A液和B液的混合液作為急性血液淨化療法的透析液或補充液施用於包括人在內 的哺乳動物時，在急性血液淨化療法開始後的24小時期間，該哺乳動物的血漿中鉀離子濃 度在正常範圍內，並且血漿中磷酸根離子濃度的增減沒有明顯變化。
全文摘要
本發明涉及穩定的含碳酸氫根離子的藥物溶液、特別是通過磷酸根離子的存在而使穩定性得到提高的含碳酸氫鹽的透析用藥物溶液。此外，本發明涉及包含該藥物溶液的急性血液淨化用藥物溶液、特別是即用即混型急性血液淨化用透析液和補充液。此外，本發明涉及即使在混合後也能長時間抑制不溶性微粒或沉澱的生成、且不引發低鉀血症和低磷血症的即用即混型急性血液淨化用透析液和補充液。
文檔編號A61K31/7004GK101888846SQ20088011948
公開日2010年11月17日 申請日期2008年10月6日 優先權日2007年10月5日
發明者仲村將高, 大谷裕也, 德岡莊吾, 田中修一, 織田成人, 貞廣智仁 申請人:國立大學法人千葉大學;扶桑藥品工業株式會社