含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑及製備方法
2023-09-16 07:16:05
專利名稱：含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑及其製備方法。
背景技術：
止吐活性藥物，如鹽酸格拉司瓊(granisetron hydrochloride，GRN)、鹽酸昂丹司 瓊、鹽酸託烷司瓊及其上述物質的鹼基形式等，是一種用於治療中樞神經系統噁心、嘔吐疾 病的物質，如鹽酸格拉司瓊(granisetron hydrochloride,GRN)是一種強效、高選擇性的外 周和中樞神經系統5-羥色胺(5-HT)受體拮抗劑，臨床用於預防或治療腫瘤患者放化療引 起的噁心和嘔吐，療效可靠。該藥靜脈注射給藥需特定環境，且患者要承受一定的痛苦；口 服給藥起效較慢，生物利用度低。中國專利CN1747724A公開了一種以壓敏膠為基質的透皮貼片的格拉司瓊，但採 用封閉的貼劑形式，長時間用藥，貼劑面積大，皮膚耐受性較差，同時藥物容易在壓敏膠中 析出。中國專利CN101455650A公開了同樣以疏水性壓敏膠為基質的鹽酸格拉司瓊貼 齊U，但製備時需要少量水溶解藥物，與疏水的壓敏膠基質相容性不好，不易混合均勻。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑及制 備方法，以克服現有技術存在的上述缺陷。本發明所述含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑，由A相和B相組成，重量百分比 為A 相 5% 85%，B 相 15% 95% ；以所述的A相的總重量計，包括如下重量百分比的組分止吐活性物質 5% 50%溶劑150% 95%以所述的B相的總重量計，包括如下重量百分比的組分凝膠材料0. 5 % 30 %溶劑220% 95%抑菌劑0.05% 5%保溼劑0.5% 30%透皮促滲劑 20%pH 調節劑0.1% 40%上述組分的百分比之和為100%。優選的，A相和B相的重量百分比為A 相 15% 75%，B 相 25% 85% ；
以所述的A相的總重量計，包括如下重量百分比的組分
止吐活性物質 10% 40%溶劑160% 90%以所述的B相的總重量計，包括如下重量百分比的組分凝膠材料 20%
溶劑235% 90%抑菌劑0.1% 0.3%保溼劑 10%透皮促滲劑3% 12%pH 調節劑0.5% 30%上述組分的百分比之和為100%。所述止吐活性藥物包括鹽酸格拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊、鹽酸託烷司瓊或上述藥物 的鹼基形式，優選鹽酸格拉司瓊或其鹼基；所述溶劑1選自水、乙醇或體積濃度為0 % 100 %的乙醇水溶液；優選的，當所述藥物為酸根鹽時，所述溶劑1為水、乙醇或體積濃度為0% 80% 的乙醇水溶液，優選的，乙醇水溶液的體積濃度為0% 65% ；當藥物為鹼基形式時，所述溶劑1為水、乙醇或體積濃度為40% 100%的乙醇水 溶液，優選的，乙醇水溶液的體積濃度為70% 100% ；所述凝膠材料為天然的親水性高分子材料或合成的親水性高分子化合物中的一 種或幾種；所述天然的親水性高分子材料選自明膠、桃膠、阿拉伯膠、海藻酸(鈉)、甲殼胺、 瓊脂、澱粉或糊精；所述合成的親水性高分子材料選自聚羧乙烯(簡稱卡波普，如卡波普910、卡波普 934、卡波普934P、卡波普941、卡波普940或卡波普1342)、丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚 物、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物或纖維素衍生物；所述纖維素衍生物如甲基纖維素(MC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素 (HPC)、乙基纖維素(EC)、羧甲基纖維素(鈉)、醋酸纖維素、聚維酮或聚丙烯酸鈉；優選的凝膠材料為聚羧乙烯、丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物、羥丙基纖維素或 聚丙烯酸鈉；所述溶劑2選自水、乙醇或體積濃度為0% 100%的乙醇水溶液，優選的，乙醇水 溶液的體積濃度為0% 65% ；所述透皮促滲劑選自亞碸類、吡咯酮類、醇類、萜烯類、胺類、磷酯類、月桂氮卓酮 (氮酮)、泊洛沙姆、月桂醇硫酸鈉、脂肪酸或脂肪酸酯中的一種以上；所述亞碸類選自二甲基亞碸或奎基甲基亞碸；所述吡咯酮類包括2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1，5- 二甲基_2_吡咯酮或N-甲 基吡咯烷酮；所述萜烯類包括桉樹腦，檸檬烯或橙花樹醇；所述胺類包括尿素、十二烷基-N或二甲氨基乙酯；所述磷酯類包括卵磷脂、豆磷脂或磷脂醯甘油；所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；
所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、丙二醇二壬酸酯或癸二
酸二乙酯；透皮促滲劑優選月桂氮卓酮(氮酮)、月桂醇乳酸酯或肉豆蔻酸異丙酯(IPM)中的一種以上；本發明所述保溼劑包括C3-C12的醇類或環氧乙烷聚合物；所述醇類如異丙醇、丙二醇、丙三醇(甘油)、正辛醇或正十二醇；所述環氧乙烷聚合物如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400，優選丙二醇、 丙三醇、聚乙二醇200或聚乙二醇400 ；所述pH調節劑選自鹼性pH調節劑，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或三乙醇胺；優選氫氧 化鈉或三乙醇胺；所述抑菌劑選自苯酚、甲酚、尼泊金酯類，如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙 酯、三氯叔丁醇、苯甲醇或苯扎氯銨，優選尼泊金酯類；本發明的含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑的製備方法，包括如下步驟(1)將所述藥物溶解於溶劑1中，溶解，混合，獲得藥液，即為A相；所述溶劑1選自水、乙醇或體積濃度為0% 100%的乙醇水溶液；優選的，當所述藥物為酸根鹽時，所述溶劑1為水、乙醇或體積濃度為0% 80% 的乙醇水溶液，優選的，乙醇水溶液的體積濃度為0% 65% ；當藥物為鹼基形式時，所述溶劑1為水、乙醇或體積濃度為40% 100%的乙醇水 溶液，優選的，乙醇水溶液的體積濃度為70% 100% ；(2)將凝膠材料、抑菌劑與溶劑2混合，溶脹10 24小時，獲得水凝膠基質；然後， 向上述水凝膠基質中加入保溼劑、透皮促滲劑和pH調節劑，2000 IOOOOrpm攪拌0. 5 2 小時，混合分散，獲得水凝膠載體，即為B相；所述溶劑2選自水、乙醇或體積濃度為0% 100%的乙醇水溶液，優選的，乙醇水 溶液的體積濃度為0% 65% ；最後，將步驟(1)獲得的A相，加入B相中，2000 IOOOOrpm攪拌0.5 2小時分
散混合，即獲得產品；本發明的透皮凝膠使用時，可將其塗抹於完整皮膚上，劑量為每天1次，每次 0. 2g 5g，以塗抹面積為5 50cm2的為適宜。優選的，劑量每天1次，每次0. 5g 2g，以 塗抹面積為10 30cm2的為適宜。本發明的透皮凝膠劑，凝膠材料與皮膚之間具有很好的相容性，相對於貼劑的封 閉形態，凝膠製劑為半封閉形式，不影響皮膚的日常呼吸；同時製劑中保溼劑的使用能夠一 定程度上滋潤皮膚，因此對皮膚無刺激、無過敏，適宜長期反覆使用。本發明的透皮凝膠劑，凝膠材料乙醇為溶劑，能夠促進皮膚上凝膠基質的水分蒸 發，使用後1 3分鐘內迅速乾燥，形成緊貼於皮膚透明無色的含藥薄膜，並不影響衣物穿 戴，也不易從皮膚上脫落。本發明的製劑中，含水量多，可以充分溶解藥物不致結晶，採用透皮促滲劑在乙醇 的協同作用下，顯著提高透皮轉運，給藥面積有效減小。同時透皮凝膠製劑為非封閉型，大 大減小了皮膚刺激，服用舒適度較好。本發明的透皮凝膠劑，藥物通過凝膠基質控制釋放，通過透皮促滲劑提高透皮轉運效果，以及藥物通過皮膚控釋吸收，能夠維持藥物在基質中長時間持續透皮的高活度和 動力，因此具有穩定的血藥濃度。本發明的透皮凝膠劑不僅具有的更好效能性，而且能減少 服藥頻率，增加使用者的順應性；同時透皮途徑避免了藥物口服經胃腸道及肝的首過效應， 具有更高的生物利用度。
圖1為製劑中的藥物在24h內的累積體外透皮速率圖。
具體實施例方式實施例中，溶劑1和溶劑2為乙醇水溶液時，濃度為體積濃度。實施例1 8A相處方見表1。表 1 實施例17~24
投票凝膠劑處方見表3 表3中，A相重量(％ )欄中的「實施例1 」，指的是，採用實施例1的A相，B相重 量(％)欄中的「實施例9」，指的是，採用實施例9的B相，依此類推。按表1 3中實施例的配比，按如下步驟製備本品第一步A相製備將藥物溶解於溶劑1中，溶解，混合，獲得藥液。第二步B相製備(1)將凝膠材料、抑菌劑充分溶脹於溶劑2中，溶脹20小時，分散，獲得透明均勻的 水凝膠基質；(2)向上述水凝膠基質中加入保溼劑、透皮促滲劑、pH調節劑，6000rpm攪拌1小 時，混合分散，獲得透明均勻的水凝膠載體；第三步A相與B相混合最後將所述A相藥液加入所述B相水凝膠載體中，混合均勻，6000rpm攪拌1小時， 混合分散，即可獲得產品，為均勻的含藥水凝膠；上述實施例中卡波普及HPC選自赫克力士化工有限公司；IPM選自國際特品(中 國)有限公司；氮酮選自福建壽寧美菲思生物化學品廠；甘油選自上海運佳黃埔製藥有限 公司；乙醇、丙二醇、尼泊金酯類、三乙醇胺及NaOH均選自國藥集團化學試劑有限公司。根據《經皮給藥新劑型》(鄭俊民主編，人民衛生出版社出版)中提供的方法，選取 實施例17 24的樣品，採用Franz擴散池進行體外透皮試驗。實驗用的皮膚為剛處死的 裸鼠皮膚。皮膚經除去皮下脂肪層後，用生理鹽水洗淨，並用濾紙吸乾表面水分，置於醫用 隔離膜中-30°C冷藏備用。 採用Franz透皮擴散池進行透皮試驗，水浴溫度32°C，攪拌速度200rpm，透皮面積 2. 83cm2，接收池體積6. 06ml。將樣品置於皮膚角質層，固定於接收池上，於考察時間點取出 0. 2ml接收液，並補充32°C恆溫的空白接收液。吸取供試品溶液20 μ 1，進行HPLC測定。色 譜條件為色譜柱=Diamonsil柱，C18，5 μ，250 X 4. 6mm ；柱溫:40°C ；流動相甲醇_0. OgM乙酸鈉緩衝溶液(含0.3%三乙胺)-十二烷基硫酸鈉(60 40 0.1)；紫外檢測波長為 302nmo測定實施例17 24的製劑在離體裸鼠皮膚的滲透速率見表4表4實施例17 24的製劑在離體裸鼠皮膚的滲透速率表 測定實施例17 24的製劑在離體裸鼠皮膚的滲透速率見圖1。上述結果說明，本發明的透皮凝膠劑，藥物通過凝膠基質控制釋放，通過透皮促滲 劑提高透皮轉運效果，以及藥物通過皮膚控釋吸收，能夠維持藥物在基質中長時間持續透 皮的高活度和動力，因此具有穩定的血藥濃度。本發明的透皮凝膠劑不僅具有的更好效能 性，而且能減少服藥頻率，增加使用者的順應性；同時透皮途徑避免了藥物口服經胃腸道及 肝的首過效應，具有更高的生物利用度。
權利要求
含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑，其特徵在於，由A相和B相組成，重量百分比為A相5％～85％，B相15％～95％；以所述的A相的總重量計，包括如下重量百分比的組分止吐活性物質 5％～50％溶劑150％～95％；以所述的B相的總重量計，包括如下重量百分比的組分凝膠材料 0.5％～30％溶劑220％～95％抑菌劑 0.05％～5％保溼劑 0.5％～30％透皮促滲劑 1％～20％pH調節劑 0.1％～40％上述組分的百分比之和為100％。
2.根據權利要求1所述的含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑，其特徵在於，A相和B相 的重量百分比為A相15% 75%，B相25% 85%。
3.根據權利要求2所述的含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑，其特徵在於，以所述的A 相的總重量計，包括如下重量百分比的組分止吐活性物質10% 40%溶劑160% 90%。
4.根據權利要求2所述的含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑，其特徵在於，以所述的B 相的總重量計，包括如下重量百分比的組分凝膠材料 20%溶劑235% 90%抑菌劑0.1% 0.3%保溼劑 10%透皮促滲劑3% 12%pH調節劑0.5% 30%上述組分的百分比之和為100%。
5.根據權利要求3所述的含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑，其特徵在於，以所述的B 相的總重量計，包括如下重量百分比的組分凝膠材料 20%溶劑235% 90%抑菌劑0.1% 0.3%保溼劑 10%透皮促滲劑3% 12%pH調節劑0.5% 30%上述組分的百分比之和為100%。
6.根據權利要求1 5任一項所述的含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑，其特徵在於， 所述止吐活性藥物包括鹽酸格拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊、鹽酸託烷司瓊或上述藥物的鹼基形式。
7.根據權利要求1 5任一項所述的含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑，其特徵在於， 所述溶劑1選自水、乙醇或體積濃度為0% 100%的乙醇水溶液。
8.根據權利要求1 5任一項所述的含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑，其特徵在 於，所述凝膠材料為天然的親水性高分子材料或合成的親水性高分子化合物中的一種或幾 種；所述天然的親水性高分子材料選自明膠、桃膠、阿拉伯膠、海藻酸(鈉)、甲殼胺、瓊脂、 澱粉或糊精；所述合成的親水性高分子材料選自聚羧乙烯、丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚 物、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物或纖維素衍生物；所述纖維素衍生物如甲基纖 維素(MC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素(EC)、羧甲基纖維 素(鈉)、醋酸纖維素、聚維酮或聚丙烯酸鈉。
9.根據權利要求1 5任一項所述的含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑，其特徵在於， 所述溶劑2選自水、乙醇或體積濃度為0% 100%的乙醇水溶液。
10.根據權利要求1 5任一項所述的含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑，其特徵在 於，所述透皮促滲劑選自亞碸類、吡咯酮類、醇類、萜烯類、胺類、磷酯類、月桂氮卓酮(氮 酮)、泊洛沙姆、月桂醇硫酸鈉、脂肪酸或脂肪酸酯中的一種以上；所述亞碸類選自二甲基亞碸或奎基甲基亞碸；所述吡咯酮類包括2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1，5_ 二甲基-2-吡咯酮或N-甲基 吡咯烷酮；所述萜烯類包括桉樹腦，檸檬烯或橙花樹醇；所述胺類包括尿素、十二烷基-N或二甲氨基乙酯；所述磷酯類包括卵磷脂、豆磷脂或磷脂醯甘油；所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、丙二醇二壬酸酯或癸二酸二 乙酯；透皮促滲劑優選月桂氮卓酮(氮酮)、月桂醇乳酸酯或肉豆蔻酸異丙酯(IPM)中的一種 以上。
11.根據權利要求1 5任一項所述的含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑，其特徵在 於，本發明所述保溼劑包括C3-C12的醇類或環氧乙烷聚合物；所述醇類如異丙醇、丙二醇、丙三醇(甘油)、正辛醇或正十二醇；所述環氧乙烷聚合物如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400，優選丙二醇、丙三 醇(甘油)、聚乙二醇200或聚乙二醇400。
12.根據權利要求1 5任一項所述的含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑，其特徵在 於，所述PH調節劑選自鹼性pH調節劑。
13.根據權利要求1 5任一項所述的含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑，其特徵在 於，所述抑菌劑選自苯酚、甲酚、尼泊金酯類，如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯 叔丁醇、苯甲醇或苯扎氯銨。
14.根據權利要求1 13任一項所述的含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑的製備方 法，其特徵在於，包括如下步驟(1)將所述藥物溶解於溶劑1中，混合溶解，獲得藥液，即為A相；(2)將凝膠材料、抑菌劑與溶劑2混合，溶脹，獲得水凝膠基質；然後，向上述水凝膠基 質中加入保溼劑、透皮促滲劑和PH調節劑，攪拌混合分散，獲得水凝膠載體，即為B相； 最後，將步驟(1)獲得的A相，加入B相中，攪拌分散混合，即獲得產品。
全文摘要
本發明提供了一種含有止吐活性藥物的透皮凝膠製劑及製備方法，所述透皮凝膠劑重量百分比為A相5％～85％，B相15％～95％；以所述的A相的總重量計，包括如下重量百分比的組分止吐活性物質5％～50％，溶劑150％～95％；以所述的B相的總重量計，包括如下重量百分比的組分凝膠材料0.5％～30％，溶劑220％～95％，抑菌劑0.05％～5％，保溼劑0.5％～30％，透皮促滲劑1％～20％，pH調節劑0.1％～40％。本發明塗抹於皮膚後，不影響衣物穿戴，不易從皮膚上脫落，能維持藥物24h持續透皮的活度和動力，避免藥物口服經胃腸道及肝的首過效應，具有更高的生物利用度。
文檔編號A61K9/00GK101836949SQ20101010927
公開日2010年9月22日 申請日期2010年2月11日 優先權日2010年2月11日
發明者侯惠民, 楊樹俊, 王浩, 羅華菲 申請人:上海現代藥物製劑工程研究中心有限公司