二苯並氧雜*化合物的提純方法

2023-09-15 21:59:15

專利名稱：二苯並氧雜*化合物的提純方法
技術領域：
本發明涉及作為醫藥品有用的二苯並氧雜$化合物的提純方法，更詳細地說，涉及(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯並[b，e]氧雜革_2_乙酸或其酸加成鹽 的提純方法。
背景技術：
(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯並[b，e]氧雜革_2_乙酸(通用 名奧洛他定)是下式(I)所示的化合物。在日本特公平5-86925號公報和日本特公平 7-116174號公報中已知，該化合物或其酸加成鹽是作為對過敏性鼻炎、蕁麻疹等適用的抗 過敏藥有用的醫藥品化合物。
formula see original document page 3在化學合成二苯並氧雜革化合物時，會含有以其他的異構體(E型)為代表的雜 質，想要提高純度就有必要提純。在日本特公平5-86925號公報和日本特公平7-116174號公報中，記載了以順-反 混合物(EZ混合物)獲得目標物時，它們的分離可以經氣相色譜法、重結晶等進行分離。然 而，在這些文獻中並未對(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯並[b，e]氧雜革 -2-乙酸本身的提純進行記載。

發明內容
本發明的目的在於提供高效且在工業上有利地提純(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉 基)-6，11_ 二氫二苯並[b，e]氧雜革-2-乙酸或其酸加成鹽的方法。根據本發明，通過使式(I)所示的二苯並氧雜$乙酸或其酸加成鹽溶解於水和酮 溶劑的混合溶劑中，然後使結晶從所得的溶液中析出，由此得到純度高的結晶。即，本發明涉及如下內容[1] 一種(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯並[b，e]氧雜革_2_乙酸 或其酸加成鹽的提純方法，其特徵在於，使式(I)所示的(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6， 11-二氫二苯並[b，e]氧雜革-2-乙酸或其酸加成鹽溶解於水和酮溶劑的混合溶劑中，使
結晶從所得的溶液中析出，
[2]根據[1]所述的提純方法，其中，使式⑴所示的(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉 基)-6，11_二氫二苯並[b，e]氧雜革-2-乙酸或其酸加成鹽溶解於水和酮溶劑的混合溶劑
中，通過共沸蒸餾將所得的溶液進行濃縮，接著使結晶從濃縮液中析出，
formula see original document page 4[3]根據[1]所述的提純方法，其中，使式⑴所示的(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉 基)-6，11_ 二氫二苯並[b，e]氧雜革-2-乙酸或其酸加成鹽溶解於水和酮溶劑的混合溶劑
中，通過共沸蒸餾將所得的溶液進行濃縮，接著在濃縮液中加入酸後，使結晶析出，
^vN(CH3)2
C^c02h 貝
O[4]根據[1]所述的提純方法，其中，使式⑴所示的(Ζ)-11_(3-二甲氨基丙叉 基)-6，11_ 二氫二苯並[b，e]氧雜？-2-乙酸或其酸加成鹽溶解於水和酮溶劑的混合溶劑
中，在得到的溶液中加入酸後，使結晶析出， formula see original document page 4[5]根據[3]或[4]所述的提純方法，其中，酸是氯化氫。[6]根據[1] [4]中任一項所述的提純方法，其中，酮溶劑是甲乙酮。
具體實施例方式以下，對本發明進行說明。另外，％如果沒有特別指定，意味著重量％。下式⑴所示的(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯並[b，e]氧雜革 -2-乙酸或其酸加成鹽添加在溶劑中後，可以通過加熱使其溶解。作為本發明中使用的奧洛 他定的酸加成鹽，可以舉出鹽酸鹽、硫酸鹽等，優選鹽酸鹽。formula see original document page 5
作為本發明中使用的溶劑，使用水和酮溶劑的混合溶劑。水和酮溶劑的混合比例 通常以容量比例計在水酮溶劑=1 5 1 20的範圍內。作為酮溶劑，可以舉出甲基 異丁基酮、甲乙酮、環己酮、環戊酮、它們的混合物等，優選甲乙酮。溶劑的使用量沒有特別 限制，但過多時收率降低，過少時結晶不溶或純度下降，因此相對於奧洛他定1kg，例如在使 用甲乙酮和水的混合溶劑時，通常是甲乙酮約10 20L、水約1 2L的比例，優選甲乙酮約 12 17L、水約1. 2 1. 7L的比例。使奧洛他定溶解於水和酮溶劑的混合溶劑時的溫度通常約為40 90°C，優選約 為50 70°C。溶解後，還可以添加吸附劑(例如氧化鋁、活性炭等)，進行脫色、雜質的吸 附。吸附劑的量相對於奧洛他定Ikg約為10 70g，優選約為20 50g。在添加吸附劑後， 經濾除將吸附劑消除。優選使奧洛他定溶解於上述溶劑後，經共沸蒸餾將得到的溶液濃縮。共沸蒸餾可 以使用公知的蒸餾方法進行。當相對於奧洛他定或其酸加成鹽Ikg使用酮溶劑約10 20L、 水約1 2L時，蒸餾除去量約為3 15L，優選約為5 10L。蒸餾後，由於溶劑量不足，因 此優選補加酮溶劑。其補加量約為3 15L，優選約為5 10L。在進行濃縮操作時，結晶 的析出例如在約50 90°C、通常為60 80°C開始，但為了使結晶熟化，以繼續攪拌為宜。將溶液冷卻至約0 30°C，優選冷卻到約5 20°C，通過過濾析出的結晶，可以將 其離析。此時，冷卻速度通常是每1小時約5 20°C，優選每1小時約5 15°C。可以在 上述冷卻時或冷卻後，對溶液進行攪拌。在冷卻後對溶液進行攪拌時，對攪拌時間沒有特別 限制，例如是1 100小時。可以在結晶析出時加入酸。作為酸，可以舉出鹽酸、硫酸等，優選鹽酸。這些酸可 以單獨使用，也可以組合兩種以上使用。加入酸的時期可以在冷卻前也可以在冷卻過程中， 優選在冷卻前。酸的添加量相對於奧洛他定，以質子當量計，通常是約0. 5 1. 5當量。例 如在使用35%鹽酸時，相對於奧洛他定1kg，通常約為100 400g，優選約為150 300g。在將結晶離析時，可以利用過濾、洗滌、乾燥等公知的方法。另外，在本發明中，11-(3_ 二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯並[b，e]氧雜革 -2-乙酸也被命名為(11-(3_ 二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯並[b，e]氧雜革_2_基) 乙酸。實施例以下，使用實施例對本發明進行說明，但本發明不限於這些實施例。實施例1(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯並[b，e]氧雜革_2_乙酸·鹽酸 鹽的提純在純度96.9%、E Z = 0. 7 99. 3 的粗製(Z)-11-(3_ 二 甲氨基丙叉基)_6， 11-二氫二苯並[b，e]氧雜革-2-乙酸·鹽酸鹽80. 0g(0. 21摩爾)中加入甲乙酮1120ml， 邊攪拌邊加熱到70°C。在該溶液中滴加水112ml，，攪拌20分鐘後使結晶溶解。加入活性炭2. 4g，在70°C攪拌一個半小時後，進行過濾除去活性炭。將濾液加熱到75°C，進行共沸脫水，蒸餾除去560g。在70°C加入甲乙酮670ml，邊攪拌邊滴加35%鹽酸16g。在70°C熟化 30分鐘後，以每1小時10°C的比例冷卻，在10°C攪拌16小時。濾除結晶後，用已冷卻到10°C的丙酮320ml洗滌結晶。將得到的結晶減壓乾燥，得 到(Z)-11-(3- 二甲氨基丙叉基)_6，11- 二氫二苯並[b，e]氧雜革-2-乙酸·鹽酸鹽70. 5g。 純度為99.92%，E Z = O. 01 99.99。表觀收率為88%。平均粒徑是17. 6 μ m。實施例2(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯並[b，e]氧雜革_2_乙酸的提純在純度96. 2 %、E Z = 0. 8 99. 2 的粗製(Z)-11-(3_ 二 甲氨基丙叉基)_6， 11-二氫二苯並[b，e]氧雜革-2-乙酸7. 5kg(20. 1摩爾)中加入甲乙酮105L、水10. 5L和 活性炭0. 2kg，邊攪拌邊加熱到約70°C。在同一溫度下攪拌30分鐘後，過濾活性炭，用將水 0. 75L和甲乙酮7. 5L混合併溫度調整為70°C的溶劑對活性炭進行洗滌。將濾液以每1小時 15°C的比例冷卻到30°C，在減壓下在30 35°C的溫度下進行共沸脫水，蒸餾除去57. 9kg。 接著，在35°C用3小時加入甲乙酮72. OL0在約35°C攪拌30分鐘後，以每1小時10°C的比 例冷卻到10°C，在10°C攪拌3小時。濾除析出的結晶後，用已溫度調整到10°C的丙酮37. 5L洗滌。將得到的結晶減壓 乾燥，得到(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯並[b，e]氧雜革_2_乙酸(純度 100%) 6. 0kg。表觀收率為80%。結晶的平均粒徑是17. 5 μ m。工業實用性根據本發明可以提供高效且在工業上有利地提純作為醫藥品有用的 (Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯並[b，e]氧雜革_2_乙酸及其酸加成鹽。
權利要求
一種(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯並[b，e]氧雜-2-乙酸或其酸加成鹽的提純方法，其特徵在於，使式(I)所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯並[b，e]氧雜-2-乙酸或其酸加成鹽溶解於水和酮溶劑的混合溶劑中，使結晶從所得的溶液中析出，FPA00001078699600011.tif,FPA00001078699600012.tif,FPA00001078699600013.tif
2.根據權利要求1所述的提純方法，其中，使式(I)所示的(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉 基)-6，11_ 二氫二苯並[b，e]氧雜$-2-乙酸或其酸加成鹽溶解於水和酮溶劑的混合溶劑 中，通過共沸蒸餾將所得的溶液進行濃縮，接著使結晶從濃縮液中析出，formula see original document page 2
3.根據權利要求1所述的提純方法，其中，使式(I)所示的(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉 基)-6，11_ 二氫二苯並[b，e]氧雜萆-2-乙酸或其酸加成鹽溶解於水和酮溶劑的混合溶 劑中，通過共沸蒸餾將所得的溶液進行濃縮，接著在濃縮液中加入酸後，使結晶析出，formula see original document page 2
4.根據權利要求1所述的提純方法，其中，使式(I)所示的(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉 基)-6，11_ 二氫二苯並[b，e]氧雜$-2-乙酸或其酸加成鹽溶解於水和酮溶劑的混合溶 劑中，在得到的溶液中加入酸後，使結晶析出，formula see original document page 2
5.根據權利要求3或4所述的提純方法，其中，酸是氯化氫。
6.根據權利要求1 4中任一項所述的提純方法，其中，酮溶劑是甲乙酮。
全文摘要
本發明通過使式(I)所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯並[b，e]氧雜-2-乙酸或其酸加成鹽溶解於水和酮溶劑的混合溶劑中，使結晶從所得的溶液中析出的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯並[b，e]氧雜-2-乙酸或其酸加成鹽的提純方法，可以高效且在工業上有利地提純作為醫藥品有用的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯並[b，e]氧雜-2-乙酸及其酸加成鹽。
文檔編號C07D313/12GK101815708SQ20088010994
公開日2010年8月25日 申請日期2008年10月2日 優先權日2007年10月12日
發明者小松慶, 林健人, 桂正, 田中正英 申請人:住友化學株式會社