一種具有降血糖作用的藥物製劑及其製備方法
2023-09-16 17:33:05 2
專利名稱：一種具有降血糖作用的藥物製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種具有降血糖作用的藥物製劑及其製備方法。
背景技術：
隨著我國人民生活水平的提高，人們的飲食結構發生了很大變化，長期不合理的飲食，使體內的胰島素長期分泌較多，逐漸導致胰島素靶細胞對胰島素的敏感性降低，從而產生了高血糖，糖尿病的發病率也隨之提高，糖尿病是一種全身慢性進行性疾病。由於胰島細胞不能正常分泌胰島素，因而胰島素相對或絕對不足，以及靶細胞對胰島素敏感性的降低，而引起糖、蛋白、脂肪和水、電解質代謝紊亂，使肝糖原和肌糖原不能合成。臨床表現為血糖升高、尿糖陽性及糖耐量降低，典型症狀為"三多一少"，即多飲、多尿、多食和體重減少；久之，相繼伴有一系列併發症；中醫稱糖尿病為消渴症。以我國為例，由過去的0.5%提高到現在的3%左右，目前，治療糖尿病的藥物大多偏重於刺激胰島產生胰島素，而胰島素的耙細胞對胰島素的敏感性並未得到根本的改善，所以一旦停藥一段時間後，血糖往往再次反彈，同時，由於長期用藥對胰島的刺激，使胰島處於長期緊張的工作狀態，而最終導致胰島功能的疲憊，致使糖尿病人最終不得不藉助體外胰島素來幫助降糖，這樣會進一步導致胰島功能的部分或全部喪失，同時由於血糖反覆反彈，仍使血液的粘稠度增加，血液的微循環發生障礙，最終仍會發生心、腦、腎及皮膚神經等方面的併發症。糖尿病可發生於任何年齡，隨著病程延長，容易並發全身神經、微血管、大血管病變，並可導致心、腦、腎、神經及眼等組織器官的慢性進行性病變，諸多併發症日趨增多，程度加重，是嚴重危害患者健康和生命的內分泌代謝性失調。
如何使糖尿病病人的血糖長期保持穩定，是擺在醫藥科研工作者面前的重要課題，需要通過科學的實驗確定新的藥物。
發明內容
基於上述原因，我們經過長期的實驗研究，從傳統中醫辯證論法，以及現代化學成分、生物活性研究角度分析，將中藥三七、黨參、川芎、丹參、知母、桑葉提取得到提取物，製備成降血糖藥物。
本發明目的在於提供一種具有降血糖作用的藥物製劑。
本發明的目的還在於提供一種降血糖的藥物製劑的製備方法。
本發明是通過以下方案實現的。
本發明製劑由以下原料藥製備
一種具有降血糖作用的藥物製劑，其原料藥製備而成三七1_10重量份、黨參1一10重量份、川芎1一10重量份、丹參1 — 5重
量份、知母1一5重量份、桑葉1—5重量份。
原料藥製備而成三七3重量份、黨參5重量份、川芎5重量份、丹參2重量份、知母2重量份、桑葉2重量份。
其製備方法為
(1)取三七、黨參、知母、桑葉四味藥，加水煎煮，濾過，濾
液濃縮成清膏；(2) 取川芎、丹參二味藥加水煎煮，濾過，濃縮，濃縮液加乙
醇至含醇量為60%_80%，靜置過夜，取上清液，回收乙醇，濃縮成清膏；
(3) 將兩種清膏混合，乾燥，粉碎後過篩，得幹膏粉，製成固體製劑。
一.藥理實驗實驗材料
實驗動物日本純種大耳白兔，雌雄各半，雌者無孕，體重2kg
士0.2kg;昆明種小鼠，雌雄各半，體重20g士2g; SD大鼠，雌雄各半，體重100g士 10g。
實驗藥物:本發明固體製劑；消渴丸，每丸重0.25g。主要試劑四氧嘧啶；鹽酸腎上腺素注射液；血糖試劑盒；血清胰島素放射免疫測定藥盒。
主要儀器:721型分光光度計；放免檢測儀；普通離心機、三用水溫箱、自動生化分析儀。
實驗l
對腎上腺素性高血糖小鼠血糖水平的影響
取健康小鼠，體重18—22g，雌雄各半，隨機分為6組，每組IO只，分別為正常對照組、模型對照組、消渴丸組及本發明固體製劑高、中、低劑量組。正常組及模型組分別灌胃以0.25ml/10g生理鹽水。消渴丸組用2.5g/kg消渴丸；本發明固體製劑組分別用1.5g/kg，本發明固體製劑藥粉。以上4組分別配製成不同濃度的混懸液，均折得
0.25ml/10g容積。各組均每日一次灌胃給藥，連續一周，於末次給藥lh後，除正常組外，給其餘各組動物均腹腔注射腎上腺素0.2mg/kg，30min後所有動物均眼眶取血，用鄰甲苯胺法測定血糖濃度。結果見表l
表1本發明固體製劑固體製劑對腎上腺素性高血糖小鼠血糖水平
影晌
正常對照組模型對照組消渴丸組本發明同體製劑高劑量組
N
16"
101010
血糖值mmol/L(x士SD)6.17±0.29
13.91±0.62
9.72±0.41**8,35±0.44**AA
注:同模型對照組相比* <0.05 "P〈0.01;與消渴丸組相比AP〈0.05 AAP〈0.01由表1可見，本發明固體製劑可使腎上腺素性高血糖小鼠血糖水平降低.與消渴丸相比較，其降糖作用略優。實驗2
對四氧嘧啶性糖尿病家兔血糖及血清胰島素釋放的影響
選取健康家兔，體重1.85—2.15kg，雌雄各半，禁食12h後，耳緣靜脈注射5%四氧嘧啶生理鹽水溶液120mg/kg，正常對照組不做任何處理。造模，全部動物再禁食12h，快速心臟取血，用鄰甲苯胺法測定空腹血搪。將造模家兔中血糖較高及較低的20隻剔除，選取血糖水平接近的高血糖家兔(血糖值為14.11—20.84mmol/L)，隨機分為組，分別為模型對照組、消渴丸組及本發明固體製劑組。正常對照組及模型對照組用生理鹽水5ml/kg;消渴丸組用1.5g/kg消渴丸；本發明固體製劑劑量組分別用2.4g/kg，本發明固體製劑藥粉。均配製
成混懸液.按每公斤體重5ml的用量，每日一次灌胃給藥，連續四周。 在灌藥期間，均給予正常飲食，並注意加大供水量。給藥滿四周後， 禁食12h將全部動物心臟取血，測定家兔空腹血糖(BG)及血清胰島素 (IRI)值。結果見表2
表2本發明固體製劑固體製劑對四氧嘧啶性糖尿病家兔空腹血糖
及血清胰島素水平的影晌
組別N血糖值mmol/L(x士血清胰島素值
SD)xu/ml(x 士SD)
模型對照組817.85±1.532.卯±0.41
消渴丸組815.52±1.40**3.75 士 0, 30 *
本發明固體製劑組811.96±1.92**AA3.92±0.35**
注:同模型對照組相比* <0.05 "P〈0.01;與消渴丸組相比AP〈0.05 AAP<0.01
3.對正常小鼠空腹血糖的影響
取健康小鼠，體重18—22g，雌雄各半，隨機分5組，每組10 只，分別為正常對照組、消渴丸組及本發明固體製劑組。全部動物給 予正常飲食。各組灌胃用藥及劑量同實驗2.2，每日一次灌胃給藥， 連續7天後禁食12h，採用眼眶採血，以測定空腹血糖濃度，結果見 表3
表3本發明固體製劑對正常小鼠空腹血糖水平的影響
組別N血糖值mmol/L(x士SD)
正常對照組106.09±0.31
消渴丸組105,90±0.60
本發明固體製劑組105.79±0,20
由表3可見，各組空腹血糖值經統計學:處理，P>0.05，組間無顯著性差異，表明本發明固體製劑對正常小鼠空腹血糖水平無明顯影 響。
實驗結果本發明固體製劑對四氧嘧啶性糖尿病家兔和腎上腺素 性高血糖小鼠均有明顯降血糖作用.對四氧嘧啶性糖尿病家兔有促進 血清胰島素釋放作用，而對正常小鼠血糖無明顯影響。提示本發朋固 體製劑降血糖的主要機制可能是通過對胰島B細胞的細胞保護作用
及促進胰島J3細胞修復功能和再生而促進B細胞釋放胰島素，而且對
異常糖代謝可能有抑制糖原分解和糖異生作用。 二.毒理實驗
1.小鼠LD50測定
取健康小鼠，雌雄各半，體重18—22g，隨機分組，每組10隻。 各組分別按0.4g/kg、 0.8g/kg、 1.6g/kg、 3,2g/kg、 6.4 g/kg、 12.8 g/kg 的劑量(分別相當於成人用藥劑量的6.25倍、12.5倍、25倍、50倍、 100倍，200倍)，配製成相應濃度，每次用藥液量均為0.25ml/10g， 全部動物每日一次灌胃給藥，連續7天。用藥期間觀察動物活動、飲 食、二便、毛色、體態等均未見異常。第7天將動物全部處死解剖， 觀察各重要臟器和組織亦未見異常。說明本發明固體製劑對小鼠 LD50遠遠大於12.8g/kg(相當於成人用藥劑量的220倍)。 2.小鼠最大耐受量測定
取健康小鼠20隻，雌雄各半，體重18—22g。將本發明固體制 劑藥粉用蒸餾水溶解後，水溶至50%濃度，將全部小鼠禁食12h後灌 胃給藥，每次0.7ml，每日2次，連續灌胃7天。觀察動物活動、飲食、二便等均正常，處死解剖動物觀察各重要臟器和組織亦未發現異 常。說明本發明固體製劑對小鼠最大耐受量為36g/kg(相當於成人用
藥量的590倍)。
3.長期毒性實驗
取健康大鼠80隻，體重90—110g，雌雄各半，隨機分為四組， 即本發明固體製劑高、中、低劑量組及正常對照組，每組20隻。各 組分別灌胃以4g/kg、 2g/kg、 lg/kg本發明固體製劑藥粉混懸液及等 劑量生理鹽水.每次3ml/100g，每日1次，每2周稱重1次，以調整 用藥量，連續給藥12周後，將各組動物1一10號斷頭處死取血測定 血常規及肝功、腎功。取血後解剖，肉眼觀察主要臟器形態；依次取 出稱重。計算並記錄髒體比；取出膀胱，自膀胱取尿做尿常規檢査； 將主要臟器用10%甲醛溶液固定，切片做組織學檢査。剩餘各組11 一20號動物停藥觀察兩周後，同樣用上述步驟和方法，取得各項實 驗數據。結果全部動物血、尿常規及肝、腎功能均在正常範圍，組間 比較無顯著性差異；各主要臟器肉眼觀察形態無異常。組織學檢査細 胞形態結構正常，無病理性改變；髒體比各組無顯著性差異。
實驗結論急性毒性實驗結果顯示小鼠LD50遠遠大於 12。8g/kg(相當於人用量的220倍)，小鼠最大耐受量達36g/kg(相當於 人用量的590倍)。長期毒性實驗結果提示:對實驗大鼠血常規及肝、 腎功能無明顯影響，對實驗大鼠各臟器無損害。說明本發明固體製劑 無明顯毒副作用。 四.製備實施例實施例1
(1) 三七lkg、黨參lkg、川芎lkg、 丹參lkg、知母lkg、 桑葉1kg、；
(2) 取三七、黨參、知母、桑葉四味藥，加水煎煮2次，第一 次加水量9倍，煮提時間1小時，第二次加水量7倍，煮提時間1小 時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至60。C熱測相對密度為1.28-1.32的
清膏；
(3) 取川芎、丹參二味藥加水煎煮2次，第一次加水量9倍， 煮提時間l小時，第二次加水量6—10倍，煮提時間0.8小時，合併 煎液，濾過，減壓濃縮至6(TC熱測相對密度為1.05_1.10，加乙醇至 含醇量為55%，靜置過夜，取上清液，回收乙醇，濃縮至6(TC熱測 相對密度為1.28—1.32的清膏；
(4) 將兩種清膏混合，真空乾燥，粉碎，製成固體製劑。 實施例2
(1) 三七10kg、黨參10kg、川芎10kg、丹參5kg、知母5kg、 桑葉5 kg;
(2) 取三七、黨參、知母、桑葉四味藥，加水煎煮2次，第一 次加水量11倍，煮提時間1.8小時，第二次加水量9倍，煮提時間 1.4小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至60。C熱測相對密度為1.28-1.32
的清膏；
(3) 取川芎、丹參二味藥加水煎煮2次，第一次加水量ll倍， 煮提時間1.8小時，第二次加水量9倍，煮提時間1.4小時，合併煎液，濾過，減壓濃縮至6(TC熱測相對密度為1.05_1.10，加乙醇至含 醇量為65%，靜置過夜，取上清液，回收乙醇，濃縮至60。C熱測相 對密度為1.28—1.32的清膏；
(4)將兩種清膏混合，乾燥，粉碎後過80目篩，得幹膏粉，制 成固體製劑。
(1) 三七3kg、黨參5kg、川芎5kg、丹參2kg、知母2kg、桑 葉2kg。
(2) 取三七、黨參、知母、桑葉四味藥，加水煎煮2次，第一 次加水量10倍，煮提時間1.5小時，第二次加水量8倍，煮提時間l 小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至6(TC熱測相對密度為1.28-1.32
的清膏；
(3) 取川芎、丹參二味藥加水煎煮2次，第一次加水量10倍， 煮提時間1.5小時，第二次加水量8倍，煮提時間1小時，合併煎液， 濾過，減壓濃縮至6(TC熱測相對密度為1.05 — 1.10，加乙醇至含醇量 為60%,靜置過夜，取上清液，回收乙醇，濃縮至6(TC熱測相對密 度為1.28—1.32的清膏；
(4) 將兩種清膏混合，真空乾燥，粉碎後過80目篩，得幹膏粉， 製成固體製劑。
實施例4
(1)三七6kg、黨參6kg、川芎3kg、 丹參3kg、知母lkg、 桑葉1 kg;(2) 取三七、黨參、知母、桑葉四味藥，加水煎煮2次，第一
次加水量8倍，煮提時間l小時，第二次加水量6倍，煮提時間0.5 小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至6(TC熱測相對密度為1.28-1.32
的清膏；
(3) 取川芎、丹參二味藥加水煎煮2次，第一次加水量8倍， 煮提時間l小時，第二次加水量6倍，煮提時間0.5小時，合併煎液， 濾過，減壓濃縮至6(TC熱測相對密度為1.05 — 1.10，加乙醇至含醇量 為50%，靜置過夜，取上清液，回收乙醇，濃縮至60。C熱測相對密 度為1.28—1.32的清膏；
(4) 將兩種清膏混合，真空乾燥，粉碎後過80目篩，得幹膏粉， 製成固體製劑。
實施例5
(1) 三七9kg、黨參3kg、川芎5kg、 丹參lkg、知母2kg、 桑葉2kg;
(2) 取三七、黨參、知母、桑葉四味藥，加水煎煮2次，第一 次加水量12倍，煮提時間2小時，第二次加水量10倍，煮提時間 1.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至6(TC熱測相對密度為1.28-1.32 的清膏；
(3) 取川芎、丹參二味藥加水煎煮2次，第一次加水量12倍， 煮提時間2小時，第二次加水量10倍，煮提時間1，5小時，合併煎 液，濾過，減壓濃縮至60。C熱測相對密度為1.05 — 1.10，加乙醇至含 醇量為70%，靜置過夜，取上清液，回收乙醇，濃縮至60。C熱測相對密度為1.28_1.32的清膏；
(4)將兩種清膏混合，真空乾燥，粉碎後過80目篩，得幹膏粉， 製成固體製劑。 實施例6
(1) 三七3.5kg、黨參3.5kg、川芎4.0kg、 丹參4.9 kg、知母 2.0 kg、桑葉2.5kg。
(2) 取三七、黨參、知母、桑葉四味藥，加水煎煮2次，第一 次加水量10倍，煮提時間1.5小時，第二次加水量8倍，煮提時間l 小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至6(TC熱測相對密度為1.28-1.32 的清膏；
一 (3)取川芎、丹參二味藥加水煎煮2次，第一次加水量10倍， 煮提時間1.5小時，第二次加水量8倍，煮提時間1小時，合併煎液， 濾過，減壓濃縮至60。C熱測相對密度為1.05 — 1.10，加乙醇至含醇量 為60%，靜置過夜，取上清液，回收乙醇，濃縮至6(TC熱測相對密 度為1.28—1.32的清膏；
(4)將兩種清膏混合，真空乾燥，粉碎後過80目篩，得千膏粉， 製成固體製劑。 實施例7
(1) 三七lkg、黨參lkg、川芎41kg、 丹參5kg、知母5kg、 桑葉5kg。
(2) 取三七、黨參、知母、桑葉四味藥，加水煎煮2次，第一 次加水量10倍，煮提時間1.5小時，第二次加水量8倍，煮提時間l小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至60。C熱測相對密度為1.28-1.32 的清膏；
(3) 取川芎、丹參二味藥加水煎煮2次，第一次加水量10倍， 煮提時間1.5小時，第二次加水量8倍，煮提時間1小時，合併煎液， 濾過，減壓濃縮至60。C熱測相對密度為1.05_1.10，加乙醇至含醇量 為60%，靜置過夜，取上清液，回收乙醇，濃縮至6(TC熱測相對密 度為1.28—132的清膏；
(4) 將兩種清膏混合，真空乾燥，粉碎後過80目篩，得幹膏粉， 製成固體製劑。
實施例8
(1) 三七10kg、黨參10kg、川芎10kg、丹參lkg、知母3kg、
桑葉5 kg;
(2) 取三七、黨參、知母、桑葉四味藥，加水煎煮2次，第一 次加水量8倍，煮提時間l小時，第二次加水量6倍，煮提時間0.5 小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至60。C熱測相對密度為1.28-1.32 的清膏；
(3) 取川芎、丹參二味藥加水煎煮2次，第一次加水量8倍， 煮提時間l小時，第二次加水量6倍，煮提時間0.5小時，合併煎液， 濾過，減壓濃縮至6(TC熱測相對密度為1.05 — 1.10，加乙醇至含醇量 為50%，靜置過夜，取上清液，回收乙醇，濃縮至6(TC熱測相對密 度為1.28—1.32的清膏；(4)將兩種清膏混合，真空乾燥，粉碎後過80目篩，得幹膏粉， 製成固體製劑。
實施例9
(1) 三七5kg、黨參5kg、川芎5kg、丹參2.5kg、知母2.5kg、 桑葉2.5kg;
(2) 取三七、黨參、知母、桑葉四味藥，加水煎煮2次，第一 次加水量11倍，煮提時間1.8小時，第二次加水量9倍，煮提時間 1,4小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至6(TC熱測相對密度為1.28-1.32
的清膏；
(3) 取川芎、丹參二味藥加水煎煮2次，第一次加水量ll倍， 煮提時間1.8小時，第二次加水量9倍，煮提時間1.4小時，合併煎 液，濾過，減壓濃縮至6(TC熱測相對密度為1.05 — 1.10，加乙醇至含 醇量為65%，靜置過夜，取上清液，回收乙醇，濃縮至6(TC熱測相 對密度為1.28—1.32的清膏；
(4) 將兩種清膏混合，乾燥，粉碎後過80目篩，得幹膏粉，制 成固體製劑。
權利要求
1.一種具有降血糖作用的藥物製劑，其特徵在於由下述其原料藥製備而成三七1-10重量份、黨參1-10重量份、川芎1-10重量份、丹參1-5重量份、知母1-5重量份、桑葉1-5重量份。
2. 根據權利要求1所述的一種具有降血糖作用的藥物製劑，由下 述原料藥製備而成三七3重量份、黨參5重量份、川芎5重量份、 丹參2重量份、知母2重量份、桑葉2重量份。
3. 根據權利要求1所述的一種具有降血糖作用的藥物製劑，其製備方法為(1) 取三七、黨參、知母、桑葉四味藥，加水煎煮，濾過，濾液濃縮成清膏；(2) 取川芎、丹參二味藥加水煎煮，濾過，濃縮，濃縮液加乙 醇至含醇量為60%_80%，靜置過夜，取上清液，回收乙醇，濃縮成 清膏；(3) 將兩種清膏混合，乾燥，粉碎後過篩，得幹膏粉，製成固 體製劑。
全文摘要
本發明公開了一種具有降血糖作用的藥物製劑及其製備方法，其特點在於它是由中藥三七、黨參、川芎、丹參、知母、桑葉中得到的提取物，製備成固體製劑，其中三七1-10重量份、黨參1-10重量份、川芎1-10重量份、丹參1-5重量份、知母1-5重量份、桑葉1-5重量份。藥理實驗結果表明，本發明顆粒劑具有更好降血糖的藥理作用。
文檔編號A61K36/8964GK101590175SQ200810113679
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月29日 優先權日2008年5月29日
發明者偉 李, 王愛民 申請人:北京卓越同創藥物研究院