含鹽酸萬古黴素的噴霧乾粉及其工業化製備方法
2023-09-16 06:18:40 3
含鹽酸萬古黴素的噴霧乾粉及其工業化製備方法
【專利摘要】本發明提供了一種含鹽酸萬古黴素的噴霧乾粉及其工業化製備方法，所述工業化製備方法包括通過使用色譜純度不低於95%的鹽酸萬古黴素溶液，添加穩定劑和增溶劑以提高濃縮液的穩定性和濃度，可將鹽酸萬古黴素濃度提高到20-30%，在此濃度下進行噴霧乾燥，得到雜質B小於等於1.5%的鹽酸萬古黴素噴霧乾粉。本發明解決了高濃度下的鹽酸萬古黴素溶液的穩定性，使得進進入噴霧前的鹽酸萬古黴素濃度提高至20-30%，這樣大大提高了噴霧乾燥的效率；而且鹽酸萬古黴素高濃度下還可提高無菌原料藥的松密度，從而更易於分裝；控制了雜質含量的上升，提高成品的溶解性能；改善產品質量；縮短工藝步驟，提高產品收率及降低成本，且容易實現工業化生產大規模生產。
【專利說明】含鹽酸萬古黴素的噴霧乾粉及其工業化製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種高純度高效率鹽酸萬古黴素的工業製備新方法。具體地說，該方法首先通過東方擬無枝酸(Amycolatopsis Oriertalis)在含有碳源、氮源和無機鹽的培養基及適當的發酵條件下發酵，得到含萬古黴素發酵液，經過系列純化後得到濃度大於20%(W/W)的鹽酸萬古黴素超濃縮液，此濃縮液在高溫下短時間內將溶劑蒸發，可得到低雜質的鹽酸萬古黴素非無菌或無菌原料藥，該無菌原料藥可以直接分裝成注射用的粉針製劑供病人使用。
【背景技術】
[0002]鹽酸萬古黴素是東方諾卡氏菌在控制發酵條件下產生的一種兩性糖肽類抗生素，其化學式為C66H75C12N9O24.HCl,分子量為1.486。已知鹽酸萬古黴素與黏肽的前質末端D-Ala-D-Ala結合，抑制細菌細胞壁的合成。此外，鹽酸萬古黴素還可以改變細胞膜的滲透性和RNA的合成。鹽酸萬古黴素特別用於由抗β_乳胺抗生素的葡萄球菌引起的嚴重或重症感染的初步治療，也用於治療對青黴素過敏或使用青黴素和頭孢菌素沒有效果的患者。商業銷售的鹽酸萬古黴素有口服(溶液和膠囊/子彈型膠囊)和注射(小瓶的消毒靜脈溶液)形式。
[0003]鹽酸萬古黴素單獨使用或與其它氨基葡糖苷結合使用可以治療由葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌或白喉桿菌引起的心內膜炎。只有在注射鹽酸萬古黴素對葡萄球菌引起的小腸結腸炎沒有效果的情況下，才允許口服鹽酸萬古黴素。只有注射用鹽酸萬古黴素適用於其它所有的適應症。
[0004]萬古黴素分子由兩個基本結構組成，即糖基部分
a -o-vancosamine- β -o-glucosyl和肽基部分中心七肽核,其結構決定了它的不穩定性，萬古黴素分子在酸鹼或高溫條件下會降解產生降解產物，一般來說，降解產物沒有生物活性甚至會產生副作用，因為，降低產品的相關物質，提高最終產品的純度可增加用藥的安全性。萬古黴素在酸性條件和高溫條件下會發生水解，脫去一個糖基或二個糖基生成單糖萬古黴素或無H萬古黴素(desvancosaminyl vancomycin and aglucovancomycin),在弱酸環境下，也可能脫去一個醯胺基降解成去氨基萬古黴素，它有兩個異構體，它們的結構式如下脫氨基萬古黴素(雜質B2)的結構式I和2所示:(Desamidovancomycin)。脫氨基萬古黴素的形成機理已有報導[Alireza Ghassempour, Vancomycin degradat1n products aspotential chiral selectors in enant1meric separat1n of racemic compounds,Journal of Chromatography A，1191 (2008) 182 - 187]，參見如下脫氨基萬古黴素的反應路徑，萬古黴素分子中琥珀醯亞胺發生水解生成脫氨基萬古黴素，推斷通過二條途經產生脫氨基萬古黴素。
[0005]
【權利要求】
1.一種含鹽酸萬古黴素的噴霧乾粉，所述噴霧乾粉包括100重量份鹽酸萬古黴素、5-50重量份的糖類穩定劑和/或多元醇類穩定劑和0.005-0.05重量份增溶劑。
2.根據權利要求1所述的噴霧乾粉，其中，所述用來生產鹽酸萬古黴素噴霧乾粉的溶液為色譜純度不低於95%的鹽酸萬古黴素溶液。
3.根據權利要求 1所述的噴霧乾粉，其中，所述糖類穩定劑為果糖、海藻糖、山梨糖、乳糖或葡萄糖，所述多元醇穩定劑為甘露醇。
4.根據權利要3所述的噴霧乾粉，其中，所述糖類穩定劑為海藻糖，所述糖類穩定劑與鹽酸萬古黴素的重量比為20-25%。
5.根據權利要求1所述的噴霧乾粉，其中，所述增溶劑為表面活性劑，所述表面活性劑為聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、泊洛沙姆188、聚氧乙烯(35)、氫化蓖麻油(RH-35)、聚氧乙烯(40)、氫化蓖麻油(RH-40)或聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯。
6.根據權利要求5所述的噴霧乾粉，其中，所述增溶劑為聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，所述增溶劑與鹽酸萬古黴素的重量比為0.01%。
7.根據權利要求1-6任一所述的噴霧乾粉，其中，所述噴霧乾粉為可用於口服或注射用的無菌粉。
8.一種含鹽酸萬古黴素噴霧乾粉的工業化製備方法，所述方法包括下列步驟: (1)按照常規方法製備色譜純度不低於95%的鹽酸萬古黴素溶液； (2)向步驟(1)100重量份所述鹽酸萬古黴素溶液中加入5-50重量份糖類穩定劑和/或多元醇類穩定劑和0.005-0.05重量份增溶劑，得到鹽酸萬古黴素複合溶液； (3)用膜濃縮設備將步驟(2)所述鹽酸萬古黴素複合溶液進一步濃縮至鹽酸萬古黴素濃度為20-30wt.%，得到鹽酸萬古黴素濃縮液； (4)將步驟(3)所述鹽酸萬古黴素濃縮液過濾得到已過濾的鹽酸萬古黴素濃縮液；以及 (5)將步驟(4)所述已過濾的鹽酸萬古黴素濃縮液經過噴霧乾燥，得到歐洲藥典所列的雜質B小於等於1.5wt.%的鹽酸萬古黴素噴霧乾粉。
9.根據權利要求8所述的工業化製備方法，其中，所述色譜純度不低於95%的鹽酸萬古黴素溶液來源於發酵液分離純化並精製後的濃縮液，PH為2.0-3.0。
10.根據權利要求8所述的工業化製備方法，其中，所述色譜純度不低於95%的鹽酸萬古黴素溶液也可以是由鹽酸萬古黴素固體溶解於純化水或注射用水中得到的溶解液。
11.根據權利要求9所述的工業化製備方法，其中，所述發酵液由東方擬無枝酸(Amycolatopsis Oriertalis)在含有碳源、氮源和無機鹽的培養基及適當的發酵條件下發酵4-8天所得，發酵液經過濾、樹脂吸附、脫色、濃縮、結晶、溶解、層析、調pH、過濾並濃縮後得到濃縮液。
12.根據權利要求8所述的工業化製備方法，其中，所述糖類穩定劑為果糖、海藻糖、山梨糖、乳糖或葡萄糖，所述多元醇穩定劑為甘露醇。
13.根據權利要8所述的工業化製備方法，其中，所述糖類穩定劑為海藻糖，所述糖類穩定劑與鹽酸萬古黴素的重量比為20-25%。
14.根據權利要求8所述的工業化製備方法，其中，所述糖類穩定劑增溶劑為表面活性劑，所述表面活性劑為聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(吐溫80)、泊洛沙姆188、聚氧乙烯(35)、氫化蓖麻油(RH-35)、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油(RH-40)或聚乙二醇_12_羥基硬脂酸酯。
15.根據權利要求14所述的工業化製備方法，其中，所述增溶劑為聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，所述增溶劑與鹽酸萬古黴素的重量比為0.01%。
16.根據權利要求8所述的工業化製備方法，其中，膜濃縮設備所用的膜為反滲透膜或分子量為200-400Da的納濾膜；濃縮過程中溫度< 20°C。
17.根據權利要求8所述的工業化製備方法，其中，在步驟(5)進行噴霧乾燥中，啟動噴霧乾燥機和加熱裝置，控制進風溫度160-240°C，出風溫度80-120°C，開啟進料開關，使系統保持正壓狀態，採用的加熱載體為純度為95%以上的氮氣。
18.根據權利要求8所述的工業化製備方法，其中，所述鹽酸萬古黴素噴霧乾粉的水分小於3wt.%。
19.根據權利要求8所述的工業化製備方法，其中，所述鹽酸萬古黴素噴霧乾粉為無菌粉，通過用帶Auger的無菌分裝機進行分裝，並在蓋帽時先抽真空再通入氮氣，劑型大小包括 0.5g、0.75g、1. 0g、2g、5g、1g和 20g。
【文檔編號】A61K47/34GK104043104SQ201310085761
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2013年3月15日 優先權日:2013年3月15日
【發明者】孫新強, 趙俊興 申請人:孫新強, 趙俊興