吲哚和苯並呋喃2-甲醯胺衍生物的製作方法

2023-09-15 22:11:35 1

專利名稱：：吲哚和苯並呋喃2-甲醯胺衍生物的製作方法吲咮和苯並呋喃2-曱醯胺衍生物本發明涉及取代的吲哚和苯並呋喃化合物，和有關的組合物，用作治療劑的方法，和其製備的方法。神經遞質5-羥色胺(5-HT)作為腦中主要調節性神經遞質的作用受到大量受體家族的介導，這些受體家族被稱為5-HTl、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。基於腦中高水平的5-HT6受體mRNA，據稱5-HT6受體可能在中樞神經系統障礙的病理和治療中發揮作用。確切而言，5-HT2-選擇性和5-HT6-選擇性配體已被鑑定為潛在地可用於治療某些CNSP章礙，例如帕金森氏病、亨廷頓氏病、焦慮、抑鬱、躁狂性抑鬱、精神病、癲癇、強迫)現念與行為性障礙、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默氏病(認知記憶的增強)、睡眠障礙、進食障礙(例如食慾缺乏、食慾過盛和肥胖)、恐慌發作、靜坐不能、注意渙散多動症(ADHD)、注意渙散症(ADD)、藥物濫用(例如古柯鹼、酒精、菸鹼和苯並二氮雜萆)的脫癮、精神分裂症和與脊柱創傷和/或頭部損傷有關的障礙(諸如腦積水)。這類化合物也被預期用於治療某些胃腸(GI)障礙，諸如功能性腸障礙。例如參見B丄.Roth等人，,J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268,第1403-14120頁，D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol"1993，43，320-327,A丄Sleight等人，Neurotransmission,1995，11，1-5和A.丄Sleight等人，SerotoninIDResearchAlert,1997，2(3)，115-8。儘管已經公開過一些5-HT6和5-HT2A調節劑，不過繼續需要可用於調節5-HT6受體、5-HT2A受體或此二者的化合物。本發明提供式I或式II的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中in為0至3;n為1或2;p為1或2;X為--；-S畫；或-NR7-;當p為2時Y為N或CH，且當p為1時Y為CH;Ar為任選取代的芳基；或任選取代的雜芳基；氫；或Ci—6坑基;每個W獨立地為滷素；滷代-d—6烷基；卣代-Cw烷氧基；c"6坑氣基;ii羥基；雜-C,—6烷基；氛基;硝基；氨基；-(CH2)q-S(0)r-Ra;-(CH2)q-C(=0)-NRbRc;(CH2)q-S02-NRbRc;—(CH2)q-N(Rj)—C(=0)—Rd，或-(CH2)q-C(=0)-Rd;;其中；q為0或1;r為0至2;且Ra、Rb、Re和RJ各自獨立地為氫或C,—6烷基，且Rd為氫、Cw烷基、d—6烷氧基或羥基；R3和R4各自獨立地為氫或烷基；R5為腈-C(0)NReRf;-C(0)-Rg;或-S02-Rg;其中Re和Rf各自獨立地為氫或d—6烷基，且Rg為c"6坑基;R6為氫；卣素；Ci-6坑基;滷代-d—6烷基；滷代-d—6烷氧基；c"6坑氧基;雜-C"烷基；或緣和R7為氫；C,—6烷基；或雜-Q—6烷基。本發明進一步提供包含前述化合物的組合物，製備前述化合物和應用前述化合物的方法。本發明提供了取代的吲咮和苯並呋喃化合物，有關的組合物，用作治療劑的方法和其製備方法。本文引用的所有出版物都全文結合在此作為參考。除非另有說明，用在本申請、包括說明書和權利要求書中的下列術語具有如下給出的定義。必須注意，正如在說明書和權利要求書中所使用的，單數形式"一個"、"一種"和"該"包括複數指代物，上下文另有明確指出的除外。"醯基"表示殘l^-c(o)-烷基，其中烷基如下所定義。"激動劑"表示增強另一種化合物或受體部位活性的化合物。"烷基"表示一價直鏈或支鏈飽和烴部分，其僅由碳和氫原子組成，具有一至十二個碳原子。"低級烷基，，表示一至六個碳原子的烷基(即"C廣C6烷基")。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。"烯基"表示一至六個碳原子的直鏈飽和二價烴基團或三至六個碳原子的支鏈飽和二價烴基團，例如亞曱基、乙烯、2,2-二甲基乙烯、丙烯、2-甲基丙烯、丁烯、戊烯等。"亞烷基"表示二至六個碳原子的直鏈不飽和的二價烴基團或三至六個碳原子的支鏈飽和二價烴基團，例如亞乙烯基(-CHNCH-)、2，2-二甲基亞乙烯基、亞丙烯基、2-曱基亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。"烷氧基"表示式-OR的部分，其中R是如本文所定義的烷基部分。烷氧基部分的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。"氨基"表示殘基-NH2。"拮抗劑，，表示消除或防止另一種化合物或受體部位作用的化合物。"芳基，，表示由單環、二環或三環芳族環組成的一價環狀芳族烴部分。芳基可以任選地如本文所定義地被取代。芳基部分的實例包括但不限於苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、並環戊二烯基、奠基、氧基二苯基、聯苯、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基巰基、二苯基磺醯基、二苯基亞異丙基、苯並二5惡烷基、苯並呋喃基、苯並二嗜、烯基、苯並吡喃基、苯並悉"秦基、苯並嗜、溱酮基、苯並哌咬基、苯並p底溱基、苯並吡咯烷基、苯並嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化衍生物。優選的芳基是苯基和萘基，更優選的是苯基，它們中每個任選如本文所述地被取代。"亞芳基，，表示二價芳基基團，其中芳基如本文所定義。"亞芳基"例如包括鄰-、間-和對-亞苯基(分別為1，2-亞苯基、1，3-亞苯基和1，4-亞苯基)，它們可以任選如本文所定義地被取代。可以互換使用的"芳基烷基"和"芳烷基"表示基團-RaRb，其中Ra是烯基基團且Rb是如本文所定義的芳基基團；例如千基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實例。"環烷基"表示由單環或二環組成的飽和碳環部分。環烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，其中每個取代基獨立地是羥基、烷基、烷氧基、滷代基、卣代烷基、、單烷基氨基或二烷基M，另有具體指示除外。環烷基部分的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，包括其部分不飽和的衍生物，諸如環己烯基、環戊烯基等。"環烷基烷基"表示式-R，-R，，的部分，其中R，是亞烷基，R，，是環烷基，均如本文所定義。14"雜烷基"表示如本文所定義的烷基基團，其中一個、兩個或三個氫原子已經被取代基所替換，所述取代基獨立地選自-ORJ、-NRiiRi"和-S(O)zRiv(其中z是整數0至2)，不言而喻該雜烷基基團的連接點為碳原子，其中Ri是氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；R"和R"i彼此獨立地是氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；且當z是0時，1^是氫、烷基、環烷基或環烷基烷基，且當z是l或2時，R"是烷基、環烷基、環烷基烷基、氨基、醯基氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。代表性實例包括但不限於2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-l-羥基甲基乙基、2,3-二鋒基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-l-曱基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺醯基乙基、氨基磺醯基甲基、氨基磺醯基乙基、氨基磺醯基丙基、甲基氨基磺醯基甲基、甲基氨基磺醯基乙基、甲基氨基磺醯基丙基等。"雜芳基"表示5至12個環原子的單環或二環一價基團，其具有至少一個芳族環，含有一個、兩個或三個選自N、O或S的環雜原子，其餘環原子為C，不言而喻雜芳基基團的連接點將位於芳族環上。雜芳基環可以任選地如本文所定義地被取代。雜芳基部分的實例包括但不限於咪唑基、嗜、唑基、異^悉唑基、噻唑基、異噻唑基、i懲二唑基、噻二唑基、吡*基、噻吩基、苯並噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡喃基、p比咬基、峻噪基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並瘞喃基、苯並咪唑基、苯並嘀、唑基、苯並哺、二唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並吡喃基、巧l哚基、異吲哚基、三唑基、三溱基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、會"秦基、萘咬基、蝶咬基、呻唑基、氮雜革基、二氮雜萆基、吖咬基等，包括其部分氫化衍生物。"亞雜芳基，，表示二價雜芳基基團，其中雜芳基如本文所定義。"亞雜芳基"可以任選地如本文所定義地被取代。"亞雜芳基"例如包括亞吲咮基、亞嘧澱基等。術語"卣代"和"卣素，，可以互換使用，表示取代基氟、氯、溴或碘。"卣代烷基"表示如本文所定義的烷基，其中一個或多個氫已經被相同15或不同的滷素代替。示範性滷代垸基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CC13、全氟烷基(例如-CF3)等。"雜環氨基"表示飽和的環，其中至少一個環原子是N、NH或N-烷基，並且其餘環原子構成亞烷基。"雜環基"表示由一個至三個環組成的一價飽和部分，結合有一個、兩個、三個或四個雜原子(選自氮、氧或》克)。雜環基環可以任選地如本文所定義地被取代。雜環基部分的實例包括但不限於哌咬基、哌嗪基、高派溱基、氮雜萆基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡M、噠嗪基、嘧咬基、喁唑烷基、異鳴唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異瘞唑烷基、奎寧環基、會啉基、異壹啉基、苯並咪唑基、噻二唑烷基、苯並噻唑烷基、苯並巧悉唑烷基、二氫咬喃基、四氫咬喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、硫嗎啉基碸、二氫會啉基、二氫異會啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等，包括其部分不飽和的衍生物。'，任選被取代"當與"芳基"、"亞芳基"、"苯基"、"亞苯基"、"雜芳基"、，'雜亞芳基"或"雜環基"聯合使用時，表示任選地獨立地被一個至四個取代基、優選一個或兩個取代基取代的芳基、亞芳基、苯基、亞苯基、雜芳基、亞雜芳基或雜環基，所述取代基選自烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、囟代基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、醯基氨基、單烷基氨基、二烷基M、卣代烷基、卣代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-『『1^、-<:001^"(其中y是整數0至5，RV和RVJ獨立地是氫或烷基，R"i是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CRVRvi)y-CONRV"iRix(其中y是整數0至5，lT和Rvi獨立地是氫或烷基，且R""和R"彼此獨立地是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)。進一步任選的取代基是-(CH2)q-S(0)r-Ra、(CH2)q-C(=0)NRbRc、—(CH2)q-S02—NRbRc、(CH2)q-N(Rj)—C(=0)—Rd、或-(CH2)q-C(=0)-Rd;其中q為0或1;r為0至2;且Ra、Rb、R。和Rj各自獨立地是氫或Cw烷基，且Rd是氫、d—6烷基、C,-6烷氧基或羥基。優選的任選取代基是囟素、d—6烷基、卣代-d-6烷基、卣代-C，—6烷氧基、Cu6烷氧基、雜-d—6烷基、氰基、硝基、氨基、-(CH2)q-S(0)r-Ra、—(CH2)q-C(=0)—NRbRe、—(CH2)qS02—NRbRc、—(CH2)q-N(Rj)"C(=0)-Rd或-(CH2)q陽C^O)畫Rd，其中q是O或l,r是0至2;且R3、Rb、R。和RJ各自獨立地是氫或CL6烷基，且Rd是氫、d—6烷基、C^烷氧基或羥基。"離去基團"具有在合成有機化學中按照慣例與之有關的含義，也就是在取代反應條件下可置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限於卣素，烷烴或亞芳基磺醯基氧基，諸如甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基、硫代曱基、M醯基氧基、曱苯磺醯基氧基和^吩基氧基、二卣代膦醯基氧基、任選被取代的千氧基、異丙基氧基、醯基氧基等。"調節劑，，表示與靶相互作用的分子。相互作用包括但不限於如本文所定義的激動劑、拮抗劑等。"任選的"或"任選地，，表示隨後所述的事件或環境可以但是不必發生，該說明包括其中該事件或環境發生的情形和其中不發生的情形。"疾病狀態"表示任意疾病、病症、症狀或適應症。"惰性有機溶劑"或"惰性溶劑"表示在就其所描述的反應條件下惰性的溶劑，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、氯仿、亞甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反指定，用在本發明反應中的溶劑是惰性溶劑。"藥學上可接受的"意味著可用於製備藥物組合物，一般是安全的、無毒的，在生物學上和其他方面都不是不可取的，包括獸醫以及人類藥用可接受的。化合物的"藥學上可接受的鹽"表示這樣的鹽，它們是如本文所定義的藥學上可接受的，並且具備母體化合物的所需藥理活性。這類鹽包括與無機酸或有機酸生成的酸加成鹽，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、穀氨酸、乙醇酸、羥萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-M酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對-甲笨璜酸、三曱基乙酸等；或者當存在於母體化合物中的酸性質子被金屬離子替換或者與有機或無機鹼配位化合時所生成的鹽，金屬離子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子。可接受的有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-曱基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化釣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。優選的藥學上可接受的鹽是從乙酸、鹽酸、硫酸、曱磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、4丐、鋅和鎂所生成的鹽。應當理解，所有對藥學上可接受的鹽的參考包括同一酸加成鹽的如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶形)。"保護性基團"或"保護基團"具有在合成化學中按照慣例與之有關的含義，也就是說它選擇性阻滯多官能化合物中的一個反應性部位，以便能夠在另一個未保護的反應性部位上選擇性地進行化學反應。某些本發明方法依賴於保護性基團以阻滯存在於反應物中的反應性氮和/或氧原子的保護基團。例如，術語"氨基保護基團"和"氮保護基團"這裡可互換使用，表示打算保護氮原子在合成期間不發生不可取反應的那些有機基團。示範性氮保護基團包括但不限於三氟乙醯基、乙醯氨基、千基(Bn)、千氧羰基(千酯基，CBZ)、對-甲氧基苄氧羰基、對-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。本領域技術人員知曉如何選擇容易除去和能夠經受隨後反應的基團。"溶劑化物"表示含有化學計量或非化學計量溶劑的溶劑加成形式。有些化合物具有在結晶性固體狀態下俘獲固定摩爾比溶劑分子的趨勢，從而生成溶劑化物。如果溶劑是水，那麼所生成的溶劑化物是水合物，當溶劑是醇時，所生成的溶劑化物是醇化物。水合物是藉助一個或多個水分子與物質之一的結合而生成的，其中水保留它的分子狀態1120，這類結合能夠生成一種或多種水合物。"個體"表示哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物表示哺乳綱的任意成員，包括但不限於人類；非人類靈長類，諸如黑猩猩和其他無尾猿，和猴；農18場動物，諸如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養動物，諸如兔、狗和貓；包括嚙齒類的實驗室動物諸如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥類等。術語"個體"不表示特定的年齡或性別。"治療有效量"表示化合物在對個體施用治療疾病狀態時，足以實現對這類疾病狀態的治療的量。"治療有效量"將因化合物、；故治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重性、個體的年齡與相對健康條件、施用的途徑與方式、主治醫師或獸醫的判斷和其他因素而異。術語"如上所定義"和"如本文所定義"在表示變量時針對該變量的廣義定義，以及優選的、更優選的和最優選的定義，如果有的話。"治療"疾病狀態或疾病狀態的"治療"包括(i)預防該疾病狀態，也就是導致可能暴露於或者易患該疾病狀態、但是尚未經歷或者顯示該疾病狀態症狀的個體不發展為該疾病狀態的臨床症狀；(ii)抑制該疾病狀態，也就是阻止該疾病狀態或其臨床症狀的發展；或者(iii)緩解該疾病狀態，也就是導致該疾病狀態或其臨床症狀的暫時性或永久性消退。術語"處理"、"接觸，，和"反應，，在表示化學反應時表示在適當條件下加入或混合兩種或多種試劑，生成所示和/或所需產物。應當領會的是，生成所示和/或所需產物的反應可能不必由最初加入的兩種試劑的合併而直接引起，也就是說，在混合物中可能生成一種或多種中間體，它們最終引起所示和/或所需產物的生成。命名法一般而言，用在本申請中的命名法基於AUTONOMTMv.4.0，這是一種用於生成IUPAC系統命名的BeilsteinInstitute計算機系統。本文所示化學結構是利用ISIS2.2版顯示的。出現在本文結構中碳、氧、氮或硫原子上的任意開放化合價應被理解為表明有氫的存在。本發明化合物本發明提供式I或II的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m為0至3;n為1或2;p為1或2;X為-o-;-S-;或-NR7-;當p是2時Y為N或CH,且當p為l時Y為CH;Ar為任選取代的芳基；或任選取代的雜芳基；R'為氫；或c"6坑基;每個RM蟲立地為滷素；Ci—6坑基;卣代-d—6烷基；卣代-C^烷氧基；C"6坑氣基;20羥基；雜-C,—6烷基；氛基;硝基；氨基；-(CH2)q-S(0)「Ra;-(CH2)qC(=0)-NRbRc;-(CH2)q-S02-NRbRc;-(CH2)q-N(Rj)-C(=0)-Rd，或-(CH2)q-C(=0)-Rd;其中q為0或1;r為0至2;且Ra、Rb、Re和RJ各自獨立地是氬或d—6烷基，且Rd為氫、Cw烷基、Cw烷氧基或羥基；R3和R4各自獨立地為氫或d-6烷基；R5為腈-C(0)-NReRf;-C(0)-Rg;或-S02-Rg;其中Re和Rf各自獨立地是氫或d—6烷基，且Rg為Ci-6坑基;R6為氫；滷素；Ci-6坑基；卣代-d—6烷基；滷代-C^烷氧基；Ci-6坑氧基;雜-C—6烷基；或M;和R7為氫；C!—6烷基；或雜-d—6烷基。在式I或式II的某些實施方式中，n為l。在式I或式II的某些實施方式中，p為l。在式I或式II的某些實施方式中，p為2。在式I或式II的某些實施方式中，RJ和R"為氫。在式I或式II的某些實施方式中，RS為-C(0)-NReRf。在式I或式II的某些實施方式中，RS為-C(0)-Rg。在式I或式II的某些實施方式中，RS為-S02-Rg。在式1或式I1的某些實施方式中，Ar為任選取代的芳基。在式I或式II的某些實施方式中，Ar為任選取代的苯基或萘基。在式1或式II的某些實施方式中，Ar為任選取代的苯基。在式l或式II的某些實施方式中，Ar為任選取代的雜芳基。在式I的某些實施方式中，Ar為任選地用任意卣素、d—6烷基、卣代-Cw烷基、卣代-Cj-6烷氧基、Cw烷氧基、羥基、雜-d—6烷基、、硝基、氨基、-C(0)-NReRf、-C(0)-Rg或-S02-Rg取代一次或兩次的苯基或萘基，其中Re、Rf和Rg為氬或d—6烷基。在式I的某些實施方式中，Ar為任選地用任意卣素、C，-6烷基、卣代-Cw烷基、卣代-C,—6烷氧基、C,-6烷氧基、羥基、雜-d—6烷基、氰基、硝基、氨基、-C(0)-NReRf、-<:(0)-1^或-802-1^取代一次或兩次的苯基，其中Re、Rf和Rg為氫或d—6烷基。22在式I的某些實施方式中，Ar為任選地用任意囟素、C^烷基、卣代-Q-6烷基、d—6烷氧基、羥基或IL^取代一次或兩次的苯基。在式I的某些實施方式中，Ar為任選地用任意卣素、Cw烷基、離代-Cw烷基、卣代-Cw烷氧基、d-6烷氧基、羥基、雜-d—6烷基、氰基、硝基、氨基、-C(0)-NReRf、-<:(0)-1^或-802-1^取代一次或兩次的雜芳基，其中Re、Rf和Rg為氫或d—6烷基。在式I的某些實施方式中，Ar為任選地用任意卣素、C,—6烷基、閨代-Cw烷基、C,—6烷氧基、羥基或氰基取代一次或兩次的雜芳基。在式n的某些實施方式中，Ar為任選地用任意卣素、Cw烷基、卣代-C"烷基、卣代-Q-6烷氧基、Cw烷氧基、羥基、雜-C^烷基、氰基、硝基、氨基、-C(0)-NReRf、《(0)-1^或-802-1^取代一次或兩次的苯基或萘基，其中Re、Rf和Rg為氫或d—6烷基。在式n的某些實施方式中，Ar為任選地用任意卣素、Cw烷基、卣代-C,-6烷基、卣代-d—6烷氧基、d—6烷氧基、羥基、雜-Q-6烷基、氰基、硝基、氨基、-C(0)-NReRf、-<:(0)-1^或-802-1^取代一次或兩次的苯基，其中Re、Rf和Rg為氫或d-6烷基。在式n的某些實施方式中，Ar為任選地用任意卣素、d—6烷基、卣代-Cw烷基、C,-6烷氧基、羥基或氰基取代一次或兩次的苯基。在式II的某些實施方式中，Ar為任選地用任意卣素、C,-6烷基、卣代-C"烷基、卣代-Cj-6烷氧基、d-6烷氧基、羥基、雜-C,-6烷基、氰基、硝基、氨基、-C(0)-NReRf、-C(0)-Rg或-S02-Rg取代一次或兩次的雜芳基，其中Re、Rf和Rg為氫或C，-6烷基。在式II的某些實施方式中，Ar為任選地用任意卣素、Ci6烷基、卣代-Cw烷基、Cw烷氧基、羥基或M取代一次或兩次的雜芳基。在式I或式II的某些實施方式中，m為0或l。在式I或式II的某些實施方式中，Re和Rf各自獨立地為氫或曱基。在式I或式II的某些實施方式中，W為氫或卣素，優選氫或氟，更優選氫。在式I或式II的某些實施方式中，W為氫或甲基。在式I或式II的某些實施方式中，Y為N。在式I或式II的某些實施方式中，Y為CH。在式I或式II的某些實施方式中，p為2且Y為N。在式I或式II的某些實施方式中，p為2且Y為CH。在式I或式II的某些實施方式中，W為滷素、d—6烷基、滷素-Cw烷基、滷素-d—6烷氧基、d—6烷氧基或氰基。在式I或式II的某些實施方式中，W為卣素或C，-6烷基。在式I或式II的某些實施方式中，Ar為任選地用任意卣素、Cw烷基、滷代-Cw烷基、囟代-d—6烷氧基、C,-6烷氧基或氰基取代一次或兩次的苯基。在式II的某些實施方式中，X為-O-。在式II的某些實施方式中，X為-NR7。在式n的某些實施方式中，x為-s-。在式n的某些實施方式中，X為-NH-。在本發明的某些實施方式中，主題化合物為式i或式ii，或其藥學上可接受的鹽，其中m為0至3，優選0或1;n為1或2,優選1;p為1或2;X為畫O畫；或-NR7-;當P為2時Y為N或CH,當p為1時Y為CH;Ar為苯基或萘基，優選苯基，各自任選地如本文以上所述被一個或多個取代基所取代；R'為氫，或C,—6烷基；W為卣素、d-6烷基、卣代-d—6烷基、面代-d-6烷氧基、Cw烷氧基、24羥基、氰基、硝基或M;優選滷素或d—6烷基；RS和r^各自獨立地為氫或d-6烷基，優選氫；R5為腈-C(0)-NReRf;-C(0)-Rg;或-S02-Rg;其中Re和Rf各自獨立地為氫或C,-6烷基，且Rg為d-6烷基；R6選自氫、卣素、d—6烷基、卣代-d—6烷基、卣代-CL6烷氧基、d-6烷氧基或氰基；優選氫或閨素；和!^為氫或d-6烷基，優選氫。在此實施方式中，Ar的優選的取代基如上一般所述。優選的任選的取代基為選自閨素、Cw烷基、卣代-Ci6烷基、卣代-C，-6烷氧基、Cw烷氧基、羥基、雜-C^烷基、氰基、硝基、氨基、-C(0)-NReRf;-C(0)-Rg;或-S02-Rg的一個或兩個取代基，其中Re、Rf和Rg為氫或d—6烷基。更優選的任選的取代基獨立地選自一個或兩個卣素、d—6烷基、g素-d—6烷基、6烷氧基、羥基或氰基。最優選的為一個或兩個任選的卣素取代基。在本發明的某些實施方式中，主題化合物為式III或IV:其中s為0至4;優選0、l或2;更伊C選0或1;每個RS獨立地為滷素；Ci-6坑基;囟代-d—6烷基；滷代-d—6烷氧基；c"6坑氣基;雜-CV6烷基；氛基;硝基；氨基；-(CH2)q-S(0)r-Ra;(CH2)q-C(=0)-NRbRc;-(CH2)q-S02-NRbRC;(CH2)q-N(Rj)-C(二O)-Rd，或-(CH2)q-C(=0)-Rd;m、q、r、X、Y、R1、R2、Ra、Rb、Re、Rd、Re、Rf和RJ如本文所定義。在式III或式IV的某些實施方式中，m為O或l。在式III或式IV的某些實施方式中，Re和Rf各自獨立地為氫或甲基。在式III或式IV的某些實施方式中，R為氫或甲基。在式ni或式IV的某些實施方式中，Y為N。在式III或式IV的某些實施方式中，Y為CH。在式III或式IV的某些實施方式中，W為滷素、d-6烷基、卣代-Cw烷基、卣代-C"烷氧基、d—6烷氧基或氰基。在式in或式IV的某些實施方式中，！^為卣素或Cw烷基。在式III或式IV的某些實施方式中，s為O、l或2。在式in或式iv的某些實施方式中，s為o或i。在式ni或式iv的某些實施方式中，Rs為滷素、d—6烷基、滷代-Cw烷基、卣代-C!—6烷氧基、d—6烷氧基或M。在式III或式IV的某些實施方式中，RS為卣素。在式IV的某些實施方式中，X為-O-。在式IV的某些實施方式中，X為-NR7。在式IV的某些實施方式中，X為-S-。在式IV的某些實施方式中，X為-NH-。在本發明的實施方式中，其中任意R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Re、Rd和RJ為烷基或alkkyl部分，這類烷基優選地為低級烷基，也就為C,-C6烷基，並更優選d-C4烷基。應當理解本發明的範圍不僅包括各種可能存在的異構體，而且包括各種可形成的異構體的混合物。此外，本發明的範圍也包括式I的化合物的溶劑化物和鹽。應當進一步理解如上所述的每種實施方式可與任意所述的特殊的或一般的其它實施方式結合。在表l中顯示根據本發明的代表性化合物，以及與每種化合物有關的熔點或質"i普M+H和實驗例(如下所述)。表ltableseeoriginaldocumentpage27tableseeoriginaldocumentpage28tableseeoriginaldocumentpage29tableseeoriginaldocumentpage30tableseeoriginaldocumentpage31tableseeoriginaldocumentpage32本發明的另一方面提供了組合物，其包含治療有效量的至少一種式(I)的化合物和藥學上可接受的載體。本發明的另一方面提供治療個體中樞神經系統(CNS)疾病狀態的方法，包括對該個體施用治療有效量的式(I)化合物。該疾病狀態可以包含例如精神病、精神分裂症、躁狂性抑鬱、神經病學障礙、記憶障礙、注意力缺陷障礙、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、阿爾茨海默氏病或亨廷頓氏病。本發明的另一方面提供治療個體胃腸道障礙的方法，包括對該個體施用治療有效量的式(I)化合物。本發明的另一方面提供了生產式(I)化合物的方法。合成本發明化合物可以藉助多種方法製備，下文所示和所述說明性合成反應方案描繪這些方法。用於製備這些化合物的原料和試劑一般是可從供應商獲得的，例如AldrichChemicalCo.，或者是藉助本領域技術人員已知的方法製備的，遵循參考文獻所述方法，例如FieserandFieser，sReagentsforOrganicSynthesis;Wiley&Sons:紐約，1991,第1-15巻；Rodd，sChemistryofCarbonCompounds,ElsevierSciencePublishers,1989，第1-5巻和增補和OrganicReactions,Wiley&Sons:紐約，1991，第1-40巻。下列合成反應方案僅僅是一些能夠合成本發明化合物的方法的說明，參照本申請的公開內容，可以提示本領域技術人員對這些合成反應方案進行多種修改。如果需要的話可以利用常規技術分離和純化合成反應方案的原料和中間體，包括^f旦不限於過濾、蒸餾、結晶、色語等。這類材料可以利用常規手段鑑別，包括物理常數和光語數據。除非有相反指定，本文所述反應優選地是這樣進行的，在惰性氣氛下，在大氣壓下，在約-78。C至約150°C的反應溫度範圍內，更優選約0。C至約125。C，最優選和適宜在約室溫(或環境溫度)下，例如約20。C。下列方案A說明一種可用於製備本發明化合物的合成方法，其中PG是保護性基團，R是低級烷基，X是離去基團，且m、s、R2、R3、R4、R8、W和Rf如本文所定義。為數眾多的途徑可用於製備主題化合物，方案A的方法僅僅是示範性的。下文實驗一節提供方案A方法的具體實例。33方案A在方案A的步驟1中，將溴苯甲醛化合物i同疊氮基酯L在鹼性條件下反應以產生吲哚2-甲酸酯￡。然後在步驟2中將化合物￡_在鹼金屬氫化物存在下用節基化合物i處理以提供l-千基P引咮化合物￡。在步驟3中的Buchwald反應通過將化合物t與被保護的哌，秦f(也可以使用其它的環狀胺)在適宜的催化劑存在下進行反應以提供哌溱p引哚g。在步驟4中將化合物g的酯部分在鹼性條件下水解以提供p引咪-2-甲酸酯化合物h。在步驟5中，將口引哚-2-曱酸酯化合物lL同氯試劑(諸如亞硫醯氯、草醯氯的磷醯氯)反應，以提供巧|味-2-曱酸氯化物化合物i。在步驟6中，將酸氯化物化合物L同胺1_反應以提供吲味-2-甲醯胺化合物^。然後在步驟7中將化合物JL脫保護以提供化合物m，其為根據本發明的式I的化合物。參考方案B，顯示另一種可用於製備本發明的化合物的方法，其中m、s、X、PG、！^和RS如本文所定義。方案3的方法提供式(I)的化合物，其中X是碳而不是氮。步驟2步驟5PH氯試劑步驟6G34方案Bformulaseeoriginaldocumentpage35在方案C的步驟1中，將溴苯酚化合物i經歷碘化以形成溴-碘代-苯酚2。然後在步驟2中將苯酚化合物2_同肉桂醯囟化物￡_反應以提供苯氧基酯化合物g。在步驟3中化合物i經歷環化以形成苯並呋喃化合物！;。在步驟4中將化合物n同二曱基曱醯胺在磷醯氯存在下反應以提供苯並呋喃-2-曱醛2。在步驟5中通過與液M應將醛化合物L轉化為氰基-苯並呋喃化合物t。在步驟6中的Buchwald反應通過將化合物[與哌#^匕合物進行反應以提供派溱基苯並呋喃H。在步驟7中化合物i的腈基團經歷氧化以提供苯並呋喃甲醯胺化合物x。然後在步驟8中將化合物i脫保護以提供化合物^，其是根據本發明的式II化合物。在方案A和方案B的方法中為數眾多的變化是可能的，本身將對本領域技術人員有所啟示。在下文實施例部分一節詳細描述生產式I和式II的化合物的具體細節。用途本發明化合物對5-HT受體具有選擇親和性，包括5-HT6、5-HT2A受體或此二者，因此預期可用於治療某些CNS障礙，諸如帕金森氏病、亨廷頓氏病、焦慮、抑鬱、躁狂性抑鬱、精神病、癲癇、強迫觀念與行為性障礙、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默氏病(認知記憶的增強)、睡眠障礙、進食障礙(諸如食慾缺乏、食慾過盛和肥胖)、恐慌發作、靜坐不能、注意渙散多動症(ADHD)、注意渙散症(ADD)、藥物濫用的脫癮(例如古柯鹼、酒精、菸鹼和苯並二氮雜萆)、精神分裂症和與脊柱創傷和/或頭部損傷有關的障礙(諸如腦積水)。這類化合物也被預期用於治療某些胃腸(GI)障礙，例如功能性腸障礙和腸易激症候群。試驗本發明化合物的藥理學是藉助本領域公認的方法鑑定的。下文描述在放射性配體結合、FLIPR和功能性測定法中確定供試化合物對5-HT6受體和5-HT2A受體的親和性的體外技術。施用和藥物組合物本發明包括藥物組合物，其包含至少一種本發明化合物或者其個別異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或者藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及至少一種藥學上可接受的載體，和任選的其他治療和/或預防成分。一般而言，本發明化合物在施用時將採取治療有效量和任意可接受的相似用途藥物施用方式。適合的劑量範圍通常為l-500mg每天，優選1-100mg每天，最優選l-30mg每天，這依賴於多種因素，諸如所治療疾病的嚴重性、個體的年齡與相對健康條件、所用化合物的效力、施用的途徑與方式、施用所針對的適應症和所牽涉的醫務人員的偏愛與經驗。治療這類疾病領域的普通技術人員無需額外的實驗，憑藉個人知識和本申請的公開將能夠確定本發明化合物對既定疾病的治療有效量。一般而言，本發明化合物將作為藥物製劑施用，包括適合於口服(包括口腔和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或腸胃夕卜(包括肌內、動脈內、鞘內、皮下和靜脈內)施用或者適合於吸入或"施用的那些形式。優選的施用方式一般是口服，採用適宜的每日劑量方案，可以根據病患的程度加36以調整。可以將本發明化合物以及一種或多種常規助劑、載體或稀釋劑製成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑型可以按常規比例包含常規成分，含有或沒有另外的活性化合物或成分，單位劑型可以含有任意適合的有效量的、與所用預期每日劑量範圍相稱的活性成分。可以採用固體的藥物組合物，例如片劑或填充膠嚢劑、半固體、粉劑、緩釋製劑，或液體，諸如溶液、混懸液、乳劑、酏劑或填充膠嚢劑，用於口服；或者栓劑的形式，用於直腸或陰道施用；或者無菌可注射溶液的形式，用於腸胃外使用。含有約一(1)毫克活性成分或者更廣泛地約0.01至約一百(100)毫克每片的製劑因此是適合的代表性單位劑型。本發明化合物可以被製成多種口服施用劑型。藥物組合物和劑型可以包含作為活性組分的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的製備物包括粉劑、片劑、丸劑、膠嚢劑、扁嚢劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質，它們也可以充當稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在粉劑中，載體一般是微細粉碎的固體，它是與微細粉碎的活性組分的混合物。在片劑中，一般將活性組分與具有必要粘合能力的載體按適合比例混合，再壓製成所需的形狀和大小。粉劑和片劑優選地含有約一(1)至約七十(70)百分比的活性化合物。適合的栽體包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語"製備物"打算包括活性化合物與作為載體的包封材料的製劑，得到膠嚢劑，其中活性組分(以及或者沒有其他栽體)被載體所包圍，從而與之締合。類似地，包括扁嚢劑和錠劑。片劑、粉劑、膠嚢劑、丸劑、扁嚢劑和錠劑可以用作適合口服施用的固體劑型。其他適合於口服施用的劑型包括液體形式的製備物，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水混懸液，或者打算在^f吏用前不久轉化為液體形式製備物的固體形式製備物。可以在溶液中製備乳劑，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以這樣製備，將活性組分溶於水，加入適合的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑。水混懸液可以這樣製備，將微細粉碎的活性組分分散在水中，水中含有粘性材料，諸如天然或合成樹膠、樹脂、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他熟知的懸浮劑。固體形式的製備物包括溶液、混懸液和乳劑，除了活性組分以外還可以含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人工與天然甜味劑、*劑、增稠劑、增溶劑等。本發明化合物可以被配製成用於腸胃外施用(例如藉助注射，例如靜脈快速注射或連續輸注)，可以是在安瓿、預填充注射器、小體積輸液中的單位劑量形式，或者在多劑量容器中，其中加入有防腐劑。組合物可以採取這樣的形式，例如在油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳劑，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或栽體的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯(例如油酸乙酯)，可以含有配製性試劑，例如防腐劑、溼潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑和/或*劑。或者，活性成分可以是粉末的形式，藉助無菌固體分離或溶液冷凍乾燥而得，在使用前用適合的載體再生，例如無菌、無熱原的水。本發明化合物可以被配製成用於對表皮局部施用的軟膏劑、霜劑或洗劑或者透皮貼劑。軟膏劑和霜劑例如可以用水性或油性基質配製，其中加入適合的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質配製，一般還將含有一種或多種乳化劑、穩定劑、*劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合於口內局部施用的製劑包括錠劑，其在經過矯味的基質中包含活性成分，基質通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，其在惰性基質中包含活性成分，基質為諸如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和漱口劑，其在適合的液體載體中包含活性成分。本發明化合物可以被配製成栓劑施用。首先熔化低熔點蠟，諸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，再通過攪拌將活性組分均勻a其中。然後將熔化了的均勻混合物倒入適宜大小的模具內，冷卻，和固化。本發明化合物可以被配製用於陰道施用。子宮託、陰道塞、霜劑、凝38膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑除了活性成分以外還含有載體，諸如本領域已知適合的那些。本發明化合物可以被配製用於鼻施用。藉助常規手段，例如滴管、吸移管或噴霧器，將溶液或混懸液直接施用於鼻腔。製劑可以是單劑量或多劑量的形式。在滴管或吸移管的情況下，由患者施用適當的、預定體積的溶液或混懸液而實現。在噴霧器的情況下，例如藉助計量霧化噴霧泵而實現。本發明化合物可以被配製成氣霧劑施用，特別是對呼吸道、包括鼻內施用。化合物一般將具有較小的粒徑，例如五(5)微米或以下的數量級。這樣一種粒徑可以藉助本領域已知的手段獲得，例如微粉化。在加壓包裝中提供活性成分，其中含有適合的拋射劑，諸如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他適合的氣體。氣霧劑還可以適宜地含有表面活性劑，例如卵磷脂。藉助計量閥可以控制藥物的劑量。或者，可以以乾粉的形式提供活性成分，例如化合物在適合粉末基質中的混合物，基質為諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物，諸如羥丙基曱基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末載體將在鼻腔內形成凝膠。粉末組合可以是單位劑量形式，例如明膠或泡眼包裝的膠嚢或藥筒，從中可以藉助吸入器施用粉末。在需要時，製劑可以被包以腸溶衣，以適合活性成分的緩釋或控釋施用。例如，本發明化合物可以被配製在透皮或皮下藥物釋放裝置中。當化合物的緩釋是必要的，並且當患者對治療方案的順應性是決定性時，這些遞送系統是有利的。透皮遞送系統中的化合物經常附著於皮膚粘合性固體載體中。有關化合物還能夠與滲透增強劑例如Azone(l-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮)組合。藉助手術或注射將緩釋遞送系統皮下插入至皮下層。皮下植入物將化合物包封在液體可溶性膜例如矽酮橡膠內，或生物可降解性聚合物例如聚乳酸內。藥物製備物優選地是單位劑型。在這類劑型中，製備物被細分為單位劑量，其中含有適量活性組分。單位劑型可以是包裝好的製備物，該包裝含有離散量的製備物，諸如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠嚢劑和粉劑。而且，單位劑型可以皿嚢劑、片劑、扁嚢劑或錠劑本身，或者可以是適量任意這些的帶包裝形式。其他適合的藥物載體和它們的製劑參見Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy1995，E.W.Martin編輯，MackPublishingCompany,第19版，Easton，Pennsylvania。在下文實施例中描述含有本發明化合物的代表性藥物製劑。實施例下列製備例和實施例使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發明。它們不應被視為限制本發明的範圍，而僅僅是說明性的和代表性的。在實施例中可以使用下列縮寫。縮寫BINAP2，2，-二(二苯基膦基)-1，1，-聯萘BOC甲酸叔丁酯dba二亞千基丙酮DCM二氯甲烷/亞甲基氯匿E二曱醚匪FN，N-二曱基甲醯胺匿AP4-二甲基氨基吡啶EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇tBuOH叔丁醇gc氣相色譜HMPA六曱基磷醯胺hplc高效液相色i普mCPBA間-氯過苯甲酸MeCN乙腈NMPN-甲基吡咯烷酮TEA三乙胺TFA三氟乙^/三氟乙酸鹽THF四氫呋喃TIPS三異丙基眭烷基LDA二異丙^J^鋰TLC薄層色謙實施例11—爺基_4_(4-曱基-哌溱-l-基)-lH-P引咮-2-曱酸醯胺按照方案C所示方法進行本實施例所述合成方法。9K方案C步驟l_l一爺基-4-溴-lH-吲咮-2-曱酸節基酯向在CH3CN(250ml)中的4-溴-lH-P引咮-2-甲酸(3.78g，15.76mmol)溶液中加入Cs2C03(12.8g,39.3mmol)和千基溴(4，7ml,39.5mmo1)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物倒入水/乙酸乙酯的混合物中。將有機層用水和鹽水洗滌。在用MgS04乾燥後，將有^li層在真空中濃縮並通過快速色語法純化所得的棕色殘留物，得到黃色固體狀的l-千基-4-溴-lH-吲咮-2-曱酸節基酯(5.143g,77%)。MS:(M+H)+422。41步驟2_i-苄基-4-(4-甲基-P底溱-l-基)-lH-P引味-2-曱酸爺基酯向在5ml二噁烷中的l-千基-4-溴-lH-吲味-2-甲酸節基酯(235mg，0.56mmol)和l-曱基-派噪(80ul，0.72mmol)溶液中加入Pd2(dba)3(10mg,O.Olmmol)、BINAP(18mg，0.03mmo1)、Cs2C03(547mg,1.68mmol)的混合物。在攪拌下將溶液在100。C加熱過夜並允許冷卻到室溫。將反應混合物通過硅藻土過濾並用乙酸乙酯洗滌。將濾液在真空中濃縮並通過製備型TLC(在CH2C12中的7%MeOH，含有0.7%的NHUOH)純化所得的棕色殘留物，得到黃色固體狀的174mg的l-節基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-lH-吲哚-2-甲酸節基酯(71%)。MS:(M+H)+440.3。步驟3_i-苄基-4-(4-曱基-哌溱小基WH—p引咮-2-曱酸向在EtOH(50ml)中的l-千基-4-(4-甲基-P底溱-l-基)-lH-卩引咮-2-甲酸節基酯(847mg，1.93mmol)溶液中加入10ml的2M的NaOH溶液。在回流過夜後，將反應混合物冷卻到室溫，並慢慢加入6M的HC1溶液以調節pH到0。將反應混合物倒入到水/乙酸乙酯的混合物中。將有機部分用水和鹽水洗滌。在用MgS04乾燥後，將有機部分在真空中濃縮，得到4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-l-基)-l-(2-氯-千基)-lH-吲咮-2-甲酸(451mg，50。/。)。MS:(M+H)350。步驟4l-苄基-4-(4-甲基-P底溱-l-基)-lH-P引咮-2-曱酸醯胺向在CH2C12中的4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-l-基)-l-(2-氯-千基)-lH-吲哚-2-甲酸(336mg，0.96mmol)溶液中加入2M草醯氯(lml，2mmol)和2滴DMF。觀察到氣體產生。在室溫下攪拌30分鐘後，在減壓下除去溶劑。將所得固體再溶解在乾燥的THF中。將氨氣鼓泡穿過10分鐘，在此期間反應混合物變為混濁。向反應中加入水/乙酸乙酯的混合物。將有機部分用水和鹽水洗滌。在用MgS04乾燥後，將有機部分在真空中濃縮並通過快速色譜法純化所得殘留物，得到黃色固體狀的1-千基-4-(4-甲基-。底溱-1-基)-lH-吲哚-2-曱酸醯胺(167mg，51。/。)。MS:349(M+H)+。將醯胺化合物溶解在4tnl乙醇中，並加入乙醇的鹽酸溶液(2M，3ml)。將反應混合物加熱到100。C20分鐘，然後冷卻到室溫，產生鹽酸鹽的沉澱。42以類似方式製備下列化合物l-(2-氟-節基)-4-哌溱-l-基-lH-P引咮-2-甲酸醯胺鹽酸鹽，MS:353(M+H)+;1_(3-氟-節基)-4-派#"1-基-111-11引咪-2-曱酸醯胺鹽酸鹽，MS:353(M+H)+;1_(4-氟-千基)-4-派溱-1-基-111-丐|咪-2-甲酸醯胺鹽酸鹽，MS:353(M+H)+;l-(3-氯-千基)-4-旅溱-l-基-lH-叼l哚-2-甲酸醯胺鹽酸鹽，MS:369(M+H)+;l-千基-4-哌溱-l-基-lH-丐l咮-2-甲酸醯胺鹽酸鹽，MS:335(M+H)+;l-節基—4-p底溱-l-基-lH-P引咮-2-甲酸二甲基醯胺鹽酸鹽；l-千基—4-哌"秦-l-基-lH-P引咮-2-甲酸曱基醯胺鹽酸鹽，MS:349(M+H)+;1_千基_4-(3-甲基氨基-吡咯烷-l-基)-lH-P引咮-2-甲酸醯胺鹽酸鹽，MS:349(M+H)+;(1—千基_4—哌溱-l-基-lH-吲咮-2-基)-哌溱-1-基-曱酮TFA鹽，MS:404(M+H)+;和"(3—氟-節基)-4-哌溱-l-基-lH-P引味-2-曱酸曱基醯胺TFA鹽，MS:367(M+H)+。實施例2l-(3-氟-千基)-4-(l-甲基-哌啶-4-基)-lH-P引咮-2-甲酸醯胺按照方案D所示方法進行本實施例所述合成方法。formulaseeoriginaldocumentpage43方案D步驟14-溴-l-(3-氟-爺基)-lH-吲咮-2-曱酸醯胺通過用乙醇的NaOH水解從4-溴-l-(3-氟-千基)-lH-吲咮-2-曱酸節基酯製備4-溴-l-(3-氟-節基)-lH-P引咮-2-甲酸醯胺，接著如實施例1的步驟3和4中所述，用草醯氯處理並然後用氨處理。MS:348(M+H)+。步驟24-『2-氨基甲醯基-l-(3-氟-爺基)-lH-P引哚-4-基l-3，6-二氫-2H-吡啶-l-曱酸叔丁酯向在二噁烷(10ml)中的4-溴-l-(3-氟-節基)-lH-P引咮-2-甲酸醯胺(490mg，1.41mmol)溶液中加入1，l-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯把(ii)(103mg,0J4mmo1)、K2CO;3(585mg,4.23mmol)和4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-環己-3-烯甲酸叔丁酯(523mg，1.69mmo1)。在80。C加熱過夜後，將反應混合物通過硅藻土過濾並在減壓下濃縮。通過快速色譜法純化所得殘留物，得到黃色固體狀的4-[2-氨基曱醯基小(3-氟-節基)-lH-吲哚-4-基卜3，6畫二氬-2H-吡咬-l-甲酸叔丁酯(156mg,5。/。)。MS:(M+H)+394.2，350.2。步驟34-2-氨基曱醯基-l-(3-氟-爺基)-lH-卩引味-4-基l-哌咬-l-曱酸叔丁酯將在EtOH(20ml)中的4-[2-氨基曱醯基-l-(3-氟-千基)-lH-1J引味-4-基l-3，6-二氫-2H-吡啶-l-甲酸叔丁酯(156mg，0.35mmol)中加入到含有催化量的在碳上的5%Pd的Parr導管中。將導管在50psi(3.45bar)的壓力下用fb吹掃。在振蕩過夜後，將反應混合物通過珪藻土過濾並濃縮。通過快速色譜法純化棕色殘留物，得到黃色固體狀的4-[2-M曱醯基-l-(3-氟-節基)-lH-巧l咮-4-基卜哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg，48。/。)。步驟41-(3-氟-節基)-4-哌啶-4-基-1H-P引咮-2-曱酸醯胺將4-2-氨基甲醯基-l-(3-氟-千基)-lH-吲哚-4-基]-哌啶-l-曱酸叔丁酯(76mg)再溶解在4ml乙醇中。向該溶液中加入2M乙醇的鹽酸溶液(lml)。將反應混合物在100。C加熱20分鐘，在此時間點形成結晶性固體。允許將溶液冷卻到室溫並收集40mg的l-(3-氟-千基)-4-哌咬-4-基-lH-P引哚-2-甲酸醯胺鹽酸鹽，為黃色粉末。MS:352(M+H)+。44以類似方式製備下列化合物l-千基-4-哌啶-4-基-lH-p引咮-2-甲酸醯胺鹽酸鹽，MS:334(M+H)+;"千基-4-哌啶-4-基-lH-吲哚-2-甲酸二曱基醯胺鹽酸鹽，MS:334(M+H)+;1-(2-氟-千基)-4-哌啶-4-基-111-11引哚-2-曱酸醯胺鹽酸鹽，MS:352(M+H)+;1-(4-氟-節基)-4-哌啶-4-基-111-11引哚-2-甲酸醯胺鹽酸鹽，MS:352(M+H)+;l-(2-氯-節基)-4-哌啶-4-基-lH-p引咮-2-甲酸醯胺鹽酸鹽，MS:368(M+H)+;l-(3-氯-節基)-4-哌啶-4-基-lH-p引咮-2-甲酸醯胺鹽酸鹽，MS:368(M+H)+;1—(4-氯-千基)-4-哌啶-4-基-lH-吲咮-2-甲酸醯胺鹽酸鹽，MS:368(M+H)+;1-(2，3-二氟-千基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-曱酸醯胺鹽酸鹽，MS:370(M+H)+;1-(3，4-二氟-千基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸醯胺鹽酸鹽，MS:370(M+H)+;和"(3,5-二氟-千基)-4-哌啶-4-基-1H-吲味-2-甲酸醯胺鹽酸鹽，MS:370(M+H)+。步驟5l-(3-氟-苄基)-4-(l-曱基-哌啶-4-基)-lH-吲咮-2-曱酸醯胺向在CH2Cl2(5ml)中的l-(3-氟-節基)-4-哌啶-4-基-lH-吲哚-2-曱酸醯胺(50mg,0.14mmol)溶液中加入甲醛(20ial,0.24mmol，在水溶液中37。/。濃度)和NaBH(OAc)3(74mg，0.35mmo1)。在室溫下攪拌4小時後，將反應混合物加到飽和碳酸氫鈉溶液中，接著加到CH2Cl2/H20的混合物中。分離有機部分，用水和鹽水洗滌。在用MgS04乾燥後，將有機部分在真空中濃縮，得到棕色油狀的l-(3-氟-節基)-4-(l-曱基-哌啶-4-基)-lH-p引咮-2-甲酸醯胺。將油狀物溶解在4ml乙醇中，並加入2M乙醇的鹽酸溶液(lml)。將反應混合物在100。C加熱20分鐘，然後冷卻到室溫，並收集14mg的l-(3-氟-節基)—4-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-p引哚-2-曱酸醯胺鹽酸鹽。MS:366(M+H)+。實施例3l-苄基-6-氟-4-哌溱-l-基-lH-p引哚-2-曱酸醯胺按照方案E所示方法進行本實施例所述合成方法。方案E步驟14-溴-6-氟-lH-P引咮-2-曱酸曱酯將乾燥的曱醇(5ml)和NaOMe(0.9ml，3.93mmol,在MeOH中25%重量百分含量)加入到裝備攪拌器、低溫溫度計和氮氣管線的三口燒瓶中。將所得溶液在乾冰/CH;jCN浴中冷卻到-40。C。逐滴加入在乾燥MeOH(5ml)中的2-溴-4-氟-苯甲醛(195mg，0.96mmol)和疊氮基乙酸曱酯(450mg，3.9mmo1)溶液。允許在溫熱到室溫前將反應混合物在-40。C攪拌30分鐘。在攪拌另外3小時後，在減壓下除去反應溶劑。將殘留物加入到二甲笨(15ml)中，並將有機相用水、鹽水洗滌，接著用MgS04乾燥。將所得溶液逐滴加入到二甲苯(30ml)的燒瓶中並將溶液在回流下加熱過夜。在冷卻到室溫後，將反應混合物用H20洗滌，並在減壓下除去二曱苯，得到白色固體狀的4-溴-6-氟-lH-P引咮-2-曱酸曱酯(178mg，68。/。)。MS:272.1(M-H)-。步驟2l-卡基-4-溴-6-氟-lH-P引咮-2-曱酸甲酯在0°C下向在5ml無水二甲基曱醯胺中的4-溴-6-氟-1H-巧l咮-2-甲酸曱酯(178mg，0.65mmol)溶液中逐份加入氫化鈉(52mg的在礦物油中的60%懸浮液，1.3mmo1)。在0。C將溶液用磁力攪拌器攪拌20分鐘。一次性加入節基溴(0.17ml,1.43mmol)並將反應混合物在0°C攪拌30分鐘。允許將溶液溫熱到室溫並將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取並將合併的有機部分用水和鹽水洗滌。在用MgS04乾燥後，將有機部分在真空中濃縮並通過製備型TLC(10。/。乙酸乙酯/己烷)純化所得棕色殘留步驟i'1.NaOMe2二甲苯140QC46物，得到80mg的l-節基-4-溴-6-氟-lH-P引咪-2-曱酸甲酯，為黃色固體(34%)。^醒R(CDCl3，300MHz)5:3.89(s，3H)，5.78(s，2H),7.17(m，8H)。步驟3l-苄基-4-(4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基)-6-氟-lH-吲味-2-曱酸曱酯利用實施例1的步驟2的方法製備1-千基-4-(4-叔-丁氧基羰基-哌溱-1-基)-6-氟-lH-吲哚-2-甲酸曱酯，但用l-Boc-哌溱替換l-曱基-哌溱。MS:468.3(M+H)+。步驟4l-苄基-4-(4-叔丁氧基絲-哌溱-l-基)-6-氟-lH-吲哚-2-曱酸如實施例1的步驟3中所述，用乙醇的NaOH將l-節基-4-(4^又丁氧基羰基-哌嗪-l-基)-6-氟-lH-吲哚-2-甲酸曱酯水解為l-爺基-4-(4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基)-6-氟-lH-丐l咮-2-甲酸。MS:454.3(M+H)+。步驟5_i-卡基—6-氟-4-哌溱-l-基-lH-P引咮-2-曱酸醯胺採用實施例1的步驟4的方法，從l-千基-4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-l畫基)-6-氟-lH-吲哚-2-甲酸製備l-千基-4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-l-基)-6-氟-lH-吲哚-2-曱酸醯胺。如實施例2的步驟4中所述，將l-千基-4-(4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基)-6-氟-lH-吲味-2-曱酸醯胺用乙醇的HC1處理，得到1-苄基-6-氟-4-哌嗪-l-基-lH-吲哚-2-甲酸醯胺，為鹽酸鹽。MS:353(M+H)+。實施例41-爺基-6-氟-4-P底咬-4-基-lH-吲味-2-曱酸醯胺按照方案F所示方法進行本實施例所述合成方法。方案F步驟l_4-氟-2-羥基-苯曱醛向在三口燒瓶中的THF(20ml)中的3-氟苯酚(lml，llmmol)溶液中加入乙基鎂溴化物(5.5ml,5.5mmoUM在THF中)。在室溫下攪拌2小時後，將苯加入到反應混合物中並通過在80°C下蒸餾除去THF。將另外的苯(50ml)加入到反應中，接著加入NEt3(2.3ml,16.5mmol)和低聚曱酪(lg，33.3mmo1)。在回流下加熱3小時後，允許將反應混合物冷卻到室溫並倒入到250ml的10。/。HC1中。加入EtOAc並分離有機層，用H20洗滌。在用MgS04乾燥後，在減壓下除去溶劑。通過快速色鐠法純化所得殘留物，得到白色固體狀的4-氟-2-羥基-苯甲醛(560mg，36。/0)，'HNMR(CDCl3，300MHz)S:6.71(m，2H)，7.56(dd，lH，/=6.3Hz，8.6Hz),9.84(s，lH),11.36(s，lH)。步驟22-苄基氧基-4-氟-苯曱醛向在DMF(10ml)中的4-氟-2-羥基-苯甲醛(560mg，4mmol)溶液中加入苄基氯(0.5ml，4.33mmol)和K2CO3(860mg，6.22mmol)。在回流下加熱一小時後，允許將反應混合物冷卻到室溫並倒入到EtOAc/H20的混合物中。分離有機層，用1120洗滌並用MgS04乾燥。通過快速色鐠法純化所得的油狀物，得到2-節基氧基-4-氟-苯甲醛，為蒼白色油狀物(628mg，68。/。)，'H醒R(CDCl3，300MHz)S:5.17(s，2H)，6.74(m,2H)，7.36(m,5H)，7.88(m，lH).10.51(s，lH)。步驟34-卡基氧基-6-氟-lH-W咪-2-曱酸甲酯採用實施例3的步驟1的方法從2-節基氧基-4-氟-苯甲醛製備4-節基氧基-6-氟-lH陽吲味-2-曱酸甲酯。'HNMR(DMSO，300MHz)5:3.85(s，3H)，5.26(s，2H),6.62(dd，lH,/=2Hz，12Hz)，6.76(m，lH),7.13(m，lH)，7.42(m，5H)。步驟4l-節基-4-節基氧基-6-氟-lH-吲味-2-曱酸甲酯採用實施例3的步驟2的方法從4-節基氧基-6-氟-lH-吲哚-2-甲酸甲酯製備l-苄基-4-節基氧基-6-氟-lH-吲哚-2-曱酸曱酯。MS:3卯.2(M+H)+。步驟5l-爺基-4-爺基氧基-6-氟-lH-P引咮-2-曱酸按照實施例1的步驟3的方法從l-節基-4-千基氧基-6-氟-lH-吲哚-2-甲酸曱酯製備l-苄基-4-千基氧基-6-氟-m-吲哚-2-曱酸。MS:376.1(M+H)+。步驟6l-節基-4-爺基氧基-6-氟-lH-P引哚-2-曱酸醯胺採用實施例1的步驟4的方法將1-千基-4-千基氧基-6-氟-111-巧|咮-2-甲酸醯胺轉化為l-千基-4-節基氧基-6-氟-lH,引咮-2-甲酸醯胺。'HNMR(Cl)Cl3，300MHz)5:5.17(s,2H)，5.78(s，2H),6.41(dd，lH，/=1.90Hz，11.46Hz)，6.64(m，lH)，7.28(m，6H)。步驟7l-爺基-6-氟-4-羥基-lH-P引味-2-曱酸醯胺將在EtOH(20ml)中的l-苄基-4-千基氧基-6-氟-lH-吲哚-2-曱酸醯胺(570mg，1.52mmol)加入到含有催化劑量的在碳上5%Pd的Parr導管中。將導管在3.45bar的壓力下用Hb吹掃。在振蕩過夜後，將反應混合物通過硅藻土過濾並在減壓下濃縮。將殘留物通過快速色鐠法純化，得到黃色固-P引味-2-甲酸醯胺(312mg，72。/。)。MS:285.2(M+H)+。步驟8三氟-甲磺酸l-爺基-2-M曱醯基-6-氟-lH-P引咮-4-基酯向在CH2Cl2(10ml)中的l-千基-6-氟-4-羥基-lH-P引味-2-甲酸醯胺(312mg，1.10mmol)溶液中加入吡咬(0.1ml，1.24mmol)和三氟甲磺酸酸酐(0.2ml，1.18mmo1)。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物倒入到EtOAc/H20的混合物中。分離有機部分並用水和鹽水洗滌。用MgS04乾燥後，將有機部分在真空中濃縮並通過快速色語法純化所得殘留物，得到黃色固體狀的三氟-曱磺酸l-千基-2-氨基曱醯基-6-氟-lH-卩引咮-4-基酯(200mg，44。/。)。MS:(M+H)415.2。步驟94-(1-千基-2-氨基甲醯基-6-氟-111-。引咮-4-基)-3，6-二氫-211-吡啶-1-甲酸叔丁酯採用實施例2的步驟2的方法，從三氟-曱磺酸1-節基-2-氨基甲醯基-6-氟-lH-吲哚-4-基酯和4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2j二氧雜環戊硼烷-2-基)-環己-3-烯曱酸叔丁酯製備4-(l-千基-2-氨基甲醯基-6-氟-lH-吲味-4-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-l-甲酸叔-丁酯。步驟10l-爺基-6-氟-4-哌啶-4-基-lH-P引咮-2-曱酸醯胺用實施例2的步驟3和4的方法，通過氫化4-(1-節基-2-氨基甲醯基-6-氟-1H-吲哚-4-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-l-甲酸叔丁酯製備1-千基-6-氟-4-哌啶-4-基-lH-P引味-2-甲酸醯胺的三氟乙酸鹽，接著用三氟乙酸脫保護。MS:(M+H)352。實施例53-千基-7-哌啶-4-基-lH-P引咮-2-曱酸醯胺按照方案G所示方法進行本實施例所述合成方法。formulaseeoriginaldocumentpage51方案G步驟13-苯曱醯基-7-溴-lH-卩引咮-2-曱酸乙酯向在1，2-二氯乙烷(60ml)中的7-溴-lH-P引咮-2-曱酸乙酯(2.04g，7.6mmol)溶液中加入AlCl3(2.0g,15.0mmol)和苯甲酸酐(3.45g,15.2mmo1)。在90('C加熱2小時後，將反應混合物倒入到EtOAc/H20的混合物中。分離有機部分並用水和鹽水洗滌。在MgS04乾燥後，將有機部分在真空中濃縮並通過快速色譜法純化所得殘留物，得到黃色固體狀的b-苯曱醯基-7-溴-1H-巧l咮-2-曱酸乙酯(100%)。MS:(M+H)+374.1。步驟2爺基-7-溴-lH-吲咮-2-曱酸乙酯向在1,2-二氯乙烷(80ml)中的3-苯甲醯基-7-溴-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(2.4g,6.45mmol)溶液中加入NaBH3CN(3.24g，51.6mmol)和Znl2(6.18g，19.4mmoI)。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物倒入到EtOAc/H20的混合物中。分離有機層並用水和鹽水洗滌。用MgS04乾燥後，將有機部分在真空中濃縮並通過快速色譜法純化所得殘留物，得到黃色固體狀的3-節基-7-溴-lH-吲哚-2畫曱酸乙酯(696mg,300/0)。'HNMR(CDCl3,300MHz)S:1.39(t，3H，7.13Hz)，4.43(q，2H，/:7.13Hz)，4.49(s.2H)，6.98(t，1H，《/=7.8Hz),7.22(m，5H)，7.46(d，1H，J=7,60Hz)，7.54(d，1H，J=8.10Hz)。步驟3_3-爺基-7-(1-叔丁氧基羰基-1，2,3,6-四氫-吡咬-4-基)-lH-P引咮-2-曱酸乙酯利用實施例2的步驟2的方法，從3-千基-7-溴-lH-吲味-2-甲酸乙酯和4-(4，4，5,5-四曱基-l，3，21二氧雜環戊硼烷-2-基)-環己-3-烯甲酸叔丁酯製備3-千基-7-(l-叔丁氧基羰基-l，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-lH-吲味-2-甲酸乙酯。步驟4_3-卡基-7-(1-叔丁氧基羰基-哌咬-4-基)-111-吲哚-2-甲酸乙塱利用實施例2的步驟3的方法通過氫化3-節基-7-(l-叔丁氧基羰基-1，2，3,6-四氫-吡啶-4-基)-lH-吲咮-2-甲酸乙酯製備3-節基-7-(l-叔-丁氧基羰基_哌啶_4-基)-11^引味-2-曱酸乙酯。步驟53-爺基-7-哌啶-4-基-lH-P引咮-2-甲酸醯胺按照實施例1的步驟4和實施例2的步驟4的方法從3-千基-7-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯製備3-千基-7-哌啶-4-基-lH-吲咮-2-曱酸醯胺的TFA鹽。MS:(M+H)+334。實施例63-節基-2-曱磺醯基-7-P底溱-l-基-lH-卩引咮按照方案H所示方法進行本實施例所述合成方法。步驟5Sec-BuLi(CH3S)2F0-N、步驟2,苯甲酸酐AICI，、N一步驟3>c\竭步僕肝〇/\、/HN52方案H步驟l_2,2,2-三氟-l-4-(lH-吲咮-7-基)-哌溱-l-基l-乙酮向在CH2Ch(20ml)中的7-哌漆-l-基-lH-p引咮(384mg，1.9mmol)溶液中加入TFA酸酐(0.26ml，1.9mmol)和NEt3(0.53ml，3.8mmol)。在室溫下攪拌半小時後，將反應物倒入到EtOAc/H20的混合物中。分離有機層並用水和鹽水洗滌。用MgS04乾燥後，將有機部分在真空中濃縮並通過快速色鐠法純化所得殘留物，得到白色固體狀的2，2，2-三氟-l-[4-(lH-吲味-7-基)-哌喚-l-基j-乙酮(462mg，82。/。)。MS:(M+H)+298.2。步驟2_l-4-(3-苯曱醯基-lH-p引咮-7-基)-哌溱-l-基l-2,2,2-三氟-乙酮向在CH2ClCH2Cl(20ml)中的2，2,2-三氟-l-[4-(lH-p引味-7-基)-哌溱-l-基j-乙酮(462mg，1.55mmol)溶液中加入苯甲酸酐(703mg，3.1mmol)和A1C13(414mg，3.1mmo1)。在90°C攪拌30分鐘後，允許將反應混合物冷卻到室溫並倒入EtOAc/H20的混合物中。分離有機層並用水和鹽水洗滌。用MgS04乾燥後，將有機部分在真空中濃縮並通過快速色鐠法純化所得殘留物，得到黃色固體狀的l-[4-(3-苯曱醯基-lH-吲咮-7-基)-哌，秦-l-基j-2，2，2-三氟-乙酮(475mg，76。/。)。MS:(M+H)+402.2。步驟3_3-爺基-7-哌。秦-l-基-lH-p引咮向在異丙醇(30ml)中的l-4-(3-苯甲醯基-1H-p引咮-7-基)-哌溱-l-基卜2，2，2-三氟-乙酮(638mg，1.59mmol)溶液中加入NaBH4(0.12g，3.17mmol)。在回流下加熱3天後，允許將反應混合物冷卻到室溫並倒入到EtOAc/H20的混合物中。分離有機層並用水和鹽水洗滌。在MgS04乾燥後，將有機部分在真空中濃縮，得到粗品3-節基-7-p底溱-l-基-lH-丐l咮，為油狀物(586mg),其不需進一步純化而使用。步驟43-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-p底溱-l-基)-吲咮-l-曱酸叔丁酯向在THF(30ml)中的粗品3-千基-7-哌，秦-l-基-lH-吲味(586mg)溶液中加入(BOC)2O(700mg)和DMAP(2mg)。在室溫下攪拌l小時後，將反應混合物倒入EtOAc/H20的混合物中。分離有機層並用水和鹽水洗滌。用MgS4乾燥後，將有機部分在真空中濃縮並將所得棕色殘留物通過快速色53譜法純化，得到黃色固體狀的3-千基-7-(4-叔丁氧基羰基-派唪-l-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(400mg，51%)。MS:(M+H)+492.2。步驟53-爺基-7-(4-叔丁|^絲-哌溱-1-基)-2-曱^1^克烷基-吲咮-1-曱酸叔丁酯將在THF(5ml)中的3-千基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基K引味-l-曱酸叔丁酯(186mg，0.38mmol)溶液冷卻到-78。C,並加入仲-BuLi(1.4ml，在環己烷中1.4M)。在-78。C攪拌20分鐘後，加入lml的二甲基石危化物並允許將反應加熱到室溫30分鐘。慢慢加入H20,接著加入EtOAC。將有機層分離並用水和鹽水洗滌。用MgS04乾燥後，將有機部分在真空中濃縮，得到粗品油狀的3-千基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌"秦-1-基)-2-甲！^L烷基-卩引咮-l-甲酸7k丁酯(277mg)，其不需進一步純化而使用。步驟63-爺基-2-曱磺醯基-7-哌喚-l-基-lH-P引味在0°C下向在CH2Cl2(10ml)中的3-節基-7-(4-叔丁氧基羰基-P底，秦-l-基)-2-甲基琉烷基-吲咮-1-甲酸叔丁酯(277mg)的溶液中加入MCPBA(296mg)。允許將反應溫熱到室溫過夜。在加入150mg的PPh3後，將反應攪拌另外30分鐘並然後倒入EtOAc/H20的混合物中。分離有機層並用水和鹽水洗滌。用MgS04乾燥後，將有機部分在真空中濃縮並通過快速色譜法純化所得殘留物，得到黃色固體狀的3-千基-7-(4-叔丁氧基羰基^底溱-1-基)-2-甲磺醯基-P引哚-l-甲酸叔丁酯。MS:(M+H)+570.4。然後將3-千基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-甲磺醯基-卩引哚-l-甲酸叔丁酯溶解在二氯曱烷中並用三氟乙酸處理，得到3-千基-2-甲磺醯基-7-哌"秦小基-lH-吲咪的TFA鹽，MS:(M+H)+370。實施例73-爺基-7-派喚-l-基-lH-P引咮-2-曱酸醯胺按照方案I所示方法進行本實施例所述合成方法。54方案I步驟l_3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-P底"秦-l-基)-吲哚-l，2-二甲酸2-苄基酯1-叔丁酯將在THF(10ml)中的3-千基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-l-基)-卩引哚-l-甲酸叔丁酯(200mg，0,41mmol)冷卻到-78。C，並加入叔-BuLi(lml，在戊烷中1.7M)。在-78。C攪拌20分鐘後，加入0.15ml的氯曱酸節基酯並允許將反應溫熱到室溫30分鐘。慢慢加入7jc，接著加EtOAc。分離有機層並用水和鹽水洗滌。用MgS04乾燥後，將有機部分在真空中濃縮並通過快速色譜法純化所得殘留物，得到黃色固體狀的3-千基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌。秦-1-基K引咮-l，2-二甲酸2-節基酯l-叔丁酯(100mg，39。/。)。MS:(M+H)+626.4。步驟2_3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌溱-1-基)-吲哚-1，2-二曱酸1-叔丁酯將在EtOH(20ml)中的3-千基-7-(4-叔丁氧基羰基-艱嗓-1-基)-。引哚-1，2-二甲酸2-千基酯l-叔丁酯(100mg，0，16mmol)加入到含有催化劑量的在碳上5。/。Pd的Parr導管中。將導管用2,76Bar的氫氣吹掃。在振蕩1小時後，將反應混合物通過珪藻土過濾並在減壓下濃縮，得到3-千基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌噪-l-基)-吲味-l，2-二甲酸l-叔-丁酯(72mg，84。/。)。MS:(M+H)+536.4。步驟it-BuU,氯甲酸卡基酯步驟2，H2,Pd/Cc步驟33-爺基-7-哌溱-l-基-lH-P引咮-2-曱酸醯胺採用實施例1的步驟4的方法製備3-節基-7-哌溱-l-基-lH-丐l咮-2-甲酸醯胺，接著用三氟乙酸處理以產生TFA鹽。MS:(M+H)+335。實施例83-苄基-5-曱基-7-派溱-1-基-苯並呋喃-2-曱酸醯胺按照方案J所示方法進行本實施例所述合成方法。BrOH步驟1_Kl,I,一OH步驟2肉桂醯溴H，C'^V。步驟4DMFH工、POCl,步驟5，H,CNH"HHN附ochUC\_/步驟7H，C步驟l方案J-溴_4-曱基-6-碘代苯酚將2-溴-4-曱基苯酚(10.11gm，54.05mmol)同濃氫氧化銨(50ml)和甲醇(20ml)混合。將碘化鉀(17.94g,108mmo1)、碘(13.72g，54.05mmol)和水(60ml)混合，得到暗棕色溶液，其被逐份加入到苯酚溶液中。當沉澱產物使混合56物過粘以至攪不動時，逐份加入另外的曱醇(200ml)。當加入所有的碘溶液後，將混合物加熱到60。C直到棕色褪去。將混合物冷卻、過濾，並用水將固體漂洗三次。將固體溶解在二氯甲烷中，用硫酸鎂千燥，過濾並汽提，得到2-溴-4-曱基-6-碘代苯酚，其為靜置結晶的油狀物。將濾液和水漂洗物濃縮並用乙酸乙酯萃取兩次，用硫酸鎂乾燥，過濾和汽提，得到另外的2-澳_4-甲基-6-》典代苯酚，全部得量為16.24g，收率96%。步驟2_i一溴一3-碘代-5-甲基-2-(3-苯基烯丙基氧基)-苯將2-溴-4-曱基-6-碘代苯酚(7.82gm,25mmol)和肉桂基溴化物(4.93g，25mmol)加入到DMF(20ml)中。加入二異丙基乙基胺(5.3ml，30.4mmol)並將混合物加熱到60。C15分鐘，然後允許在室溫下攪拌16小時。在真空下除去I)MF，並加入1MHC1直到殘留物為酸性。將混合物用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到l-溴-3-碘代-5_甲基-2-(3-苯基烯丙基氧基)-苯(l0.Mg，收率100%)。步驟3_3一爺基-7-溴-5-甲基-苯並呋喃將l-溴-3-殃代-5-甲基-2-(3-苯基烯丙基氧基)-苯(10.86g，25mmo1)、四丁基氯化銨(7.65gm,27.5mmo1)、碳酸氬鈉(6.62g，62.46mmo1)、甲酸鈉(1.7g，25mmol)和二(乙腈)二氯鈀(II)(0.467g，1.8mmol)加入到50ml的DMF中。將反應混合物脫氣並在氮氣下在80。C加熱105分鐘，然後冷卻到室溫。加入水並將反應混合物用己烷/乙酸乙酯(l:l)混合物萃取。將溶液在20gm矽膠上乾燥，在玻璃漏鬥中將矽膠在100gm珪膠上分層並用四份400ml的己烷洗脫。在減壓下除去己烷，得到3-千基-7-溴-5-甲基-苯並呋喃(3.97g,收率52%):MS:(M+H)+302。步驟4_3-千基-7-溴-5-曱基-苯並呋喃-2-曱醛(carbaldehvde)將3-千基-7-溴-5-甲基-苯並呋喃(3.93g，13.05mmo，)與10ml的DMF混合。加入磷氯氧化物(1.8ml，19.3mmol)並將反應混合物加熱到50。C持續16小時。加入另外的磷氯氧化物(3.6ml，38.6mmol)並將反應混合物加熱到90。Cl小時，然後加熱到100°C5小時。將混合物冷卻到室溫，倒入水中並加入氫氧化鈉水溶液直到混合物達到pH=3。將混合物用乙酸乙酯萃取，57用硫酸鎂乾燥，過濾，並吸收到20gm珪膠上。在玻璃漏鬥中將矽膠在100gm珪膠上分層並用五份400ml的己烷(得到0.33g回收的起始原料)和兩份400ml的10/卯乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-節基-7-溴-5-曱基-苯並吹喃-2-甲醛(2.61g，收率61%)。MS:(M+H)330。步驟5_3-苄基-7-溴-5-甲基-苯並呋喃-2-腈將3-千基-7-溴-5-甲基-苯並呋喃-2-甲醛(2.61gm，7.93mmol)加入到THF(10ml)和濃氫氧化銨(80ml)的混合物中。加入碟(2.2g,8.67mmol)並將灰色漿料攪拌過夜。加入另外的THF(20ml)、氫氧化銨(20ml)和碘(0.2g,0.8mmol)並將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物通過加入10%硫代硫酸鈉水溶液(20ml)和鹽水(20ml)停止反應。將反應混合物用二乙醚萃取，並將合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到3-節基-7-溴-5-曱基-苯並呋喃-2-腈(2.5g，97。/。收率)。(M+H)+327。步驟64-(3-苄基-2-M-5-曱基-苯並呋喃-7-基)-哌嗪-l-曱酸叔丁酯在烘箱乾燥的燒瓶中加入BINAP(外消旋物,0,17g,0.913mmo1)、碳酸銫(0,35g,1.07mmo1)、三(二亞千基丙酮)二鈀(0.0207g,0.0226mmo1)、l-BOC-哌嗪(0.17g,0.913mmol)和5ml的DMF。將燒瓶抽真空並再裝滿氮氣。通過注射器加入在5mlDMF中的3-節基-7-渙-5-甲基-苯並呋喃-2-腈(0.29g，0.90mmol)並將混合物加熱到80°C過夜，然後加熱到100°C另外24小時。將混合物在旋轉蒸發器上濃縮並通過柱色鐠(1:9乙酸乙酯/己烷)純化，得到黃色固體狀的4-(3-千基-2-氰基-5-曱基-苯並呋喃-7-基)-哌溱-1-曱酸叔丁酯(0.174g，45%收率)。步驟7_4-(3-節基-2-氨基曱醯基-5-曱基-苯並呋喃-7-基〗-哌溱-1-曱酸叔丁酯在小瓶中合併4-(3-千基-2-氰基-5-甲基-苯並呋喃-7-基)-哌、秦-1-甲酸叔丁酯(0.302gm，0.7mmo1)、過硼酸鈉四水合物(0.43gm，2.8mmo1)、乙醇(8ml)和水(8ml)，並在微波反應器中加熱到130。C10分鐘。將反應混合物冷卻到室溫，用鹽水和水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將溶液用硫酸鎂乾燥並通58過柱色譜(甲醇/二氯曱烷梯度)純化，得到4-(3-千基-2-氨基曱醯基-5-甲基-苯並呋喃-7-基)-哌"秦-l-甲酸叔-丁酯(0.25gm，收率80%)。步驟8_3_爺基_5-甲基-7-哌溱-1-基-苯並呋喃-2-曱酸醯胺用乙醇的鹽酸脫保護4-(3-節基-2-氬基甲醯基誦5-甲基國苯並呋喃-7-基)畫哌溱-l-曱酸叔丁酯，接著實施例2的步驟4的方法，得到3-節基-5-曱基-7-哌溱-1-基-苯並呋喃-2-甲酸醯胺的鹽酸鹽，(M+H)+350。實施例93-苄基-5-曱基-7-哌溱-l-基-苯並呋喃-2-甲酸曱基醯胺和3-爺基-5-甲基-7-哌溱-1-基-苯並呋喃-2-甲酸二曱基醯胺按照方案K所示方法進行本實施例所述合成方法。方案K步驟l_4-(3-爺基-5-甲基-2-甲基氨基曱醯基-苯並呋喃-7-基)-p底"秦-1-曱酸曱酯和4-(3-苄基-2-二曱基氨基甲醯基-5-曱基-苯並呋喃-7-基)-P底喚-l-甲酸異丙酯將4-(3-苄基-2-氨基甲醯基-5-甲基-苯並呋喃-7-基)-哌嗪-1-曱酸叔丁酯(0.25gm,0.556mmol)再溶解在5ml的DMF中並加入氫化鈉(在油中60%,590.033gm，0.83mmo1),導致沉澱形成。加入甲^M匕物(0.052ml，0.83mmo1)並溶解固體，得到澄清的溶液。在l小時後將混合物在減壓下濃縮並將殘留物通過製備型薄層色傳(3/97曱醇/二氯曱烷)純化。再次純化一條帶(40/60，四氫呋喃/己烷)，得到4-(3-節基-5-甲基-2-甲基氬基甲醯基-苯並呋喃-7-基)-哌嗪-l-甲酸叔-丁酯。將第二條帶從乙腈中重結晶，得到4-(3-節基-2-二甲基氨基甲醯基-5-甲基-苯並呋喃-7-基)-哌*-1-曱酸叔丁酯。步驟2_3-苄基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯並呋喃-2-甲酸曱基醯胺和3-苄基-5-曱基-7-哌嗪-1-基-苯並呋喃-2-曱酸二曱基醯胺將4-(3-千基-5-甲基-2-甲基氨基甲醯基-苯並呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸曱酯和4-(3-苄基-2-二曱基氨基甲醯基-5-甲基-苯並呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸異丙酯各自分別用乙醇的HC1處理，接著實施例2的步驟4的方法，分別得到3-千基-5-甲基-7-哌"秦-l-基-苯並呋喃-2-甲酸曱基醯胺((M+H)+364)和3-苄基-5-曱基-7-哌溱-1-基-苯並呋喃-2-甲酸二甲基醯胺((M+H)+378)。實施例103-苄基-5-曱基-7-哌啶-4-基-苯並呋喃-2-曱酸醯胺按照方案L所示方法進行本實施例所述合成方法。formulaseeoriginaldocumentpage60方案L步驟14-(3-苄基-2-^-5-曱基-苯並呋喃-7-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-l-曱酸叔丁酯向燒瓶中加入3-節基-7-溴-5-甲基-苯並呋喃-2-腈(0.13gm，0.40mmo1)、4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，21二氧雜環戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡咬-l-甲酸叔丁酯(0.161gm，0.52mmo1)1，1，-二(二苯膦基)二茂鐵I二氯鈀(0.020gm，0.0245mmol)和碳酸鉀(0.124gm，0.9mmo1)。通過注射器加入二甲基曱醯胺並將混合物抽真空並重新填滿氮氣，然後在80°C加熱16小時。將混合物在真空下濃縮，加入水，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到作為殘留物的粗品4-(3-千基-2-氰基-5-甲基-苯並呋喃-7-基)-3，6-二氫-211-吡啶-1-甲酸叔丁酯，其不需進一步表徵直接用於下一步。步驟24-(3-爺基-2-氰基-5-曱基-苯並呋喃-7-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯將從步驟1得到的粗品4-(3-千基-2-氰基-5-甲基-苯並呋喃-7-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-l-甲酸叔丁酯溶解在乙醇中，並加入在碳上的10%鈀。將混合物在氫氣(2.76Bar)下振蕩40小時。在濾去催化劑後，將混合物在減壓下濃縮並利用製備型薄層色鐠(1/9乙酸乙酉旨/己烷)純化，得到4-(3-節基-2-氰基-5-曱基-苯並呋喃-7-基)-哌啶-1-曱酸叔丁酯。步驟3_3-爺基-5-曱基-7-哌啶-4-基-苯並呋喃-2-甲酸醯胺按照實施例8的步驟7和8的方法，轉化4-(3-節基-2-氰基-5-甲基-苯並呋喃-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯為3-千基-5-曱基-7-哌咬-4-基-苯並吹喃-2-甲酸醯胺，(M+H)+349。實施例11l-l5-氟-3-(3-氟-節基)-2-曱磺醯基-苯並呋喃-7-基卜哌溱按照方案M所示方法進行本實施例所述合成方法。將7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯並呋喃-2-磺醯氯(0.63gm，1.5mmol)溶解在THF(5ml)中並逐滴加入到在水(12ml)中的亞石克酸鈉(0.504gm，4mmol)和碳酸氫鈉(0.336gm，4mmol)的混合物中。將混合物回流三小時，冷卻到室溫，並加入甲基碘(0.75ml，12mmo1)。將混合物加熱到50°C兩小時，然後冷卻到室溫並攪拌16小時。將混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取兩次。將溶液用硫酸鎂乾燥並通過製備型薄層色語(1/4，乙酸乙酉旨/己烷)純化，得到7-溴-5-氟-3-(3-氟-千基)-2-甲磺醯基-苯並呋喃(0.35gm，收率58%)，(M+H)+402。步驟3_l-[5-氟-3-(3-氟-爺基)-2-甲磺醯基-苯並呋喃-7-基l-P底喚62O步驟,CISO;方案M步驟1將7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯並呋喃(0.97gm，3.0mmol,從2-溴-4-氟-苯酚和3-氟-肉桂醛製備，接著實施例8的步驟1和2的方法)溶解在二氯甲烷(30ml)中並預冷到-15°C。按份加入在二氯甲烷(2ml)中的氯磺酸(0.26ml，3.9mmo1)，並將反應混合物攪拌10分鐘，然後溫熱到室溫並攪拌16小時。向所得漿料中加入吡啶(0.33ml，4.08mmol)和五氯化磷(0.812gm，3.9mmo1)並將反應混合物攪拌24小時。加入水並將反應混合物攪拌30分鐘。分離有機層，用硫酸鎂乾燥，在矽膠上乾燥，並在玻璃漏鬥中在矽膠墊上分層。將矽膠用乙酸乙酯/己烷(l/9)洗脫，得到7-溴-5-氟-3-(3-氟-千基)-苯並呋喃-2-磺醯氯。步驟27-溴-5-氟-3-(3-氟-爺基)-2-曱磺醯基-苯並呋喃IIHo\2驟步oo、，驟步col一Io=slc從7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-2-甲磺醯基-苯並呋喃製備1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-2-甲磺醯基-苯並呋喃-7-基-哌，秦，接著實施例8的步驟6和8的方法，(M+H)+407。實施例12l-5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-哌溱-l-基-苯並呋喃-2-基卜乙酮按照方案N所示方法進行本實施例所述合成方法。方案N步驟1_l-『7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯並呋喃-2-基卜乙酮將7-溴-5-氟-3-(3-氟-千基)-苯並呋喃(1.29gm，4mmo1)，乙醯氯(0.57ml，8mmol)和二氯曱烷(16ml)加入到烘箱乾燥的燒瓶中並在水浴中冷卻。加入氯化鋁(1.067gm，8mmol)並在5分鐘後允許將略帶紅色的棕色混合物溫熱到室溫並攪拌過夜。將混合物用鹽酸(0.1M)稀釋並用二氯甲烷萃取三次。將萃取物用硫酸鎂乾燥並通過柱色鐠(乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到1-[7-溴-5-氟-:3-(:3-氟-千基)-苯並呋喃-2-基j-乙酮(1.2gm，收率82%)。步驟2_1—『5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-哌*-1-基-苯並呋喃-2-基1-乙酮按照實施例8的步驟6和8的方法，將l-[7-溴-5-氟-3-(3-氟-千基)-苯並呋喃-2-基卜乙酮轉化為1-5-氟-3-(3-氟-千基)-7-哌溱-1-基-苯並呋喃-2-基j-乙酮，(M+H)+407。實施例131-15-氟-3-(3-氟-卡基)-7-吡咯烷-3-基-苯並呋喃-2-基l-乙酮63按照方案o所示方法進行本實施例所述合成方法。方案o步驟1_1_|5-氟-3-(3-氟-爺基)-7-(1-三異丙基矽烷基-lH-吡咯-3-基)-苯並呋喃-2-基卜乙酮向燒瓶中加入7-溴-5-氟-3-(3-氟-千基)-苯並呋喃(0.365gm，1.Ommol)、[1，r-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(0.010gm，0.012mmol)、磷酸鉀(0.425gm，2.0mmo1)、l-(三異丙基曱矽烷基)吡咯-3-硼酸(0.365gm，1.37mmo1)、DME(12ml)和水(2ml)。將混合物抽真空並在超聲處理下用氮氣再填充。在70。C將混合物在微波反應器中加熱15分鐘，然後在100。C加熱15分鐘，然後在130。C加熱15分鐘。將混合物冷卻，在減壓下濃縮，用鹽水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機相吸收到用乙酸乙酉旨/己烷(250ml，l/9)漂洗的矽膠墊上並洗脫，得到1-|5-氟-3-(3-氟-千基)-7-(l-三異丙基矽烷基-lH-吡咯-3-基)-苯並呋喃-2-基l-乙酮(0.38gm，收率75%)。步驟21-[5-氟-3-(3-氟-卡基)-7-(111-吡咯-3-基)-苯並呋喃-2-基1-乙酮將1-[5-氟-3-(3-氟-節基)-7-(l-三異丙基珪烷基-lH-吡^"3-基)-苯並呋喃-2-基卜乙酮(0.38gm,0.748mmol)和四丁基氟化銨水合物(0.28gm,0.89mmol)加入到四氫呋喃(10ml)中並在室溫攪拌四小時。將溶液在減壓下濃縮並通過柱色i普純化，得到l-[5-氟-3-(3-氟-千基)-7-(lH-吡^3-基)-苯並呋喃-2-基]-乙酮(0,205gm，收率79%)。步驟3_3-2-乙醯基-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯並呋喃-7-基-吡咯-1-甲酸叔丁酯將l-[5-氟-3-(3-氟-千基)-7-(lH-吡咯-3-基)-苯並呋喃-2-基-乙酮(0.205gm，0.58mmol)、二畫+又丁基二碳酸酯(0.153gm,0.70mmol)和DMAP(0.0232gm，0.18mmol)溶解在乙腈中並在室溫攪拌16小時。在真空下除去乙腈並加入磷酸二氫鉀溶液，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有才M目用硫酸鎂乾燥並在真空下除去溶劑，得到3-[2-乙醯基-5-氟-3-(3-氟-千基)-苯並呋喃-7-基l-吡咯-l-甲酸叔-丁酯(0.26gm，收率100%)。步驟4_3-[2-乙醯基-5-氟-3-(3-氟-爺基)-苯並呋喃-7-基1-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯將3-[2-乙醯基-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯並呋喃-7-基-吡咯-l-甲酸叔丁酯(0.114gm，0.253mmol)和鉑(在碳上5%，0.035gm)加入到乙醇(45ml)中並在55°C在氫氣(氣球)下放置2小時。加入另外的柏(在碳上5%，0.065gm)並在氫氣下在60。C加熱3小時。將混合物過濾，濃縮並通過柱色鐠純化(乙酸乙酯/己烷梯度)，得到3-[2-乙醯基-5-氟-3-(3-氟-節基)-苯並呋喃-7-基p比咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.096gm,83%收率)。步驟5_1—|5-氟-3-(3-氟-爺基)-7-吡咯烷-3-基-苯並呋喃-2-基l-乙酮採用實施例2的步驟4描述的方法，通過用乙醇的HC1處理3-[2-乙醯基_5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯並呋喃-7-基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯製備1-[5-氟-3-(3-氟-千基)-7-吡咯烷-3-基-苯並呋喃-2-基-乙酮，(M+H)+356。實施例143-氟-l-(4-氟-爺基)-4-派漆-l-基-lH-P引哚-2-曱酸醯胺按照方案P所示方法進行本實施例所述合成方法。曱酸叔丁酯將4-[2-氨基甲醯基-1-(4-氟-千基)-lH-吲哚-4-基-哌"秦-1-甲酸叔丁酯(0.0155gm，0.034mmol)溶解在二氯甲烷中並加入l-氟-2,4，6-三甲基吡咬三氟甲磺酸鹽(85。/。，0.012gm，0.035mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物轉移到兩塊製備型薄層色譜板上並用1/1乙酸乙酉旨/己烷洗脫，然後進一步在兩塊分析型薄層色語板上純化(1/1乙酸乙酯/己烷)，然後在兩塊以上的分析板上另外地純化(35/65乙酸乙酯/己烷)，得到4-[2-氨基甲醯基-3-氟-1-(4-氟-千基)-lH-吲味-4-基p底溱-l-甲酸叔丁酯(0.009gm,收率56%)。步驟2_3-氟-l-(4-氟-爺基)-4-哌溱-l-基-lH-P引咮-2-曱酸醯胺按照實施例2的步驟4描述的方法，將3-氟-l-(4-氟-節基)-lH-巧l咮-4-基p底溱小曱酸叔丁酯用乙醇的HC1脫保護，得到3-氟-1-(4-氟-節基)-4-哌嚷-l-基-lH-P引味-2-甲酸醯胺，(M+H)+371。實施例15艦如下表所示配製藉助各種途徑遞送的藥物製備物。用在表格中的"活性成分"或"活性化合物"表示一種或多種式I化合物。formulaseeoriginaldocumentpage66F步驟l方案p4-『2-氨基曱醯基-3-氟-l-(4-氟-苄基)-lH-吲哚-4-基l-哌嗪-l.tableseeoriginaldocumentpage67tableseeoriginaldocumentpage68將各成分混合，製成口服施用混懸液。胃腸外製劑tableseeoriginaldocumentpage68將活性成分溶於一部分注射用水。然後加入足量氯化鈉，同時攪拌，使溶液等滲。將溶液用剩餘注射用水補足重量，通過0.2微米濾膜過濾，在無菌條件下包裝。栓劑tableseeoriginaldocumentpage68將各成分在蒸汽浴上一起熔化和混合，倒入模具中，含有2.5g總重量。局部製劑tableseeoriginaldocumentpage69二酮)的結合，進行5-HT2A配體親和性的測定，一式兩份。藉助Monsma等人，MolecularPharmacology,Vol.43pp.320-327(1993)所述方法從HEK293細胞系製備膜，藉助Bonhaus等人，BrJPharmacol.Jun;115(4):622-8(1995)所述方法從CHO-K1細胞系製備膜。就5-HT6受體親和性的估計而言，所有測定都是在測定緩衝液中進行的，其含有50mMTris-HCl、10mMMgS04、0.5mMEDTA、ImM抗壞血酸，pH7.4，溫度37。C，反應體積250微升。就5-HT2A受體親和性的估計而言，所有測定都是在測定緩衝液中進行的，其含有50mMTris-HCl、5mM抗壞血酸、4mMCaCl2，pH7.4，溫度32。C，反應體積250微升。測定試管含有卩HjLSD或卩Hj酮舍林(5nM)、竟爭性配體和膜，在37°C振蕩水浴中溫育75min(就5-HT6而言)或者32。C60min(就5-HT2A而言)，利用Packard96孑L細胞收穫器過濾到PackardGF-B平板上(預先用0.3%PFJ浸泡)，在冰冷的50mMTris-HCl中洗滌3次。利用PackardTopCount測定所結合的卩HjLSD或卩Hj酮舍林，為每分鐘的放射活性計數。將濃度-結合數據擬合入4-參數對數方程，量化["HjLSD或pHj酮舍林從結合部位的置換Bmax—^出結合=!^出+(-)J+J0-H"l(l。gl配體卜l。glC50其中Hill是Hill斜率，[配體是竟爭性放射性配體的濃度，ICso是放射性配體產生半數最大特異性放射性配體結合的濃度。特異性結合窗是Bmax與基礎參數之差。利用本實施例的方法測試式I化合物，發現其為5-HT6和/或5-HT2A拮抗劑。例如，l-(3-氟-節基)-4-哌"秦-l-基-lH-吲咪-2-曱酸曱基醯胺對於5-HT6受體呈現大約9.90的pKi,3-(3-氟-節基)-5-曱基-7-哌溱-1-基-苯並呋喃-2-曱酸醯胺對於5-HT2A受體呈現大約8.91的pKi。更多的數據示於下表formulaseeoriginaldocumentpage71實施例17認知增強作用在動物認知模型(客體認知任務模型)中可以測定本發明化合物的認知增強性質。使用4月齡雄性Wistar大鼠(CharlesRiver,TheNetherlands)。每日準備化合物，溶於生理鹽水，測試三種劑量。施用總是在T1之前60分鐘i.p.給予(注射體積lml/kg)。在化合物注射後30分鐘注射氫溴酸東萊菪鹼。兩個相同的測試組由24隻大鼠組成，由兩名實驗人員測試。劑量的測試順序是隨機決定的。利用雙盲方案進行實驗。將所有大鼠用每一劑量條件處理一次。客體i人知試驗是如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，Anewone-trialtestforneurobiologicalstudiesofmemoryinrats.1:Behavioraldata.Behav.BrainRes.31，47-59所述進行的。雖然按照特定的實施方式描述了本發明，本領域技術人員應當理解在不脫離本發明的精神和範圍的情況下可以做出各種變化並可用等價形式代替。另外，可以做出許多改進以使特殊的情況、原料、物質組成、方法、方法步驟或步驟適用於本發明的客觀精神和範圍。所有的這樣的改進都意圖包括在附加的權利要求的範圍內。權利要求1.式I或式II的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m為0至3；n為1或2；p為1或2；X為-O-；-S-；或-NR7-；當p為2時Y為N或CH，且當p為1時Y為CH；Ar為任選取代的芳基；或任選取代的雜芳基；R1為氫；或C1-6烷基；每個R2獨立地為滷素；C1-6烷基；滷代-C1-6烷基；滷代-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基；羥基；雜-C1-6烷基；氰基；硝基；氨基；-(CH2)q-S(O)r-Ra；-(CH2)q-C(＝O)-NRbRc；-(CH2)q-SO2-NRbRc；-(CH2)q-N(Rj)-C(＝O)-Rd，或-(CH2)q-C(＝O)-Rd；其中；q為0或1；r為0至2；且Ra、Rb、Rc和Rj各自獨立地為氫或C1-6烷基，且Rd為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基；R3和R4各自獨立地為氫或C1-6烷基；R5為腈-C(O)-NReRf；-C(O)-Rg；或-SO2-Rg；其中Rf和Rg各自獨立地為氫或C1-6烷基，且Rg為C1-6烷基；R6為氫；滷素；C1-6烷基；滷代-C1-6烷基；滷代-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基；雜-C1-6烷基；或氰基；和R7為氫；C1-6烷基；或雜-C1-6烷基。2.權利要求1的化合物3.權利要求2的化合物4.權利要求3的化合物5.權利要求4的化合物6.權利要求5的化合物7.權利要求6的化合物8.權利要求7的化合物9.權利要求5的化合物10.其中n為1。其中p為1。其中W和I^為氫。其中R5為-C(0)-NReRf。其中Ar為任選取代的芳基。其中Ar為任選取代的苯基。其中m為0或1。其中Re和Rf各自獨立地為氫或曱基,權利要求7的化合物，其中W為氫。11.權利要求7的化合物，其中X為-O-。12.權利要求7的化合物，其中X為-NH-。13.權利要求7的化合物，其中W為氫或曱基。14.權利要求1-13中任意一項的化合物，其中m為0或1;n為1或2jp為1或2;X為-0-或-NR7-;當p為2時Y為N或CH，且當p為1時Y為CH;Ar為苯基或萘基，各自任選地被選自烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、囟素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、醯基氨基、單-烷基M、二-垸基M、卣代烷基、卣代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(0^1^、-(:001^"(其中7為整數0至`5，1^和11"獨立地為氫或烷基，且RV"為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)、或-(CRVR")y-CONRviiiRix(其中y為整數0至5,Rv和R"獨立地為氫或烷基，且Rviii和Rix彼此獨立地為氬、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基、—(CH2)q-S(0)r—Ra、—(CH2)q-C(=0)—NRbRc、(CH2)q-S02—NRbRc、—(CH2)q-N(Rj)—C(-O)-Rd、或-(CH2)q畫C(二0)-Rd)的一至四個取代基所取代；其中q為0或l;r為0至2;且Ra、Rb、W和Ri各自獨立地為氫或d—6烷基，且Rd為氫、d—6烷基、d-6烷氧基或幾基;R1為氫或C^烷基；R"為卣素、d—6烷基、卣素-C!-6烷基、囟素-d—6烷氧基、Cw烷氧基、羥基、氰基、硝基或氨基；R3和R4各自獨立地為氫或C"烷基；R5為腈-C(0)-NReRf;-C(0)-Rg;或-S02-Rg;其中Re和Rf各自獨立地為氫或d-6烷基，且Rg為C^烷基；W選自氫、卣素、C,—6烷基、卣代-d—6烷基、卣代-C,—6烷氧基、d-6烷氧基或氰基；和R7為氫或d_6烷基；或其藥學上可接受的鹽。15.根據權利要求14的化合物，其中n為1;Ar為苯基，任選地被選自卣素、C卜6烷基、卣代-d—6烷基、卣代-Cw烷氧基、C"烷氧基、雜畫d—6烷基、氰基、硝基、氨基、-(CH2)q-S(0)r-Ra、—(CH2)q-C(=0)"NRbRc、-(CH2)q-S02—NRbRc、-(CH2)q-N(Rj)~C(=0)—Rd或-(CH2)q-C(0)-Rd的一或兩個取代基所取代，其中q為0或l，r為0至2;且Ra、Rb、W和RJ各自獨立地為氫或d—6烷基，且Rd為氫、d-6烷基、d—6烷氧基或羥基；W為氫或滷素。16.權利要求l的化合物，其中所述的化合物為式III或IV:formulaseeoriginaldocumentpage6其中s為0至4;每個RM蟲立地為滷素；c"6坑基;卣代-d—6烷基；滷代-d—6烷氧基；c"6坑氧基;雜-Ci—6坑基;氛基;硝基；她formulaseeoriginaldocumentpage6-(CH2)q-S02-NRbRc;—(CH2)q-N(Rj)—C(=0)—Rd，或—(CH2)q-C(=0)-Rd;m、q、r、X、Y、R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和RJ如權利要求l所述。17.權利要求16的化合物，其中s為0、l或2。18.權利要求16或17的化合物，其中W為氫或甲基。19.權利要求16至18中任意一項的化合物，其中m為0或1且R2為滷素、d—6烷基、卣代-C,—6烷基、閨代-d-6烷氧基、d—6烷氧基或氰基。20.權利要求1至19中任意一項的化合物，其中s為0、1或2且RS為卣素、Cw烷基、卣代-d—6烷基、卣代-C!—6烷氧基、d—6烷氧基或氰基。21.權利要求16至20中任意一項的化合物，其中Re和Rf各自獨立地為氫或甲基。22.權利要求1至21中任意一項的化合物，其中X為-O-。23.斥又利要求16至22中任意一項的化合物，其中X為-NH-。24.權利要求l至24中任意一項的化合物，該化合物選自1_千基一4-哌溱-1-基-1H-巧l味-2-曱酸二甲基醯胺，1-節基-4-哌啶-4-基-1H-p引咮-2-甲酸醯胺，1—千基-4-哌溱-l-基-lH-p引咮-2-曱酸醯胺，1一節基_4-哌溱-1-基-1H-吲哚-2-曱酸曱基醯胺，1一節基_4-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-p引咮-2-甲酸醯胺，1_節基_4-(4-甲基-哌溱-1-基)-lH-卩引咮-2-曱酸醯胺，1—節基_4-哌啶-4-基-1H-p引哚-2-甲酸二甲基醯胺，1-(3-氟-千基)-4-哌啶-4-基-lH-吲哚-2-曱酸醯胺，1—(2-氟-千基)-4-哌溱-1-基-1H-吲味-2-甲酸醯胺，l-(3-氟-千基)-4-哌嚷-l-基-lH-p引咮-2-甲酸醯胺，l-(2-氟-節基)-4-哌咬-4-基-lH-p引味-2-曱酸醯胺，(1-(4-氟-卡基)-4-哌啶-4-基-lH-巧l味-2-甲酸醯胺，(l-(2-氯-節基)-4-哌溱-l-基-lH-丐l咮-2-甲酸醯胺，(l-(3-氯-節基)-4-哌溱-l-基-lH-丐l味-2-甲酸醯胺，(1-(3-氯-節基)-4-哌吱-4-基-111-11引味-2-甲酸醯胺，(l-(2-氯-節基)-4-哌啶-4-基-lH-P引咮-2-甲酸醯胺，(l-(4-氟-節基)-4-P底溱-l-基-lH-P引咮-2-曱酸醯胺，(1一(3，4-二氟-千基)-4-哌啶-4-基-lH-吲咮-2-甲酸醯胺，(l-(2，3-二氟-節基)-4-哌啶-4-基-lH-P引咮-2-甲酸醯胺，(l-(3，5-二氟-千基)-4-哌啶-4-基-111->1引咪-2-甲酸醯胺，(l-(3-氟-節基)-4-(l-甲基-哌啶-4-基)-lH-P引咪-2-甲酸醯胺，(l-(4-氯-千基)-4-哌啶-4-基-lH-吲咮-2-曱酸醯胺，(1一節基畫6畫氟畫4畫哌口秦-1-基-lH-吲咮畫2畫甲酸醯胺，(1—千基_6—氟—4-哌咬-4-基-lH-P引咮-2-甲酸醯胺，S-氟-l-(t氟-千基)-4-哌溱-l-基-lH-叼l味-2-曱酸醯胺，(1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-lH-吲咮-2-曱酸甲基醯胺，3-苄基—5-甲基-7-哌溱-1-基-苯並呋喃-2-曱酸醯胺，(3—苄基_5—甲基-7-哌嗪-l-基-苯並呋喃-2-曱酸曱基醯胺，3—苄基_5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯並呋喃-2-曱酸二曱基醯胺，3-節基-5-曱基-7-哌啶-4-基-苯並呋喃-2-甲酸醯胺，3-(3-氟-苄基)-5-曱基-7-哌嗪-1-基-苯並呋喃-2-曱酸醯胺，5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-哌嗪-1-基-苯並呋喃-2-甲酸醯胺，l-(3-氟-千基)-4-吡咯烷-3-基-lH-卩引咮-2-甲酸醯胺，3-節基-7-哌啶-4-基-lH-卩引味-2-曱酸醯胺，3-千基-7-哌溱-l-基-lH-丐l咮-2-曱酸醯胺，l-千基—2-甲磺醯基-6-甲基-4-哌溱-l-基-lH-卩引咮，l-5-氟-3-(3-氟-千基)-2-曱磺醯基-苯並呋喃-7-基-哌溱，3-(3-氟-苄基)-5-甲基-7-哌"秦-l-基-苯並呋喃-2-腈，1-15-氟-3-(3-氟-千基)-7-哌喚-l-基-苯並呋喃-2-基卜乙酮，或(1-5-氟-3-(3-氟-節基)-7-吡咯烷-3-基-苯並呋喃-2-基-乙酮。25.藥物組合物，其包含與藥學上可接受的載體混合的至少一種權利要求1至24中任意一項的化合物。26.用作藥物的權利要求1-24中任意一項的化合物。27.權利要求1至24中任意一項的化合物用於生產藥物的用途。28.權利要求27的用途，其中所述的藥物用於預防或治療阿爾茨海默氏病或用作認知增強劑。29.如本文以上所述的發明。全文摘要式(I)或式(II)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中m、n、p、Ar、R1、R2、R4、R5和R6如本文所定義。本發明還提供了製備這些化合物的方法，包含這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療阿爾茨海默氏病的方法或作為認知增強劑使用這些化合物的方法。文檔編號C07D209/30GK101535253SQ200780041187公開日2009年9月16日申請日期2007年10月30日優先權日2006年11月9日發明者C·奧揚,J·T·班伯格,M·隋,S-H·趙申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司