一種治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的組合物的製作方法

2023-09-15 22:58:55 1

專利名稱：一種治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的組合物，其包含丙醯左旋 肉鹼、精氨酸和煙酸，還可以進一步包含乙醯左旋肉鹼、維生素E、甘氨酸、維生素C、胡蘿蔔素、維生素Β6、鉀、鎂或鋅中的一種或多種。本發明還涉及所述組合物在制 備治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的藥物中的用途，以及在製備治療勃起功能障礙和/ 或緩解疲勞的食品中的用途。
背景技術：
勃起功能障礙(erectile dysfonction，ED)是臨床上最常見的男性性功能障礙。ED是指陰莖不能達到或維持充分勃起以獲得滿意的性生活。這是一種與年齡、軀體疾病 (高血壓、糖尿病、高血脂、抑鬱症等)、盆腔手術、脊柱外傷以及多種危險因子有關的 常見病；這幾年發病率有上升趨勢，據報導40 70歲男性52%存在不同程度的ED，到 2005年，全世界大約有3.22億男性存在性功能問題，而多數患者缺乏有效系統的臨床治 療。目前認為器質性和混合性ED佔全部ED患者的3/4以上。迄今為止，有效治療ED 的方法很少。陰莖海綿體注射和經尿道給藥是近年來發展起來的方法，但由於其具有侵 襲性且中斷治療率高而使應用受到限制。口服藥物治療更加符合病人的需要，但現有的 幾種口服藥物治療效果不佳。
近年來，口服PDE5抑制劑在ED的治療中成為關注的焦點。西地那非(商品名 萬艾可)，他達拉非(商品名希愛力)和伐地那非(商品名艾力達)是近年來被國內外獲 得批准用於治療ED的PDE5抑制劑，該類藥物通過抑制PDE5來抑制陰莖內環磷酸鳥苷 (cGMP)的分解，從而升高cGMP水平，增強內源性一氧化氮(NO)的作用，鬆弛陰莖動 脈平滑肌，使陰莖獲得高血流量和血液充盈，從而達到充分勃起。因該作用機制需要NO 的存在，因此西地那非、他達拉非和伐地那非只在有性刺激的情況下才能發揮作用。硝 酸酯類藥物可增加NO產生，致使NO介導的cGMP水平提高，與西地那非、他達拉非合 用會產生協同的擴血管作用，引起血壓明顯下降，故正在服用硝酸酯類藥物的患者禁止 使用本品該類藥物(Boolell M 等人，BrJUrol, 1996，78: 257-261)。
另外，CAVALLINI等人(Adult Urology，2004，63 641-646)公開了複合左旋 肉鹼(丙醯左旋肉鹼和乙醯左旋肉鹼)治療ED和憂鬱及疲勞，能顯著提高陰莖海綿體動 脈及背動脈收縮期峰值血流速度(PSV)、舒張期末血流速度(EDV)、阻力指數(RI)、夜 間陰莖勃起(NPT)、全部和自由的睪丸激素、催乳素、促間質細胞激素、國際勃起功能 指數、抑鬱症評分和疲勞指數評分。
總之，現有技術中能有效治療ED的藥物還很少，在使用上也有諸多的限制，以 PDE5抑制劑為例，如西地那非和他達拉非等，禁忌在任何情況下與硝酸酯類藥物合用， 主要的不良反應是頭痛、面部潮紅及消化不良，其次可能短暫出現藍視、視物模糊或對 光線敏感(許清泉等人，中華男科學雜誌，2005，11(4) 314-316)。發明內容
為了克服現有技術中的不足之處，本發明的一個目的是採用人體內存在的自然 物質，提供一種有效、安全的治療勃起功能障礙的組合物，該組合物由丙醯左旋肉鹼、 精氨酸和煙酸組成。進一步，所述組合物(A)由100mg-2g丙醯左旋肉鹼，0.5g-4g精氨 酸，和5mg_40mg煙酸組成。
在本發明的另一個優選實施方案中，所述組合物(B)由IOOmgIg丙醯左旋肉 鹼，0.5g-4g精氨酸，5mg-40mg煙酸和0.2g-2g乙醯左旋肉鹼組成。
在本發明的另一個優選實施方案中，所述組合物(C)進一步包含下列組分中的 一種或多種
維生素E 甘氨酸 維生素C β-胡蘿蔔素
6 B素 生維鉀鎂鋅100-800 I.U.； 3-5 g; 0.5-5g； 0.5-5 mg；2-10mg； 1-3 g;100-250mg；或 5-20 mg
gp,所述組合物(C)由以下成分組成100mg-2g丙醯左旋肉鹼，0.5g_4g精氨 酸，5mg-40mg煙酸和/或0.2g_2g乙醯左旋肉鹼，

以及下列組分中的一種或多種維生素E 甘氨酸 維生素C β-胡蘿蔔素 維生素Β6 鉀 鎂 鋅100-800 I.U.； 3-5 g； 0.5-5g； 0.5-5 mg； 2-10mg； 1-3 g;100-250mg；或 5-20 mg。
以上的各種組合物(A-C)可以為每日使用量。
本發明的另一個目的是提供上述組合物在製備治療勃起功能障礙和/或緩解疲 勞的藥物中的用途。進一步，所述組合物與藥學上可接受的載體組合，其中所述的載體 包括稀釋劑、吸收劑、溼潤劑、粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進劑、潤滑劑、分散劑、助溶劑、緩衝劑、表面活化劑。
在本發明一個優選實施方案中，所述的藥物或組合物是以片劑、注射劑、膠 囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑的形式使用。
在本發明一個優選實施方案中，所述的藥物或組合物經靜脈、口服、肌肉、皮 下、鼻腔、口腔黏膜、皮膚、腹腔或直腸給予。
本發明的另一個目的是提供上述組合物在製備治療勃起功能障礙和/或緩解疲 勞的食品中的用途。
如果需要，可將本發明組合物與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑 結合，製成可作為人用藥使用的適當的施用形式或劑量形式。
本發明組合物或藥物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如 靜脈、口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、皮膚、腹膜或直腸等。
給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。如液體劑型可以是真溶液類、膠體類、 微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其它劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉 劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑等。
本發明組合物可以製成普通製劑、也可以是緩釋製劑、控釋製劑、靶向製劑及 各種微粒給藥系統。
為了將單位給藥劑型製成片劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關於 載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如澱粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露糖、蔗糖、 氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、矽酸鋁等；溼潤劑與粘合劑， 如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、澱粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉 伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等； 崩解劑，例如乾燥澱粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻澱粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、 聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制 劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進劑，例如季銨鹽、十二 烷基硫酸鈉等；潤滑劑，例如滑石粉、二氧化矽、玉米澱粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體 石蠟、聚乙二醇等。其它載體如聚丙稀酸樹脂類、脂質體，水溶性載體如PEG4000和 PEG6000、PVP等。還可以將片劑進一步製成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸 溶包衣片，或雙層片和多層片。
例如為了將給藥單元製成丸劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關於 載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、 聚乙烯吡咯烷酮、高嶺土、滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂 蜜、液糖、米糊或麵糊等；崩解劑，如瓊脂粉、乾燥澱粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸 鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。
例如為了將給藥單元製成膠囊，將有效成分(如丙醯左旋肉鹼、乙醯左旋肉 鹼、精氨酸、煙酸等)與上述的各種載體混合，並將由此得到的混合物置於硬的明膠膠 囊或軟膠囊中。也可將有效成分製成微囊劑，混懸於水性介質中形成混懸劑，亦可裝入 硬膠囊中應用。
例如，將本發明組合物製成液體製劑，如溶液劑、混懸劑、溶液劑、乳劑，這 種製劑可以是含水或非水的，可含一種和/或多種藥效學上可接受的載體、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。如稀釋劑可選自水、乙醇、聚乙二醇、 1，3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。 此外，還可以添加常規的助溶劑、緩衝劑、pH調節劑等。這些輔料是本領域常用的。
此外，如果還需要，也可以向藥物製劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味 劑、甜味劑或其它材料。
為達到用藥目的，增強治療效果，本發明組合物或藥物可用任何公知的給藥方 法給藥。
本發明組合物或藥物的給藥劑量取決於許多因素，例如所要預防或治療疾病的 性質和嚴重程度，患者或動物的性別、年齡、體重、性格及個體反應，給藥途徑、給藥 次數、治療目的，因此本發明的治療劑量可以有大範圍的變化。
具體實施方式
以下將結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的 範圍和精神實質。
實施例1
處方
丙醯左旋肉鹼 100mg_2g
精氨酸0.5g_4g
煙酸5mg_40mg
其中丙醯左旋肉鹼和/或乙醯左旋肉鹼購自瀋陽科碩營養科技有限公司，精氨 酸等其他物質購自北京嘉康源科技發展有限公司，上述物質的來源同樣適用於其他實施 例。
製備方法
將按照處方量的市售丙醯左旋肉鹼、精氨酸、煙酸混合均勻，然後加入適量的 澱粉，和檸檬酸，安賽蜜等酸化和糖化等調味劑，混合均勻後製成衝劑並分裝為衝劑樣 的小包裝。
也可以根據本領域公知的技術將上述處方製成注射劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、 丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑。
實施例2
處方
製備方法
將處方量的市售丙醯左旋肉鹼、乙醯左旋肉鹼、精氨酸、煙酸混合均勻，然後 加入適量的澱粉，和檸檬酸，安賽蜜等酸化和糖化等調味劑，混合均勻後製成衝劑並分丙醯左旋肉鹼 乙醯左旋肉鹼 精氨酸 煙酸100mg-2g 0.2g-2g 0.5g-4g 5mg-40mg裝成小包裝。
也可以根據本領域公知的技術將上述處方製成注射劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、 丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑。
實施例3 處方丙醯左旋肉鹼 乙醯左旋肉鹼 精氨酸 煙酸 維生素E100mg-2g 0.2g-2g 0.5g-4g 5mg-40mg 100-800 I.U.
製備方法
將處方量的市售丙醯左旋肉鹼、乙醯左旋肉鹼、精氨酸、煙酸、維生素E混合 均勻，然後加入適量的澱粉，和檸檬酸，安賽蜜等酸化和糖化等調味劑，混合均勻後制 成衝劑並分裝為衝劑樣的小包裝。-步包含下列組分中的一種或多種
同樣地，上述處方中的還可以進-甘氨酸 維生素C β-胡蘿蔔素維生素Β6 鉀 鎂 鋅3-5 g； 0.5-5g； 0.5-5 mg； 2-10mg； 1-3 g;100-250mg；或 5-20 mgο
進一步，還可以根據本領域公知的技術將上述處方製成注射劑、膠囊、滴丸、 氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑。
實施例4、治療勃起功能障礙的療效和安全性臨床研究
(一)、資料和方法
1、研究設計
本研究是對各種病因所致的ED患者進行的單盲隨機分組、PLC+ALC (丙醯左旋 肉鹼和乙醯左旋肉鹼的組合物)平行對照的前瞻性研究。首先經過4周的準備期，收集 患者基線時的性功能等數據。符合入選標準者被隨機、雙盲地分配到PLC+ALC組或實 施例組，進入為期8周的治療。為觀察更多的應用本發明組合物的病人，以便充分地收 集資料對該試驗藥的有效性和安全性做出評價，設計實施例組和PLC+ALC組受試者的比 例為6 1。所有受試者的藥物(實施例或PLC+ALC)劑量均從上述所列劑量開始。患 者在進行性生活前約Ih服用，每天不超過1次。7
本試驗嚴格遵照國際臨床試驗規範(GCP)進行。
2、研究對象
共選患者178例，採用隨機分組、單盲觀察的方法，其中治療組(包括實施例1 組、實施例2組、實施例3組)152例給予實施例1-3的組合物治療，患者年齡23-72歲， 平均49.2歲，ED病程(0.6- 年，平均4.8年。對照組沈例口服PLC+ALC (丙醯左旋 肉鹼和乙醯左旋肉鹼的組合物)，患者年齡22-69歲，平均47.8歲，ED病程0.646.5年， 平均4.3年。病情分級按照勃起功能國際指數問卷簡化表(international index of erection function, IIEF-5)進行判斷，5_7分為重度，8_11分為中度，12-21分為輕度。其中治 療組輕、中、重度分別為19、76、57例，對照組為4、14、8例。兩組患者的年齡、病 程及病情程度經檢驗差異均無統計學意義，具有可比性。
3、療效評估
採用目前臨床上常用的評價男性勃起功能障礙治療效果的指標(1)治療12周 後對IIEF問卷中勃起功能部分(問題1-5)進行評分評分> 21分或評分比治療前升高> 10分為有效，評分無改變或仍< 21分者為無效；(2)從開始治療到12周患者日記中插 入(您能將陰莖插入配偶的陰道嗎？)的成功率；(3)從開始治療到12周患者日記中性 交中成功保持勃起(您是否有足夠長的勃起時間，從而能完成成功的性交？)的成功率； (4)治療12周後的疲勞指數評分(fatigue scale) ； (5)治療12周後的綜合評價問卷(global assessment question, GAQ)即要求患者回答「服藥後勃起功能是否有改善？」。
4、統計學方法
本研究數據採用方差分析和卡方檢驗進行統計學處理，ρ < 0.05被認為差異有統 計學意義。
(二)結果
1、各組治療後療效比較
實施例1組有效38例，無效7例，有效率84.4% ；實施例2組有效46例，無 效6例，有效率88.4%;實施例3組有效49例，無效6例，有效率89.0%;對照組有 效18例，無效8例，有效率69.2%。經統計學檢驗，各個治療組與對照組療效比較，P <0.05,差異有顯著性意義，治療組優於對照組。見表1。
表1療效比較[n(%)]
權利要求
1.一種治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的組合物，該組合物由丙醯左旋肉鹼、精氨 酸和煙酸組成。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中丙醯左旋肉鹼為100mg-2g，精氨酸為 0.5g-4g，和煙酸為 5mg_40mg。
3.一種治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的組合物，該組合物由100mg-2g丙醯左旋 肉鹼、0.5g-4g精氨酸、5mg-40mg煙酸和0.2g-2g乙醯左旋肉鹼組成。
4.一種治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的組合物，該組合物由以下成分組成 100mg_2g丙醯左旋肉鹼，0.5g-4g精氨酸，5mg-40mg煙酸和/或0.2g_2g乙醯左旋肉鹼， 以及下列組分中的一種或多種
5.如權利要求1-4任一項所述的組合物在製備治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的藥 物中的用途。
6.根據權利要求5所述的用途，其中所述組合物進一步與藥學上可接受的載體組合。
7.根據權利要求6所述的用途，其中所述的載體包括稀釋劑、吸收劑、溼潤劑、粘合 劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進劑、潤滑劑、分散劑、助溶劑、緩衝劑或表面活化 劑。
8.根據權利要求5所述的用途，其中所述的藥物是以片劑、注射劑、膠囊、滴丸、氣 霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑的形式使用。
9.根據權利要求5所述的用途，其中所述的藥物經靜脈、口服、肌肉、皮下、鼻腔、 口腔黏膜、皮膚、腹腔或直腸給予。
10.如權利要求1-4任一項所述的組合物在製備治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的 食品或保健食品中的用途。維生素E 甘氨酸 維生素C β-胡蘿蔔素 維生素Β6 鉀 鎂 鋅100-800 I.U.； 3-5 g； 0.5-5g； 0.5-5 mg； 2-10mg；1-3 g；100-250mg；或 5-20 mg
全文摘要
本發明涉及一種治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的組合物，其包含丙醯左旋肉鹼、精氨酸和煙酸，還可以進一步包含乙醯左旋肉鹼、維生素E、甘氨酸、維生素C、β-胡蘿蔔素、維生素B6、鉀、鎂或鋅中的一種或多種。本發明還涉及該組合物在製備治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的藥物中的用途，以及在製備治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的食品中的用途。
文檔編號A61K33/06GK102018710SQ200910173589
公開日2011年4月20日 申請日期2009年9月17日 優先權日2009年9月17日
發明者不公告發明人 申請人:張青麗