咔啉衍生物的製作方法

2023-09-16 17:07:25 4

專利名稱：咔啉衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一系列的咔啉衍生物、其製備方法、含有它們的藥用組合物和它們作為治療藥物的應用。本發明具體涉及在各種治療領域具有多種用途的環狀鳥苷3』,5』-一磷酸酯特異的磷酸二酯酶(cGMP特異PDE)的有效並且選擇性的抑制劑，其中該抑制在包括心血管疾病的治療中是有益的。
因此，本發明首先提供式(Ⅰ)化合物和其藥學上可接受的鹽和溶劑化物(如水化物)
其中R0代表氫或滷素；R1選自-氫，-NO2，-三氟甲基，-三氟甲氧基，-滷素，-氰基，
含有至少一個選自氧、氮和硫雜原子的5-元或6-元雜環(任選被-C(=O)ORa或C1-4烷基取代)，-任選由-ORa取代的C1-6烷基，-C1-3烷氧基，-C(=O)Ra，-O-C(=O)Ra，-C(=O)ORa，-C1-4亞烷基C(=O)ORa，-O-C1-4亞烷基-C(=O)ORa，-C1-4亞烷基-O-C1-4亞烷基-C(=O)ORa，-C(=O)NRaSO2Rc，-C(=O)C1-4亞烷基Het，其中Het代表如上定義的5-元或6-元雜環，-C1-4亞烷基NRaRb，-C2-6亞鏈烯基NRaRb，-C(=O)NRaRb，-C(=O)NRaRc，-C(=O)NRaC1-4亞烷基ORb，-C(=O)NRaC1-4亞烷基Het，其中Het代表如上定義的5-元或6-元雜環，-ORa-OC2-4亞烷基NRaRb，-OC1-4亞烷基-CH(ORa)CH2NRaRb，-OC1-4亞烷基Het，其中Het代表如上定義的5-元或6-元雜環，-OC2-4亞烷基-ORa-OC2-4亞烷基-NRa-C(=O)-ORb，-NRaRb，
-NRaC1-4亞烷基NRaRb，-NRaC(=O)Rb，-NRaC(=O)NRaRb，-N(SO2C1-4烷基)2，-NRa(SO2C1-4烷基)，-SO2NRaRb，和-OSO2三氟甲基；R2選自-氫，-滷素，-ORa，-C1-6烷基，-NO2，和-NRaRb，或R1和R2一起形成3-或4-元亞烷基或亞鏈烯基鏈，任選含有至少一個雜原子；R3選自-氫，-滷素，-NO2，-三氟甲氧基，-C1-6烷基，和-C(=O)ORa；R4為氫，或R3和R4一起形成3-或4-元亞烷基或亞鏈烯基鏈，任選含有至少一個雜原子；Ra和Rb相同或不同，獨立選自氫和C1-6烷基；Rc代表苯基或C4-6環烷基，其中苯基或C4-6環烷基可任選被一個或多個滷原子、一個或多個-C(=O)ORa或一個或多個-ORa取代；n為選自1、2和3的整數；m為選自1和2的整數。
在此所用術語烷基或亞烷基分別包括適當的指定數目的碳原子，並且適當包括直鏈和支鏈烷基或亞烷基，一般為甲基、亞甲基、乙基和亞乙基，直鏈和支鏈的丙基、亞丙基、丁基和亞丁基。在此所用術語C2-6亞鏈烯基含有2-6個碳原子，並且適當包括直鏈和支鏈的亞鏈烯基，特別是亞乙烯基等。
在此所用術語C4-6環烷基指含有4-6個碳原子的環狀基團，即環丁烷、環戊烷和環己烷。
在此所用術語滷素包括氟、氯、溴和碘。
在此所用術語5-元或6-元雜環基團包括5-或6-元雜環烷基和雜芳基，如四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基、咪唑基、呋喃基和四唑基。
R0適合代表氫。或者R0可以代表滷素，特別是氟。
R1可以代表任何上述取代基，或更具體地可以代表-ORa、-O-C2- 4亞烷基NRaRb、-O-C1-4亞烷基Het和-O-C2-4亞烷基-ORa。特別地，R1代表-O-C2-4亞烷基NRaRb，其中適當的C2-4亞烷基可以代表亞乙基並且Ra和Rb可以獨立代表甲基。
特別適當地R2代表氫。或者，在R1和R2一起形成任選含有至少一個如上所述的雜原子的3-或4-元亞烷基或亞鏈烯基的情況下，適合R1和R2一起形成亞甲二氧基鏈、亞乙基氧基鏈、亞乙二氧基鏈、亞乙烯基氧基鏈、亞丙基鏈、亞丁基鏈或-NRa亞乙基-O-。適當地R1和R2一起形成亞甲二氧基、亞丙基或-N(CH3)-(CH2)2-O-。
適合R3和R4一起形成任選含有至少一個如上所述的雜原子的3-或4-元亞烷基或亞鏈烯基鏈。特別適當地R3和R4一起形成亞甲二氧基鏈、亞乙基氧基鏈、亞乙二氧基鏈、亞乙烯基氧基鏈、亞丙基鏈、亞丁基鏈或-NRa亞乙基-O-。適當地R3和R4一起形成亞甲二氧基鏈、亞乙基氧基鏈、亞乙二氧基鏈、亞乙烯基氧基鏈或亞丙基鏈。特別是R3和R4一起形成亞甲二氧基、亞乙基氧基，最優選亞乙基氧基。
根據本發明的一特定亞組的化合物可以是由式(Ⅰa)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物(如其溶劑化物)
其中R5選自-OH、-O-C1-4亞烷基NRaRb和-O-C1-4亞烷基Het，其中Het與上述定義相同，R6代表
其中C代表可以是飽和或部分或完全未飽和並含有碳原子的5-或6-元環，並任選含有一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子，任選由C1-4烷基取代。
一般而言，R5代表-OC2-4亞烷基NRaRb，特別是OCH2CH2N(CH3)2。或者，R5代表-O-C1-4亞烷基Het，其中Het適當為哌啶基、吡咯烷基(任選由C1-4烷基，例如甲基取代)、或嗎啉基。
特別適當地為R6代表
或
特別是
式(Ⅰ)化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此可以作為對映體或非對映體存在。可以理解本發明包括式(Ⅰ)化合物的獨立的異構體的混合物和獨立的異構體。
含有鹼性中心的式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的鹽為用藥學上可接受的酸形成的酸加成鹽。其實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或亞硫酸鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。式(Ⅰ)化合物也可以用鹼提供藥學上可接受的金屬鹽，特別是鹼金屬鹽。其實例包括鈉鹽和鉀鹽。
本發明的特別的實例包括下列化合物和其藥學上可接受的鹽和溶劑化物(如水化物)(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(4-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]-乙醯胺(E)-1-1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(4-甲醯基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(4-硝基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]-乙醯胺(E)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮
(E)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]-乙醯胺(E)-4-[3-氧代-3-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-1-[1-(2-氯代苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-溴代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-氯代苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-乙氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]乙酸苯酯(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-羥基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲醯基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]-3-苯脲(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[(4-雙(甲磺醯基)氨基苯基]丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-
基)丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯基]甲磺醯胺(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲醯胺](E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基])丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-氰基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]脲(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-羥基甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-苄基-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2,4-二氯苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-氟代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(1,2-二氫化茚)-5-基-1-丙烯-1-酮(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯基]苯磺醯胺(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二氯苯基)-丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二羥基苯基)-丙烯-1-酮(E)-N-甲基-N-[4-(3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]乙醯胺(E)-2,2-二甲基-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]丙醯胺(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯-1-酮(E)-(N)-{4-[3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-氟-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯基}-乙醯胺(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烯-1-酮(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]異丁醯胺(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-氟-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-
苯基丙烯-1-酮(E)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-羥基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲氧基苯基)烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮(E)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-環己基-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲醯胺(E)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-氰基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-(4-哌啶-4-羧酸乙酯)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺(E)-N-(4-哌啶-4-羧酸)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺(E)-3-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-
基]-丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯-1-酮(E)-N-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-丙烯基]乙酸乙酯(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-四唑基苯基)丙烯-1-酮(E)-2-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-3-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-1-(4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(E)-N-(1-乙基吡咯烷-2-基-甲基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙烯-1-酮(E)-3-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基羰基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基卜丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-2-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯氧基)乙酸乙酯(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-
基)-丙烯基]苯基)乙酸(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯氧基)乙酸(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-4-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(5-硝基-2-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-3-氯代-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苄氧基)乙酸(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(5-氨基-2-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-3-氯代-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二溴代-4-羥基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-2-氯代-5-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二異丙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-2-氯代-5-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-羥基-4-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-
二甲基-4-羥基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-4-羥基-5-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-氯代苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯-5-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2,6-二氯苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基氨基甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-甲基-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯磺醯胺(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-羥基-4-乙醯基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯-5-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2-羥基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-2-哌啶-1-基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-異丙基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-(S)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯-5-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基-)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺(E)-1-[1-(1,2-二氫化茚-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-乙醯基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]-苯甲酸甲酯(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2-羥基-5-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-
2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-4-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-4-[3-氧代-3-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-1-[1-(苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯基)三氟甲磺酸苯酯(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮(E)-1-[1-(苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2-二甲基氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2-哌啶-1-基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-丙烯基]-苯甲酸甲酯(E)-4-[3-(1-苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-氧代-丙烯基]-苯甲酸(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]三氟甲磺酸苯酯(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-
3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-(2,3-二氫苯並[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-吡咯烷-1-基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-咪唑-1-基苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-[1-(2,3-二氫苯並[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-[1-(2,3-二氫苯並[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯甲酸(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-
苯基丙烯-1-酮(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(1-(S)-甲基吡咯烷-2-基-甲氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-羥基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(1-(S)-甲基吡咯烷-2-基-甲氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-氟代苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯(E)-(R)-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-二氟苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-
(4-氨基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-(乙基甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(3-(二甲基氨基)丙烯基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲醯基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-丙基氨基乙基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯基丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-
3-(4-羥基苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-異丙基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-二甲基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]丙烯-1-酮(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮(E)-(R)-[2-(4{3-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基)苯氧基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮本發明特別的化合物為(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮和其藥學上可接受的鹽和溶劑化物(如水化物)。
已經證明，本發明的化合物為cGMP特異PDE的有效的和選擇性的抑制劑。因此，可以將式(Ⅰ)化合物用於治療，特別是用於治療各種cGMP特異PDE抑制有益的疾病。
由於本發明化合物顯示的選擇性抑制PDE 5的結果，cGMP水平升高，因此可以提高有益的抗血小板、抗嗜中性白細胞、抗血管痙攣、血管舒張、促尿鈉排洩和利尿活性劑以及加強內皮衍生的鬆弛因子(EDRF)、硝基血管舒張劑、前房尿鈉排洩因子(ANF)、腦尿鈉排洩肽(BNP)、C-型尿鈉排洩肽(CNP)和內皮依賴性鬆弛劑例如緩激肽、乙醯膽鹼和5-HT1。因此式(Ⅰ)化合物在多種疾病的治療中有可用性，這些疾病包括穩定性、不穩定性和變異型(Prinzmetal)心絞痛，高血壓，肺高血壓，充血性心力衰竭，腎衰竭，動脈粥樣硬化，減少的血管開放疾病(如經皮透腔冠狀血管成形術後)，外周血管疾病，血管疾病例如Raynaud氏病，炎症性疾病，中風，支氣管炎，慢性哮喘，過敏性哮喘，過敏性鼻炎，青光眼，勃起機能障礙和腸蠕動性紊亂為特徵的疾病(如過敏性腸道症候群)。
可以接受在此的參考治療擴展為預防以及治療上述疾病。
可以接受可以將式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物以原料形式或以含有它們的藥用組合物的形式給予。
因此，本發明的另一方面進一步提供式(Ⅰ)化合物用於治療穩定性、不穩定性和變異型心絞痛，高血壓，肺高血壓，慢性阻塞性肺病，充血性心力衰竭，腎衰竭，動脈粥樣硬化症，減少的血管開放疾病(如-PTCA後)，外周血管疾病，血管疾病例如Raynaud氏病，炎症性疾病，中風，支氣管炎，慢性哮喘，過敏性哮喘，過敏性鼻炎，青光眼，勃起機能障礙和腸蠕動性紊亂為特徵的疾病(如IBS)。
根據本發明的另一方面，提供式(Ⅰ)化合物在生產用於治療下列疾病的藥物中的用途穩定性、不穩定性和變異型心絞痛，高血壓，肺高血壓，慢性阻塞性肺病，充血性心力衰竭，腎衰竭，動脈粥樣硬化症，減少的血管開放疾病(如-PTCA後)，外周血管疾病，血管疾病例如Raynaud氏病，炎症性疾病，中風，支氣管炎，慢性哮喘，過敏性哮喘，過敏性鼻炎，青光眼，勃起機能障礙和腸蠕動性為特徵的疾病(如IBS)。
在另一方面，本發明提供治療人或非人動物體的下列疾病的方法，包括給予所述動物體治療有效量的式(1)化合物的方法。這些疾病包括穩定性、不穩定性和變異型心絞痛，高血壓，肺高血壓，慢性阻塞性肺病，充血性心力衰竭，腎衰竭，動脈粥樣硬化，減少的血管開放疾病(如-PTCA後)，外周血管疾病，血管疾病例如Raynaud氏病，炎症性疾病，中風，支氣管炎，慢性哮喘，過敏性哮喘，過敏性鼻炎，青光眼，勃起機能障礙和腸蠕動性紊亂為特徵的疾病(如IBS)。
本發明的化合物可以用任何適當的途徑給藥，例如口服、口腔、舌下、直腸、陰道、鼻腔、局部或胃腸外(包括靜脈、肌內、皮下和冠狀內)。一般優選口服給藥。
在給予人類藥物用於治療或預防上述疾病時，對於成年病人(體重70kg)，式(Ⅰ)化合物的口服劑量一般為0.5-800mg/天。因此，對於一般的成年病人，單獨的片劑或膠囊劑含有0.2-400mg在適當的藥學上可接受的溶媒或載體中的活性化合物，以單劑量或多劑量每天給藥一次或數次。靜脈、口腔或舌下給藥的劑量一般每單劑量在0.1-400mg範圍。在實踐中，臨床醫師可以決定實際的劑量方案，該方案為單獨病人的最適合方案，並且隨特定病人的年齡、體重和反應而變化。上述劑量為平均情況下的實例，而在單獨情況下可以高於或低於劑量範圍更有利，這也在本發明的範圍。
對人類而言，式(Ⅰ)化合物可以單獨給予，但是通常根據給藥途徑和標準藥學實踐以與選擇的藥用載體的混合物的形式給藥。例如，口服、口腔或舌下給藥的混合物可以是含有賦形劑例如澱粉或乳糖的片劑形式，或單獨的或與賦形劑混合的膠囊或卵狀小體形式，或為含有矯味劑或著色劑的酏劑或懸浮液。此類液體製劑可以用下列藥學上可接受的添加劑製備例如懸浮劑(如甲基纖維素，半-合成甘油三酯如witepsol，或甘油三酯的混合物如杏仁油和PEG-6酯的混合物，或PEG-8和辛酸/capric甘油三酯的混合物)。也可以腸道外給予化合物，例如靜脈、肌內、皮下或冠狀內。胃腸外給藥時，該化合物最好為無菌溶液的形式，該溶液可以含有其它物質例如鹽或單糖例如甘露醇或葡萄糖以使該溶液與血液等滲。
因此，本發明進一步提供含有式(Ⅰ)化合物和藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
本發明進一步提供製備含有式(Ⅰ)化合物的藥用組合物的方法，該方法包括將式(Ⅰ)化合物與藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物的方法。
式(Ⅰ)化合物也可以與其它的用於治療上述疾病的治療藥物聯合給藥。因此，另一方面本發明提供式(Ⅰ)化合物與另一種治療活性藥物組合。
上述所指的組合可以方便地以藥用製劑的形式應用，因此含有上述定義的組合以及藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物構成本發明的另一方面。
在組合中使用的已知的治療藥物與式(Ⅰ)化合物的適當的劑量很容易為本領域技術人員接受。
通過本領域已知的任何適當方法或通過構成本發明一部分的下列方法可以製備式(Ⅰ)化合物。在這些方法中，除特別說明外，下列R0R1、R2、R3和R4如在式(Ⅰ)中所定義。
本發明進一步提供製備式(Ⅰ)化合物的方法(A)，該方法包括使式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物反應
其中X代表羥基或滷素。
所述反應適合在1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)和1-羥基苯並三唑(HOBT)存在下，在適合的有機溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)中進行數小時例如8小時至2天。
從式(Ⅱ)適當的對映體中製備為單獨對映體或從式(Ⅱ)適當的外消旋化合物中製備為外消旋混合物的式(Ⅰ)化合物。通過本領域已知的方法拆分將外消旋混合物分離為組成它們的對映體可以從外消旋物中製備本發明化合物的單獨的對映體，所述方法如在手性柱像Hypersil萘基脲上進行HPLC或分離對映體鹽。
通過式(Ⅳ)色胺衍生物和式(Ⅴ)醛之間的Pictet-Spengler環化可以製備式(Ⅱ)化合物
該反應可以在適當的溶劑例如滷代烴(如二氯甲烷)或芳香烴(如甲苯)中，在酸例如三氟乙酸(TFA)存在下方便地進行。該反應在20℃至回流溫度下可以方便地進行，而一步得到式(Ⅱ)化合物。該反應也可以在溶劑例如芳香烴(如甲苯)中，在回流下並任選用Dean-stark裝置吸收產生的水下進行。
該反應提供式(Ⅱ)外消旋化合物。用EtOAC∶MeOH作為溶劑，使用分步結晶方法，用N-乙醯基亮氨酸從拆分中可以獲得對映體。根據用N-乙醯基-(D)還是用(L)-亮氨酸作原料，可以分離為鹽的(R)和(S)對映體。
式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物是商業可得到的或通過在此後的實施例中所述的標準合成技術製備。
從式(Ⅵ)相應醛中，適當地通過Witting反應，然後通過鹼水解可以製備式(Ⅲ)化合物
或者，通過Knoevenhagel反應，用丙二酸從式(Ⅵ)化合物可以製備式(Ⅲ)化合物。
使用合成有機化學領域熟知的技術，從已知的相應的醇、腈或滷化物衍生物可以製備式(Ⅵ)化合物。
根據另一個一般的方法(B)，用適當的互變技術如此後實施例中所述，可以將式(Ⅰ)化合物轉化為另一種式(Ⅰ)化合物。
通過從適當的溶劑中結晶或蒸發，可以將本發明的化合物和溶劑分子一起分離。
含有鹼性中心的式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受酸加成鹽可以通過常規方法製備。例如，可以用適當的酸(無水或適當的溶液中)處理游離的鹼溶液，然後通過過濾或在所述反應溶劑真空下蒸發分離產生的鹽。用相似的方法，通過用適當的鹼處理式(Ⅰ)化合物溶液可以獲得藥學上可接受的鹼加成鹽。用離子交換樹脂技術可以形成或互變兩種類型的鹽。
因此，根據本發明的另一方面，我們提供製備式(Ⅰ)化合物或其鹽或溶劑化物(如水化物)的方法，該方法包括下述的方法(A)或(B)ⅰ)鹽形成；或ⅱ)溶劑化物(如水化物)形成。
在下列實施例中使用下列縮寫rt(室溫)、DMSO(二甲基亞碸)、NBS(N-溴代琥珀醯亞胺)、THF(四氫呋喃)、TFA(三氟乙酸)、PTSA(對甲苯磺酸)、AIBN(2,2』-偶氮二異丁腈)和TBDMSCl(叔丁基二甲基甲矽烷氯)。
中間體1-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用TFA(15ml,2 equiv.)處理色胺(15g,94.0mmol)和苯甲醛(10.9g,1.1equiv.)的DCM(800ml)溶液。於室溫下，將產生的混合物攪拌1天，然後用飽和的碳酸鈉水溶液中和至pH7。過濾並濃縮至幹後，將殘留物在2-丙醇中重結晶得到為白色結晶的目標化合物(11.0g,47％)。
MP:175-177℃。
中間體21-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用與中間體1相同的方法，用色胺(15g,94.9mmol)、4-甲氧基苯甲醛(12.9g,1.1equiv.)和TFA(14.6ml,21.1equiv.)製備該產物，得到為棕色粉末的目標化合物(20.9g,80％)。
MP:131℃。
中間體31-(4-硝基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用與中間體1相同的方法，用色胺(2.0g,12.5mmol)、4-硝基苯甲醛(1.88g,1equiv.)和TFA(1.9ml,2equiv.)製備該產物，得到為黃色粉末的目標化合物(3.1g,86％)。
MP:190℃。
中間體41-(4-三氟甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用與中間體1相同的方法，用色胺(2.0g,12.5mmol)、4-三氟甲氧基苯甲醛(2.4g,1equiv.)和TFA(1.9ml,2equiv.)製備該產物，得到為白色粉末的目標化合物(1.6g,38％)。
MP:68-69℃。
中間體5
1-(4-氯代苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用與中間體1相同的方法，用色胺(5.0g,30mmol)、4-氯代苯甲醛(4.6g,1equiv.)和TFA(4.6ml,2equiv.)製備該產物，得到為白色粉末的目標化合物(4.16g,49％)。
MP:161℃。
中間體61-(4-甲基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用與中間體1相同的方法，用色胺(1.0g,6.2mmol)、4-甲基苯甲醛(0.74g,1equiv.)和TFA(1ml,2equiv.)製備該產物，得到為白色粉末的目標化合物(1.6g,100％)。
MP:207-209℃。
中間體71-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用與中間體1相同的方法，用色胺(20.0g,120mmol)、3,4-亞甲二氧基苯甲醛(20.6g,1.1equiv.)和TFA(18ml,2equiv.)製備該產物，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物(22g,60％)。
MP:178℃。
中間體84-(2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉-1-基)苯甲酸甲酯用與中間體1相同的方法，用色胺(2.8g,17.4mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(2.87g,1.1equiv.)和TFA(2.7ml,2equiv.)製備該產物，從異丙醇水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物(0.5g,9％)。
MP:179℃。
中間體91-(1,2-二氫化茚)-5-基-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用與中間體1相同的方法，用色胺(1.28g,8.0mmol)、(1,2-二氫化茚)-5-甲醛(1.3g,1.1equiv.)和TFA(1.2ml,2equiv.)製備該產物，得到目標化合物(0.36g,14％)。1H NMR(CDCl3)δ7.6(s,1H),7.4(m,1H),6.9-7.2(m,6H),5.1(s,1H),3.3-3.4(m,1H),2.9-3.1(m,1H),2.7-2.9(m,6H),1.9-2.2(q,2H)中間體101-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用兩步驟方法製備該產物。將色胺(32.4g,0.2mol)和2,3-二氫苯並呋喃-5-甲醛(30.0g,1equiv.)的甲苯(1L)溶液在回流下加熱4小時。去除4ml水並蒸發甲苯後，在TFA(31ml,2equiv.)存在下將殘留物溶於DCM(1L)中。於室溫下將產生的混合物攪拌16小時。然後加入1L飽和的碳酸氫鈉水溶液。用DCM萃取後，用硫酸鎂乾燥，真空蒸發有機溶液。從DCM∶iPr2O(2∶30)重結晶得到為白色結晶的目標化合物，產率為80％。1H NMR(CDCl3)δ7.6(s,1H),7.5-7.6(m,1H),7-7.3(m,5H),6.7-5.75(d,1H),5.1(s,1H),4.5-4.6(t,2H),3.3-3.45(m,1H),3.05-3.2(t,3H),2.7-3(m,2H)中間體111-(4-異丙基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用與中間體1相同的方法，用色胺(5.0g,31.2mmol)、4-異丙基苯甲醛(5.08g,1.1equiv.)和TFA(4.8ml,2equiv.)製備該產物，從異丙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物(5.9g,67％)。
MP:146℃。
中間體121-(2,3-苯並呋喃-5-基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用與中間體1相同的方法，用色胺(2.27g,14.1mmol)、2,3-苯並呋喃-5-甲醛(2.1g,1equiv.，根據Dorn,C.P.等的EP 481671A1的方法製備)和TFA(2.2ml,2equiv)製備該產物，從環己烷中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物(3.0g,74％)。
MP:134-136℃。
中間體131-(2,3-二氫苯並[1,4]dioxin-6-基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用與中間體1相同的方法，用色胺(4.92g,30.7mmol)、2,3-二氫苯並[1,4]dioxin-6-甲醛(5.05g,1.0equiv.)和TFA(5.0ml,2equiv.)製備該產物，從異丙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物(7.05g,75％)。
MP:144℃。
中間體141-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用與中間體1相同的方法，用色胺(4.80g,30.0mmol)、3-氟代-4-甲氧基苯甲醛(4.86g,1.05equiv.)和TFA(4.6ml,2equiv.)製備該產物，得到為白色結晶的目標化合物(5.2g,59％)。
MP:68℃。
中間體151-(3,4-二氟代苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用與中間體1相同的方法，用色胺(5.4g,33.5mmol)、3,4-二氟代苯甲醛(5.0g,1.05equiv.)和TFA(5.2ml,2equiv.)製備該產物，得到為白色結晶的目標化合物(7.8g,82％)。
MP:151℃。
中間體161-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-氟代-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用與中間體1相同的方法，用5-氟代色胺(1.59g,8.9mmol)、3,4-亞甲二氧基苯甲醛(1.47g,1.1equiv.)和TFA(1.4ml,2equiv.)製備該產物，得到為白色結晶的目標化合物(2.34g,85％)。
MP:172℃。
C18H15FN2O2計算值C,69.67；H,4.87；N,6.12。
實測值C,69.47；H,4.85；N,6.23％中間體17
1-(2-氯代苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用與中間體1相同的方法，用色胺(1.0g,6.2mmol)、2-氯代苯甲醛(0.7ml,1.0equiv.)和TFA(1.0ml,2equiv.)製備該產物，得到目標化合物(1.2g,69％)。1H NMR(CDCl3)δ7.6(s,1H),7.45(d,1H),7.40(d,1H),6.9-7.2(m,6H),5.6(s,1H),3.2-3.0(m,2H),2.9-2.7(m,2H),2.4(s,1H)中間體18(S)-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉用N-乙醯基-(L)-亮氨酸(Sigma)在甲醇中拆分相應的外消旋胺得到(S)-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，接著從甲醇中重結晶。用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理重結晶物質在DCM中的懸浮液得到為米色結晶的對映體純的(S)-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉,產率為55％。MP:173℃.
分析C18H16N2O2.0.35H2O:
計算值C,72.39；H,5.64；N,9.38實測值C,72.35；H,5.44；N,9.1％.[α]D19.6=-35(c=0.53,MeOH)中間體19(R)-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉根據中間體18相同的方法，用N-乙醯基-(D)-亮氨酸(Sigma)在甲醇中拆分相應的外消旋胺得到(R)-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，接著從甲醇中重結晶。用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理重結晶物質在DCM中的懸浮液得到為白色結晶的對映體純的(S)-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，產率為59％。MP:92-94℃.
分析C18H16N2O2:
計算值C,73.95；H,5.52；N,9.58實測值C,73.72；H,5.52；N,9.52％[α]D21=34(c=0.50,MeOH).
中間體20(R)-1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉根據中間體18相同的方法，用N-乙醯基-(D)-亮氨酸(Sigma)在甲醇乙酸乙酯中拆分相應的外消旋胺得到(R)-1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，接著從甲醇中重結晶。用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理重結晶物質在DCM中的懸浮液得到為白色結晶的對映體純的(R)-1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，產率為55％。MP:98-99℃.
分析C19H18N2O.0.15H2O:
計算值C,77.87；H,6.29；N,9.56實測值C,77.83；H,6.33；N,9.44％[α]D21=42(c=0.50,MeOH)中間體21(S)-1-(4-(2,3-二氫苯並(b)呋喃)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉根據中間體18相同的方法，用N-乙醯基-(L)-亮氨酸(Sigma)在甲醇乙酸乙酯中拆分相應的外消旋胺得到(S)-1-(2,3-二氫苯並呋喃)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，接著從甲醇中重結晶。用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理重結晶物質在DCM中的懸浮液得到為黃色結晶的對映體純的(S)-1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉，產率為45％。
MP:175℃。
分析C19H18N2O.1.0H2O:
計算值C,74.0；H,6.54；N,9.08實測值C,74.01；H,5.88；N,8.92％.[α]D19.7=-49(c=0.50,MeOH).
中間體22(E)-3-(4-脲基苯基)丙烯酸於100℃，將(E)-3-(4-氨基苯基)丙烯酸(1.0g,5.0mmol)和異氰酸鉀(2.0g,5equiv.)的水和乙酸(50ml)混合物的攪拌溶液加熱12小時。冷卻後，過濾形成的白色固體。過濾，用水和甲醇的混合液洗滌濾餅並於真空乾燥得到為白色固體的目標化合物(0.82g,80％)。
MP＞350℃。
中間體23(E)-3-(4-乙醯基甲基氨基苯基)丙烯酸於60℃，將N-(4-甲醯基苯基)-N-甲基乙醯胺(1.0g,5.64mmol)丙二酸(1.06g,1.8equiv)和哌啶(0.1g，催化量)的吡啶(3.5ml)攪拌溶液加熱12小時。將產生的混合物傾至HCl(1N)中得到沉澱。過濾得到為白色固體的目標化合物(1.2g,98％)。MP:213-215℃分析C12H13NO30.2H2O:
計算值C,64.68；H,6.06；N,6.29；實測值C,64.43；H,6.18；N,6.36％.
在碘甲烷(1.2ml,1.5equiv.)和NaH(0.73g,1.5equiv.，60％礦物油中)存在下，從在THF中的N-(4-甲醯基苯基)乙醯胺(2.0g,12.2mmol)中得到為油狀物的N-(4-甲醯基苯基)-N-甲基乙醯胺(1.0g,46％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ2.0(s,3H),3.4(s,3H),7.4(d,2H),8.0(d,2H)中間體24(E)-3-[4-(2-甲氧基乙基氨基甲醯基)苯基]丙烯酸用與中間體23製備相同的方法，但是用4-甲醯基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺作原料得到為白色粉末的目標化合物，產率57％。
MP:205℃。
在二氧化錳(3.0g,22equiv.)存在下，在DCM中將4-羥基甲基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺(330mg,1.6mmol)氧化得到4-甲醯基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺(158mg,48％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ9.9(s,1H),7.8(s,4H),6.8(s,1H),3.4-3.6(m,4H),3.2(s,3H)在Et3N(0.95ml,1.0equiv.)、EDCl(1.2g,1.0equiv.)和HOBT(0.88g,1.0equiv.)存在下，使4-(羥甲基)苯甲酸(1.0g,6.5mmol)與2-甲氧基乙胺(0.6ml,6.5mmol)偶合得到為油狀物的4-羥基甲基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺(330mg,14％)。
中間體25(E)-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯酸用於中間體23製備相同的方法，但是用4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲醛作原料得到為白色粉末的目標化合物，產率100％。
MP:243℃。
在DMF中，於80℃，用二甲基氨基乙基氯(144g,8equiv.)和碳酸鉀(24.9g,1.1equiv.)使4-羥基苯甲醛(20g,164mmol)烷基化16小時得到4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲醛(20.6g,65％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ9.85(s,1H),7.9-7.8(d,2H),7-6.9(d,2H),4.2(t,2H),2.7(t,2H),2.3(s,6H)中間體26(E)-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲醯基)苯基]丙烯酸用與中間體23製備相同的方法，但是用4-甲醯基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)苯甲醯胺作原料得到為樹膠樣固體的目標化合物。
氧化4-羥基甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)苯甲醯胺(0.24g,0.9mmol)和二氧化錳(1.73g,20mmol)得到4-甲醯基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)苯甲醯胺(0.14g,55％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ10(s,1H),7.9(s,4H),6.8(s,1H),3.5(t,5H),2.6(t,2H),2.3(m,5H)在Et3N(0.95ml,1.0equiv.)、EDCl(1.2g,1.0equiv.)和HOBT(0.88g,1.0equiv.)存在下，使4-(羥甲基)苯甲酸(1.0g,6.5mmol)與2-嗎啉乙胺(0.85ml,1.0equiv.)偶合得到為無色油狀物的4-羥基甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)苯甲醯胺(240mg,14％)。
中間體27(E)-3-(4-環己基氨基甲醯基苯基)丙烯酸用與中間體23製備相同的方法，但是用N-環己基-4-甲醯基苯甲醯胺作原料得到為白色粉末的目標化合物，產率54％。
MP:214℃。
用二氧化錳(0.2g,22equiv.)氧化N-環己基-4-(羥基甲基)苯甲醯胺(1.0g,4.29mmol)得到為白色粉末的N-環己基-4-甲醯基-苯甲醯胺(0.6g,60％)。MP:163℃1H NMR(CDCl3,250MHz)δ10(s,1H),7.95(s,4H),6.6(s,1H),4.1(m,1H),3.9-3.7(m,3H),3.4-3.3(m,1H),2.1-1.9(m,2H)；1.8-1.7(m,2H).
在Et3N(0.95ml,1.0equiv.)、EDCl(1.2g,1.0equiv.)和HOBT(0.88g,1.0equiv.)存在下，使4-(羥甲基)苯甲酸與環己胺(0.75ml,1mmol)偶合得到為白色結晶的N-環己基-4-(羥基甲基)苯甲醯胺(1.0g,66％)。MP:185℃.1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.8-7.7(d,2H),7.5-7.4(d,2H),6.8(s,1H),4.8(s,2H),4.2(m,1H)4.0-3.75(m,2H),3.4-3.3(m,1H),2.7(m,1H),2-1.9(m,2H),1.6(m,1H),1.1(m,1H)中間體28(E)-3-{4-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基甲醯基]苯基}丙烯酸用與中間體23製備相同的方法，但是用4-甲醯基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲醯胺作原料得到為白色粉末的目標化合物，產率49％。
MP:215℃。
用二氧化錳(0.36g,22equiv.)氧化4-羥基甲基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲醯胺(0.72g,3.0mmol)得到為油狀物的4-甲醯基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲醯胺(0.36g,50％)(Rf=0.3,DCM∶MeOH)。
在Et3N(0.95ml,1.0equiv.)、EDCl(1.2g,1.0equiv.)和HOBT(0.88g,1.0equiv.)存在下，使4-(羥甲基)苯甲酸(1.0g,6.5mmol)與四氫呋喃-2-基甲胺(0.67ml,1.0equiv.)偶合得到為無色油狀物的4-羥基甲基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲醯胺(0.72g,46％)(Rf=0.6,DCM∶MeOH(9∶1))。
中間體29(E)-1-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲醯基]哌啶-4-羧酸乙酯用與中間體23製備相同的方法，但是用1-(4-甲醯基苯甲醯基)哌啶-4-羧酸乙酯作原料得到為白色粉末的目標化合物，產率46％。
MP:165℃。
氧化1-(4-羥基甲基苯甲醯基)哌啶-4-羧酸乙酯(2.0g,6.8mmol)和二氧化錳(13.1g,22equiv.)得到為油狀物的1-(4-甲醯基苯甲醯基)哌啶-4-羧酸乙酯(960mg,49％)(Rf=0.6,DCM∶MeOH(95∶5))。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ10.0(s,1H),7.9(d,2H),7.5(d,2H),4.5(d,1H),4.1(q,2H),3.6(d,1H),3.1(br s,2H),2.5(m,1H),2.1-1.6(m,4H),1.2(t,3H).
在Et3N(0.95ml,1.0equiv.)、EDCl(1.2g,1.0equiv.)和HOBT(0.88g,1.0equiv.)存在下，使4-(羥甲基)苯甲酸(1.0g,6.5mmol)與4-哌啶-4-羧酸乙酯(1ml,6.5mmol)偶合得到為無色油狀物的1-(4-羥基甲基苯甲醯基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.9g,100％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.2(s,4H),4.5(s,2H),4.3(br s,1H),4.1(q,2H),3.6(br s,1H),3(t,2H),2.5(m,1H),2.1-1.6(m,4H),1.2(t,3H)
中間體30(E)-3-(4-乙氧基羰基甲基苯基)丙烯酸用與中間體23製備相同的方法，但是用(4-甲醯基苯基)乙酸乙酯作原料得到為黃色膠狀物的目標化合物，產率52％。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.8-7.6(m,3H),7.4-7.3(d,2H),6.945.8(d,1H),4.1-3.9(q,2H),3.55(s,2H),1.2(t,3H)根據Biagi,G,；Livi,O.；Verugi,E.Farmaco-Ed.Sc.(1988,43,597-611)所述方法製備4-(4-甲醯基苯基)乙酸乙酯。
中間體31(E)-1-[4-(2-羧基乙烯基)苯基]哌啶-4-羧酸乙酯用與中間體23製備相同的方法，但是用1-(4-甲醯基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯作原料得到為黃色粉末的目標化合物，產率86％。MP:212℃分析C17H21NO4.0.15H2O:
計算值C,66.71；H,7.01；N,4.58；實測值C,66.77；H,7.01；N,4.79％根據Duckworth,D M.Hindley,R.；Richard,M(EP 68669A1)所述方法製備1-(4-甲醯基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯。
中間體32(E)-4-(2-羧基乙烯基)-3-氯代苯甲酸甲酯用與中間體23製備相同的方法，但是用3-氯代-4-甲醯基苯甲酸甲酯作原料得到為白色粉末的目標化合物，產率58％。
MP:221℃。
於室溫下，在Et3N(100ml,7equiv.)存在下，使4-溴代甲基-3-氯代苯甲酸甲酯(6.0g,26mmol)與對甲苯磺酸銀(15.0g,2.0equiv.)在100mlDMSO中反應1小時製備3-氯代-4-甲醯基苯甲酸甲酯(4.0g,81％)。用100ml水驟冷產生的混合物，用2×100ml乙酸乙酯萃取，用50ml水洗滌，用硫酸鈉乾燥，快速層析，用環己烷∶乙酸乙酯(95∶5)作為洗脫劑得到為油狀物的目標化合物(2.3g,42％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ.10.5(s,1H),8.1(s,1H),7.8-7.7(d,1H),7.4-7.3(d,1H),3.8(s,3H)在催化量的在四氯化碳中的AIBN存在下，將4-甲基-3-氯代苯甲酸甲酯(5.7g,31mmol)和NBS(6.4g,1.2equiv.)回流12小時，獲得為橙色油狀物的4-溴代甲基-3-氯代苯甲酸甲酯(6.0g,87％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ8.0(s,1H),7.9-7.8(d,1H),7.45-7.35(d,1H),4.5(s,1H),3.9(s,3H)在PTSA存在下，在甲醇中將4-甲基-3-氯代苯甲酸(9.9g,58mmol)回流過夜，得到為橙色油狀物的4-甲基-3-氯代苯甲酸甲酯(5.7g,53％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ8.0(d,1H),7.85(dd,1H),7.3(d,1H),4.0(s,3H),2.5(s,3H).
中間體33(E)-5-(2-羧基乙烯基)-2-氯代苯甲酸甲酯用與中間體32製備相同的方法，但是用2-氯代-5-甲醯基苯甲酸甲酯作原料，得到為黃色粉末的目標化合物，產率76％。
MP:194℃。
於室溫下，在Et3N(1.2ml,7equiv.)存在下，使5-溴代甲基-2-氯代苯甲酸甲酯(3.1g,11.7mmol)與對甲苯磺酸銀(6.4g,1.75equiv.)在DMSO中反應1小時，得到為膠狀物的2-氯代-5-甲醯基苯甲酸甲酯(0.6g,25％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ10(s,1H),8.4(d,1H),7.9(dd,1H),7.7-7.6(d,1H),4.0(s,3H).
在催化量的在四氯化碳中的AIBN存在下，將5-甲基-2-氯代苯甲酸甲酯(4.78g,25.9mmol)和NBS(5.56,1.2equiv.)回流12小時，獲得為膠狀物的5-溴代甲基-2-氯代苯甲酸甲酯(3.1g,11.7mmol)，產率為45％。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.9(s,1H),7.4(br s,2H)4.5(s,2H),3.9(s,3H)在催化量的PTSA存在下，在甲醇中將3-甲基-4-氯代苯甲酸(5.0g,29mmol)回流過夜，得到為棕色油狀物的5-甲基-2-氯代苯甲酸甲酯(4.78g,90％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.6(s,1H),7.25-7.2(d,1H),7.15-7.1(d,1H),3.8(s,3H),2.2(s,3H)中間體34(E)-(3-羥基-4-硝基苯基)丙烯酸用與中間體23製備相同的方法，但是用3-羥基-4-硝基苯甲醛作原料，得到為白色粉末的目標化合物，產率88％。
MP:237℃。
中間體35(E)-(3,5-二甲基-4-羥基苯基)丙烯酸用與中間體23製備相同的方法，但是用3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛作原料，得到為白色粉末的目標化合物，產率94％。
MP:190℃。
中間體36(E)-(3-硝基-4-羥基-5-甲氧基苯基)丙烯酸用與中間體23製備相同的方法，但是用3-硝基-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛作原料，得到為白色粉末的目標化合物，產率75％。
MP:248℃。
中間體37(E)-3-(3-硝基-2-哌啶-1-基-苯基)丙烯酸用與中間體23製備相同的方法，但是用2-氯代-3-硝基苯甲醛作原料，得到為黃色粉末的目標化合物，產率100％。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ10.3(br s,1H),8.1(d,1H),7.65(dd,1H),7.55(dd,1H),7.05(t,41H),6.3(d,1H),2.9(m,2H),1.6(m,6H).
於室溫下，在Et3N(4ml,7equiv.)存在下，使1-溴代甲基-2-氯代-3-硝基苯(1.09,3.9mmol)與對甲苯磺酸銀(1.949,1.75equiv.)在DMSO中反應1小時，得到2-氯代-3-硝基苯甲醛(150mg,20％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ10.5(s,1H),8.1(dd,1H),8.0(dd,1H),7.5(t,1H)在催化量的在四氯化碳中的AIBN存在下，將2-氯代-3-硝基甲苯(109,58mmol)和NBS(10.3g,1eqmv.)的混合物回流2小時，獲得為黃色油狀物的1-溴代甲基-2-氯代-3-硝基苯(13.39,68％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.75(dd,1H),7.65(dd,1H),7.45(m,1H),4.6(s,2H)中間體38(E)-3-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-甲醛(根據Kotha,S.；Bindra,V.；Kuld，A.雜環1994,38.5-8所述方法製備)作原料，得到為黃色粉末的目標化合物，產率61％。MP:190℃.
分析C12H13NO5:
計算值C,65.74:H,5.98；N,6.39．實測值C.65.85:H,6.04；N,6.33％
中間體39(E)-3-(2-羥基-5-硝基苯基)丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用2-羥基-5-硝基苯甲醛作原料，得到為黃色粉末的目標化合物，產率11％。
MP:265-267℃。
中間體40(E)-3-[3-(三氟甲磺醯氧基)苯基]丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用三氟甲磺酸3-甲醯基苯酯(根據Kingsbury,W.D.；Pendrak,I.,Leber,J.D.；Boehm,J.C,；Mallet,B.；Sarau,H.M；Foley,J.J.；Schmidt,D.B.；Daines,R.A.J.Med.Chem.1993,36,3308-3320所述方法製備)作原料，得到為粉紅色結晶的目標化合物，產率36％。
MP:107℃。
中間體41(E)-3-[4-(三氟甲磺醯氧基)苯基]丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用三氟甲磺酸4-甲醯基苯酯(根據Creary,X.；Benage,B.；Hilton,K.J.Org.Chem.1983,48(17),2887-2891所述方法製備)作原料，得到為白色結晶的目標化合物，產率61％。
MP:194℃。
中間體42(E)-3-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲醛(根據Sakaguchi,J.；Nishino,H.；Ogawa,N.；Iwanaga,Y.；Yasuda,S.；Kato,H.；Ito,Y.Chem.Pharm.Bull.1992,40,202-211所述方法製備)作原料，得到為黃色固體的目標化合物，產率60％。
MP:183℃。
中間體43
(E)-3-(4-吡咯烷-1-基苯基)丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用4-吡咯烷-1-基苯基苯甲醛(根據Duckworth,D.M.Hindley,R.；Richard,M.EP 68669A1所述方法製備)作原料，得到為黃色固體的目標化合物，產率65％。
MP:265℃。
中間體44(E)-3-(4-咪唑-1-基苯基)丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用(4-咪唑-1-基苯基)苯甲醛(根據Sircar,I.；Duell,B.；Bristol,J.A.；Weishaar,R.E.；Evans,D.B..J.Med.Chem.1987,30,1023-1029所述方法製備)作原料，得到為粉紅色結晶的目標化合物，產率55％。
MP:326-327℃。
中間體45(E)-(S)-3-[4-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)苯基]丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用(S)-4-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)苯甲醛作原料，得到為米色粉末的目標化合物，產率66％。
MP:251℃。D21=-9(c=0.35，吡啶)在碳酸鉀(3.82g,2.8equiv.)存在下，於80℃，將4-羥基苯甲醛(1.22g,10mmol)與(S)-2-氯代甲基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽(2.55g,1.5equiv.)在DMF中回流12小時，得到為橙色油狀物的(S)-4-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)苯甲醛(0.96g,44％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ9.9(s,1H),7.85(d,2H),7.0(d,2H),4.1(dd,1H),4.0(dd,1H),3.1(d tr,1H),2.7(m,1H),2.5(s,3H),2.3(m,1H),2(m,1H),1.8(m,3H)根據D』Ambra,T.E.；Bacon,E.R.；Edward,R.；Bell,M.R.,Carabateas,R.M.；Eissenstat,M.A.；Kumar,V.；Mallamo.J.P.；Ward,S.J.的EP 444451 A2所述方法製備(S)-2-氯代甲基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽。
中間體46(E)-3-[4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯基]丙烯酸用與中間體23製備相同的方法，但是用4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯甲醛作原料，得到為白色粉末的目標化合物，產率86％。MP:235℃.
分析C14H19NO3HCl:
計算值C,58.84；H,7.05；N,4.9,實測值C,58.49；H,7.08；N,5.05％將4-羥基苯甲醛(7g,57mmol)、碳酸鉀(8.7g,1.1equiv.)和2-氯代丙基二甲基胺鹽酸鹽(13.6g,1.5equiv.)在DMF中回流12小時，得到為橙色油狀物的4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯甲醛(2.1g,18％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ9.7(s,1H),7.65(d,2H),6.85(d,2H),4.5(m,1H),2.5(m,1H),2.3(m,1H),2.1(m,6H),1.2(d,3H).
中間體47(E)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛(根據Sakai,K.；Suzuki,M.；Nunami,K.；Yoneda,N.；Onoda,Y.Iwasawa,Y.Chem.Pharm.Bull.1980,28,2384-2393所述方法製備)作原料，得到為白色粉末的目標化合物，產率65％。
MP:223-226℃。
中間體48(E)-3-[4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基]丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯甲醛(根據Mizzoni,R.H.的美國專利3483209所述方法製備)作原料，得到為米色粉末的目標化合物，產率100％。
M:231℃。
中間體49(E)-3-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲醛(根據Naruto,S.；Mizuta,H.；Sawayama,T.；Yoshida,T.；Uno,H.；Kawashima,K.；Sohji,Y.；Kadokawa,T.；Nishimura,H.J.Med.Chem.1982,25,1240-1245所述方法製備)作原料，得到為白色粉末的目標化合物，產率96％。
MP:228℃。
中間體50(E)-3-{4-[2-(乙基甲基氨基)乙氧基]苯基)丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用4-[2-(乙基甲基氨基)乙氧基]苯甲醛作原料，得到為米色粉末的目標化合物，產率73％。MP:206℃分析C14H19NO3HCl計算值C,58.84；H,7.05；N,4.9；實測值C,59.08；H,7.07；N,5.02％將4-羥基苯甲醛(5g,41mmol)、碳酸鉀(6 2g,1.1equiv.)和(2-氯代乙基)乙基甲胺鹽酸鹽(9.7g,1.5equiv.)在DMF中回流12小時，得到為棕色油狀物的4-[2-(乙基甲基氨基)乙氧基]苯甲醛(5.0g,59％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ9.7(s,1H),7.7(d,2H),6.9(d,2H),4.1(t,2H),2.6(t,2H),2(s,6H)中間體51(E)-3-[4-(3-二甲基氨基丙烯基)苯基]丙烯酸將(E)-3-[4-(3-二甲基氨基丙烯基)苯基]丙烯酸甲酯與氫氧化鈉(0.16g,2equiv.)在10ml甲醇中回流4小時製備該產物。真空蒸發溶劑，用5ml鹽酸(1N)處理得到為膠狀橙色固體的目標化合物(0.4g,85％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.6(d,2H),7.4(d,1H),7.2(d,2H),6.6(d,1H),6.4(d,1H),5.8(m,1H),3.7(d,2H),2.6(s,6H)通過下列方法製備(E)-3-[4-(3-二甲基氨基丙烯基)苯基]丙烯酸甲酯於-78℃，用KHMDS(27ml,1.01equiv.,0.5M於甲苯中)處理在30ml DMF中的溴化(2-二甲基氨基乙基)三苯基磷鎓(7.2g,17.4mmol)1小時。於-40℃，滴加3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯(2.54g,13.3mmol)(根據Syper,L.；Miochowski,J.Synthesis,1984,9,747-752所述方法製備)。於室溫下，將產生的混合物攪拌12小時，用水驟冷。用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂乾燥，並真空蒸發得到殘留物，將其經快速層析純化，用DCM∶MeOH(90∶10)作為洗脫劑。得到為橙色油狀物的目標化合物(1.1g,34％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.6(d,1H),7.4(d,2H),7.2(d,2H),6.5(d,1H),6.4(d,1H),5.8(m,1H),3.2(dd,2H),2.1(s,6H)中間體52(E)-3-[4-(2-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-3-二甲基氨基丙烯基)苯基]丙烯酸將(E)-3-[4-(2-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-3-二甲基氨基丙基)苯基]丙烯酸甲酯(0.8g,2.03mmol)和氫氧化鈉(1N)(4ml,2equiv.)在10ml甲醇中回流4小時製備該產物。真空蒸發溶劑，用5ml HCl(1N)處理得到為米色固體的目標化合物(0.4g,60％)。
MP:207℃。
在咪唑(0 84g,2.4equiv.)存在下，使(E)-3-[4-(3-(二甲基氨基-2-羥基丙氧基)苯基]丙烯酸甲酯(1.35g,5.13mmol)與TBDMSCl(0.93g,6.2mmol)在50ml DMF中反應4小時，得到為黃色油狀物的(E)-3-[4-(2-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-3-二甲基氨基丙氧基)苯基]丙烯酸甲酯(0.8g,40％)。真空蒸發後，使殘留物溶於DCM中，用水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空蒸發，經快速層析純化，用DCM∶MeOH作為洗脫劑。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.5(d,1H),7.3(d,2H),6.8(d,2H),6.2(d,1H),4.0(m,2H),3.8(m,1H),3.7(s,3H),2.4-2.2(m,2H),2.1(s,6H),0.7(s,9H),0.0(d,6H)於100℃，使4-(3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基)苯甲醛(2.0g,8.96mmol)在80ml甲苯中與三苯基亞膦基甲基乙酸酯(3.6g,1.2equiv.)反應1天，得到為油狀物的(E)-3-[4-(3-(二甲基氨基-2-羥基丙氧基)苯基]丙烯酸甲酯(1.5g,60％mmol)。真空濃縮後，使殘留物溶於DCM中，用水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空蒸發，經快速層析純化，用DCM∶MeOH(95∶5)作為洗脫劑。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.6(d,1H),7.5(d,2H),7.3(d,2H),6.3(d,1H),4.2(m,1H),4.1(m,1H),3.8(m,3H),3.3(s,1H),2.8(dd,1H),2.6(dd,1H),2.4(s,6H)使4-環氧甲烷基甲氧基苯甲醛(6g,33.6mmol，根據Baldwm,J.J.；Hirchmann,R.；Lumma,W.C.；Ronticello,G.S.；Sweet,C.S.；Scriabine,A.J.Med.Chem.1977,20,1024-1029所述方法製備)在100ml甲醇中與二甲基胺(34ml,2equiv.)反應，得到為黃色油狀物的4-(3-(二甲基氨基-2-羥基丙氧基)苯甲醛(8.2g,61％)。將產生的混合物於回流下攪拌2天。真空蒸發得到殘留物，使其溶於DCM中，用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥並真空蒸發。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ9.7(s,1H),7.6(d,2H),7.0(d,2H),4(m,3H),3.6(s,1H),2.5(dd,1H),2.3(dd,1H),2.25(s,6H)中間體53(E)-3-[4-(2-(二甲基氨基乙基氨基)苯基]丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用4-[2-(二甲基氨基乙基)氨基]苯甲醛(根據Klaus,M.；Mohr,P.；Weiss,E.EP 331983 A2所述方法製備)作原料，得到為油狀物的目標化合物，產率100％。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.5(d,1H),7.2(d,2H),6.5(d,2H),6.1(d,1H),4.6(s,1H),3.0(m,2H),2.5(t,2H),2.2(s,6H)中間體54(E)-3-{4-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)乙氧基]苯基)丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用4-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)乙氧基]苯甲醛(根據Hindley,R.M.；Haigh,D.；Cottam,G.P.WO 9207839 A1所述方法製備)作原料，得到為油狀物的目標化合物，產率99％。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ12.3(s,1H),7.9(m,4H),7.6(d,2H),7.5(d,1H),7.0(d,2H),6.4(d,1H),4.4(t,2H),4.0(t,2H)中間體55(E)-3-[4-(2-(哌啶-1-基乙氧基)苯基]丙烯酸用中間體23製備相同的方法，但是用4-(2-(哌啶-1-基乙氧基)苯甲醛(根據Naruto,S.；Mizuta,H.；Sawayama,T.；Yoshida,T.；Uno,H.；Kawashima,K.；Sohji,Y.；Kadokawa,T.；Nishimura,H.J.Med.Chem.1982,25,1240-1245所述方法製備)作原料，得到為白色粉末的目標化合物，產率60％。
MP:231℃。
中間體56(E)-3-[4-(2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙氧基)苯基]丙烯酸用氫氧化鈉(2N)(22ml,12equiv.)在二氧六環(100ml)中處理(E)-3-[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯酸(0.8g,3.6mmol)。於70℃攪拌1小時後，緩慢加入碳酸氫二叔丁酯(1.6g,2equiv.)。經判斷該反應於70℃攪拌3小時後完成。過濾白色沉澱，用HCl(1N)將濾液的pH酸化至1。有新的白色固體沉澱出來。過濾並真空乾燥得到為白色結晶的目標化合物(0.6g,50％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.8(d,1H),7.65(d,2H),7.0(d,2H),6.4(d,1H),4.25(t,2H),3.7(t,2H),3.1(s,3H),1.5(s,9H).
於40℃，用氫氧化鈉(6.0g,12equiv.)在MeOH/THF中水解(E)-3-[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯酸甲酯(3.0g,12.0mmol)，得到為白色固體的(E)-3-[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯酸(1.1g,41％)。
MP:245℃。
於-78℃，使膦醯基乙酸三甲酯(4.2,23.0mmol)和正丁基鋰(9.0ml,18.0mmol,2.0M於環己烷中)反應，得到為黃色油狀物的(E)-3-[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯酸甲酯(3.0g,70％)，接著於-40℃加入4-(2-甲基氨基乙氧基)苯甲醛(3.2g,18.0mmol)。於室溫下將產生的混合物攪拌16小時，用水驟冷，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.65(d,1H),7.45(d,2H),6.9(d,2H),6.25(d,1H),4.10(t,2H),3.75(s,3H),2.95(t,2H),2.5(s,3H)於-78℃，使4-(2-甲基氨基乙氧基苄腈(7.0g,40.0mmol)與氫化二異丁基鋁(40ml,1.5equiv.,1.5M於甲苯中)在甲苯(400ml)中反應，得到為黃色油狀物的4-(2-甲基氨基乙氧基)苯甲醛(3.2g,51％)。於-78℃下，攪拌4小時後，用水/甲醇(4ml)混合物處理產生的混合物。於室溫下加入20ml水。通過硅藻土過濾產生的懸浮液。用乙醚(3×200ml)洗滌硅藻土。真空濃縮濾液，經矽膠快速層析純化，用MeOH∶DCM(1∶9)作為洗脫劑。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ9.8(s,1H),7.8(d,2H),7.0(d,2H),4.1(t,2H),2.9(t,2H),2.5(s,3H)於70℃，使4-(2-氯代乙氧基苄腈(2.0g,11.0mmol，根據Mizuno,K.；Kimura,Y.；Otsuji,Y.Synthesis,1979,9,688所述方法製備)與甲胺(4.3ml,5equiv.,40％於水中)反應16小時，得到為黃色油狀物的4-(2-甲基氨基乙氧基苄腈(0.6g,15％)。用DCM萃取產生的混合物，用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，經矽膠快速層析純化，用MeOH∶DCM(2∶8)作為洗脫劑得到目標化合物。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.6(d,2H),7.0(d,2H),4.1(t,2H),3.0(t,2H),2.5(s,3H)實施例1(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮向中間體1(0.2g,0.81mmol)和碳酸氫鈉(0.08g,1.2equiv.)的10mlDCM溶液中加入(E)-肉桂醯氯(0.2g,1.5equiv.)。於室溫下攪拌4小時後，經tlc監測(SiO2,DCM∶MeOH98∶2)判斷反應完成，用5ml飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷。用DCM萃取該反應混合物，用鹽水(5ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。在2×20cm2柱上進行快速層析，用DCM∶MeOH(98∶2)作為洗脫劑，真空去除溶劑，從2-丙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物(0.1g,33％)。MP:130-132℃.
分析C25H22N2O:
計算值C,82.51；H,5.86；N,7.40；實測值C,82.24；H,5.93；N,7.36％.
實施例2(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(4-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例1的製備相同的方法，但是用(E)-4-硝基肉桂醯氯作原料，從iPr2O∶2-丙醇(3∶1)中重結晶後得到為黃色粉末的目標化合物，產率47％。MP:230-231℃分析C26H21N3O3:
計算值C,73.74；H,5.00；N,9.92；實測值C,73.89；H,5.12；N,9.86％.
實施例3(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮用與實施例1的製備相同的方法，但是用(E)-4-三氟甲基肉桂醯氯作原料，從戊烷中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率41％。MP:211℃.
分析C27H21F3N2O.0.4H2O:
計算值C,71.48；H,4.84；N,6.17；實測值C,71.84；H,4.81；N,6.19％實施例4(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(4-甲氧基-苯基)丙烯-1-酮用與實施例1的製備相同的方法，但是用(E)-4-甲氧基肉桂醯氯作原料，從2-丙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率61％。MP:160-163℃分析C27H24N2O2.0.5(2-propanol):計算值C,78.06；H,6.44；N,6.39；實測值C,78.04；H,6.02；N,5.97％實施例5(E)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮用與實施例1的製備相同的方法，但是用中間體2和(E)-4-三氟甲基肉桂醯氯作原料，從戊烷中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率61％。MP:130-135℃分析C28H23N2O2F3.0.3H2O計算值C,69.79；H,4.94；N,5.81；實測值C,69.9；H,4.84；N,5.73％.
實施例6(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]-乙醯胺向中間體1(0.2g,0.81mmol)的40ml DCM溶液中加入Et3N(0.13ml,1.1equiv.)、DCC(0.18g,1.1equiv.)、HOBT(0.12g,1.1equiv.)和(E)-3-(4-乙醯基氨基苯基)丙烯酸(0.18g,1.1equiv.)。於室溫下攪拌24小時後，經tlc監測(SiO2,DCM∶MeOH 95∶5)判斷反應完成，用150ml水驟冷。有白色固體沉澱出來，濾除。用DCM萃取該濾液，用鹽水(5ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。在2.5×25cm2柱上進行快速層析，用DCM∶MeOH(98∶2)作為洗脫劑，真空去除溶劑，從2-丙醇∶戊烷中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物(0.18g,51％)。MP:177-180℃分析C28H25N3O2.0.7H2O:
計算值C,75.05；H,5.94；N,9.38；實測值C,75.01；H,5.81；N,9.22％實施例7(E)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體2作原料，得到為白色結晶的目標化合物，產率56％。MP:127℃分析C27H24N2O2.0.5H2O:
計算值C,77.67；H,6.04；N,6.71；實測值C,77.91；H,6.0；N,6.73％實施例8(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基-丙烯-1-酮用與實施例1的製備相同的方法，但是用中間體7作原料，從2-丙醇∶iPr2O(2∶8)中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率38％。MP:236-238℃.
分析C27H24N2O2.0.5H2O:
計算值C,76.76；H,5.25；N,6.63；實測值C,76.87；H,5.35；N,6.54％實施例9(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(4-甲醯基苯基)丙烯-1-酮用與實施例6的製備相同的方法，但是用(E)-4-甲醯基肉桂酸作原料，從丙酮∶甲醇(10∶3)中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率60％。MP:146℃.
分析C27H22N2O2.0.4H2O:
計算值C,78.39；H,5.55；N,6.77；實測值C,78.33；H,5.54；N,6.67％實施例10(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(4-硝基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]-苯基]乙醯胺用與實施例6的製備相同的方法，但是用中間體3作原料，從2-丙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率51％。MP:185℃分析C28H24N4O4.0.6H2O:
計算值C,68.45；H,5.17；N,11.4；實測值C,68.37；H,5.06；N,11.26％.
實施例11(E)-1-[1-(4-硝基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體3作原料，從2-丙醇中重結晶後得到為黃色粉末的目標化合物，產率15％。MP:205-206℃分析C26H21N3O3.0.2H2O:
計算值C,73.12；H,5.05；N,9.84；實測值C,72.95；H,5.15；N,9.81％實施例12(E)-1-[1-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體4作原料，從戊烷中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率44％。MP:119℃.
分析C27H21N2O2F3:
計算值C,70.12；H,4.58；N,6.06；實測值C,70.02；H,4.58；N,6.02％.
實施例13(E)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體6作原料，從戊烷中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率50％。MP:125-127℃分析C27H24N2O.0.6H2O:
計算值C,80.41；H,6.3；N,6.95；實測值C,80.49；H,6.2；N,7.25％實施例14(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基]乙醯胺用與實施例6的製備相同的方法，但是用中間體7和(E)-3-(4-乙醯基氨基苯基)丙烯酸作原料，從2-丙醇∶戊烷中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率85％。MP:185℃.
分析C29H25N3O4.0.4H2O:
計算值C,71.56；H,5.34；N,8.63；實測值C,71.59；H,5.32；N8.66％
實施例15(E)-4-[3-氧代-3-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯甲酸甲酯向實施例9(0.2g,0.49mmol)的20ml甲醇溶液中加入活化的二氧化錳(0.59g,14equiv.)、氰化鈉(0.05g,2equiv.)和乙酸(0.05g,1.7equiv.)。將產生的混合物攪拌5小時。Tlc監測顯示產生新化合物(SiO2,DCM∶MeOH(95∶5),Rf=0.82)。通過硅藻土柱過濾該混合物，用150mlMeOH∶EtOAc∶CHCl3(1∶25∶25)混合液洗脫。真空蒸發後，殘留物經在2×20cm2柱上快速層析純化，用DCM作為洗脫劑。蒸發並從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物(0.15g,70％)。MP:222℃分析C28H24N2O3.0.03H2O:
計算值C,76.1；H,5.61；N,6.34；實測值C,76.05；H,5.68；N,6.15％實施例16(E)-1-[1-(2-氯代苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體17作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率27％。MP:220-221℃分析C26H21N2OCl:
計算值C,75.63；H,5.13；N,6.78；實測值C,75.4；H,5.21；N,6.79％實施例17(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用(E)-(3,4-亞甲二氧基)肉桂醯氯作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率65％。MP:221℃.
分析C27H22N2O3.0.3H2O:
計算值C,75.79；H,5.32；N,6.55；實測值C,75.76；H,5.37；N,6.53％實施例18(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(4-溴代苯基)-丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體7和(E)-4-溴代肉桂醯氯作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率10％。MP:188-190℃分析C27H21N2O3Br.0.3H2O:
計算值C,63.99；H,4.3；N,5.53；實測值C,63.53；H,4.23；N,5.38％實施例19(E)-1-[1-(4-氯代苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體5作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率72％。MP:213-214℃分析C26H21N2OCl:
計算值C,75.63；H,5.13；N,6.78；實測值C,75.55；H,5.16；N,6.63％實施例20(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(4-乙氧基苯基)-丙烯-1-酮向中間體7(0.2g,0.68mmol)的40ml DCM溶液中加入Et3N(0.1ml,1.1equiv.)、EDCl(0.14g,1.1equiv.)、HOBT(0.12g,1.1equiv.)和(E)-4-乙氧基肉桂酸(0.14g,1.1equiv.)。於室溫下攪拌48小時後，經tlc監測(SiO2,DCM∶MeOH(95∶5))判斷反應完成，用50ml水驟冷。用DCM萃取該反應混合物，用鹽水(5ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。在2.5×25cm2柱上進行快速層析，用DCM∶MeOH(98∶2)作為洗脫劑，真空去除溶劑，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物(0.21g,67％)。MP:199-200℃分析C29H26N2O4.0.3H2O:
計算值C,73.8；H,5.68；N,5.94；實測值C,73 72；H,5.68；N,5.97％.
實施例21(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]乙酸苯酯用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-4-乙醯氧基肉桂酸作原料，從甲醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率54％。MP:216℃.
分析C29H24N2O5計算值C,72.49；H,5.03；N,5.83；實測值C,72.3；H,5.11；N,5.84％實施例22(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-羥基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-4-羥基肉桂酸作原料，從乙醇∶戊烷中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率57％。MP:175℃.
分析C27H22N2O4.0.3H2O:
計算值C,73.06；H,5.13；N,6.31；實測值C,73.14；H,5.36；N,6.44％實施例23(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲醯基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-4-甲醯基肉桂酸作原料，從甲醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率100％。MP:208℃.
分析C28H22N2O4.0.3H2O:
計算值C,73.77；H,5.00；N,6.15；實測值C,73.77；H,4.96；N,6.05％.
實施例24(E)-1-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基]-3-苯脲用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3-[4-(3-(苯基脲基)苯基]丙烯酸(通過使異氰酸苯酯(1equiv.)、(E)-4-氨基肉桂酸(1equiv.)和Et3N(1equiv.)在位反應製備)作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率61％。MP:192℃分析C34H28N4O4.0.22(EtOH:H2O):
計算值C,72.48；H,5.26；N,9.82；實測值C,72.87；H,5.17；N,9.42％實施例25(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-4-氨基肉桂酸作原料，從乙醇∶DCM∶2-丙醇(10∶2∶2)中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率63％。MP:262-265℃.
分析C27H23N3O3.0.3H2O:
計算值C,73.22；H,5.37；N,9.49；實測值C,72.9；H,5.47；9.32％實施例26(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-4-硝基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率69％。MP:158℃.
分析C27H21N3O5:
計算值C,69.37；H,4.53；N,8.99；實測值C,69.57；H,4.61；N,8.92％實施例27(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[(4-雙(甲磺醯基)氨基苯基]丙烯-1-酮將實施例25(0.2g,0.6mmol)、甲磺醯氯(0.1ml,5equiv.)、Et3N(0.4ml,5equiv.)的20ml THF溶液回流2小時製備該產物。經tlc監測(SiO2,DCM∶MeOH(95∶5),Rf=0.84)判斷原料消失並有新化合物形成。蒸發THF後，使殘留物溶於DCM(15ml)中，用水(10ml)洗滌。經硫酸鎂乾燥有機溶液並真空濃縮得到殘留物，在2.5×25cm2柱上進行快速層析純化，用DCM∶MeOH(98∶2)作為洗脫劑，從乙醇中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物(0.09g,25％)。MP:2/6℃.
分析C29H27N3O7S2.0.3H2O:
計算值C,58.14；H,4.64；N,7.01；實測值C,57.76；H,4.69；N,6.81％實施例28(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-4-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯酸(通過Taylor,E.C.；Young,W.B.；Chaudhari,R.；Patel,HHeterocycles 1993,36,1897-1908製備)作原料，從甲醇∶水(99∶1)中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率84％。MP:211℃分析C29H24N2O5.0.3H2O:
計算值C,71.68；H,5.1；N,576；實測值C,71.76；H,5.02；N,5.68％實施例29(E)-N-[4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯基]甲磺醯胺用與實施例27製備相同的方法，但是用1equiv.的甲磺醯氯作原料，從乙醇中重結晶後得到為灰白色粉末的目標化合物，產率10％。MP:203℃分析C28H25N3O5S.0.2H2O:
計算值C,64.78；H,4.93；N,8.09；實測值C,64.66；H,5.15；N,7.73％實施例30(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲醯胺向實施例28(0.2g,0.4mmol)的50ml MeOH溶液中通入氨氣，於35℃將產生的混合物攪拌2天。真空濃縮該混合物得到殘留物，用2×30ml水洗滌。萃取，經硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到殘留物，經徑向層析純化，用DCM∶MeOH(90∶10)作為洗脫劑，並通過製備性層析(20×20-cm板，0.5mm,SiO2)，用相同的洗脫劑。從甲醇∶水中重結晶後分離為白色結晶的目標化合物(0.025g,13％)。
MP:183℃。
分析C28H23N3O4:
計算值C,70.07；H,5.17；N,8.76；實測值C,69.97；H,5.16；N,8.84％實施例31(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸通過將實施例28(0.5g,1.04mmol)和氫氧化鈉(1N)(5.2ml,5equiv.)的50ml甲醇的攪拌溶液回流4小時製備該產物。真空蒸發溶劑後，用10ml HCl(1N)處理殘留物。固體沉澱出來，濾除。從甲醇中重結晶得到為白色結晶的目標化合物(0.35g,72％)。MP:254-256℃分析C28H22N2O5.0.2H2O:
計算值C,72.09；H,4.75；N,6.01；實測值C,71.60；H,4.84；N,5.88％.
實施例32(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-氰基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-4-氰基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率69％。MP:167℃分析C28H21N3O3.0.1H2O:
計算值C,74.85；H,4.76；N,9.35；實測值C,74.72；H,4.81；N,9.27％實施例33(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-4-三氟甲基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率73％。
MP:233℃。
分析C28H21F3N2O3.0.2H2O:
計算值C,68.07；H,4.37；N,5.67；實測值C,68.04；H,4.32；N,5.65％.
實施例34(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3,4-亞甲二氧基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率73％。MP:233℃.
分析C28H22N2O5:
計算值C,72.09；H,4.75；N,6.01；實測值C,71.79；H,4.76；N,5.93％實施例35(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-氯代苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-4-氯代肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率55％。MP:203℃分析C27H21N2O3Cl:
計算值C,70.97；H,4.63；N,6.13；實測值C,71.04；H,4.76；N,6.04％實施例36(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-4-三氟甲氧基肉桂酸(根據Yagupol’skii,L.M.,Troitskaya,V.I.Zhurnal Obshchei Khimii 1960,30,3102-3104所述方法製備)作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率35％。
MP:203-205℃。
分析C28H21F3N2O4:
計算值C,66.4；H,4.18；N,5.53；實測值C,66.23；H,4.26；N,5.54.
實施例37(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-4-甲基肉桂酸作原料，從乙醇∶DCM(99∶1)中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率67％。MP:240℃.
分析C28H24N2O3.0.7H2O:
計算值C,74.88；H,5.7；N,6.24；實測值C,74.83；H,5.45；N,6.35％.
實施例38(E)-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基丙烯基]苯基]脲用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體22作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率49％。MP:208℃.
分析C28H24N4O4.0.5H2O:
計算值C,68.7；H,5.15；N,11.44；實測值C,68.51；H,5.14；N,11.35％
實施例39(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-羥基甲基苯基)丙烯-1-酮於室溫下，將實施例23(0.3g,0.66mmol)的40ml甲醇溶液與NaBH4(0.1g,4equiv.)的溶液攪拌2小時製備該產物。蒸發溶劑得到殘留物，使其溶於DCM(100ml)中，用水(50ml)洗滌兩次。用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，真空蒸發，經從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物(0.2g,67％)。MP:206℃分析C28H24N2O4.0.3EtOH:
計算值C,73.66；H,5.58；N,6.01；實測值C,73.69；H,5.5；N,6.06％實施例40(E)-N-苄基-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲醯胺通過攪拌實施例31(0.2g,0.43mmol)的50ml THF和苄胺(0.5ml,9equiv.)、Et3N(1ml)以及二苯基磷醯基疊氮化物(0.5ml)的溶液製備該產物。2天後，真空濃縮該反應混合物。將殘留物溶於100ml DCM中，用3×50ml水洗滌。經硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑得到殘留物，將其經快速層析純化，用環己烷和乙醚洗脫。真空蒸發，從乙醇中重結晶得到為白色結晶的目標化合物(0.03g,13％)。MP:203℃.
分析C35H29N3O4:
計算值C,75.66；H,5.26；N,7.56；實測值C,75.5；H,5.22；N,7.55％實施例41(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2,4-二氯苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-2,4-二氯肉桂酸作原料，從乙醇∶水中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率66％。MP:194C.
分析C27H20N2O3Cl2:
計算值C,66.00；H,4.10；N,5.70；實測值C,65.85；H,4.13；N,5.78％.
實施例42(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3-甲氧基-4-羥基肉桂酸作原料，從乙醇∶水(10∶1)中重結晶後得到為灰白色粉末的目標化合物，產率62％。MP:155℃.
分析C28H24N2O5:
計算值C,71.78；H,5.16；N,5.98；實測值C,71.44；H,5.16；N,5.76％.
實施例43(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3-羥基-4-甲氧基肉桂酸作原料，從乙醇∶水中重結晶後得到為灰白色粉末的目標化合物，產率47％。MP:213℃分析C28H24N2O5.0.3H2O:
計算值C,70.96；H,5.23；N,5.91；實測值C,71.09；H,5.60；N,5.66％實施例44(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-氟代苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-4-氟代肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率74％。MP:138-139℃.
分析C27H21F3N2O3:
計算值C,73.62；H,4.81；N,6.36；實測值C,73.78；H,4.81；N,5.97％實施例45(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(1,2-二氫化茚)-5-基-1-丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3-(1,2-二氫化茚)-5-基丙烯酸作原料，沉澱後得到為黃色粉末的目標化合物，產率22％。MP:115℃.
分析C20H26N2O3.0.6H2O:
計算值C,76.12；H,5.79；N,5.92；實測值C,76.13；H,5.79；N,5.72％實施例46(E)-N-[4-[3-氧代-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯基]苯磺醯胺用與實施例20製備相同的方法，但是用實施例31的產物和苯磺醯胺作原料，從乙醇∶水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率20％。MP:134℃.
分析C20H26N2O3.0.6H2O:
計算值C,56.13；H,6.67；N,10.91；實測值C,55.97；H,6.75；N,10.82％實施例47(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二氯苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3,4-二氯肉桂酸作原料，從乙醇∶水(99∶1)中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率45％。MP:212℃.
分析C27H20Cl2N2O3計算值C,66.00；H,4.10；N,5.70；實測值C,65.68；H,4.12；N,5.68％實施例48(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3,4-二甲氧基肉桂酸作原料，從乙醇∶DCM中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率61％。MP:233℃分析C29H26N2O5.0.5H2O:
計算值C,70.86；H,5.54；N,5.70；實測值C,70.66；H,5.44；N,5.70％實施例49(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,4-二羥基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3,4-二羥基肉桂酸作原料，從乙醇∶DMF中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率41％。MP:163-165℃分析C27H22N2O5.0.3DMF:
計算值C,70.34；H,5.10；N,6.76；實測值C,70.38；H,5.13；N,6.66％
實施例50(E)-N-甲基-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]乙醯胺用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體23作原料，從乙醇∶水(10∶0.6)中重結晶後得到為灰白色粉末的目標化合物，在乙醇∶水中產率86％。MP:165℃分析C30H27N3O4.0.4H2O:
計算值C,71.96；H,5.6；N,8.39；實測值C,71.8；H,5.57；N,8.28％.
實施例51(E)-2,2-二甲基-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]丙醯胺通過使實施例25化合物(0.2g,0.46mmol)與2,2-二甲基丙醯氯(0 09ml,1.5equiv.)和氫氧化鈉(1N)(0.7ml,1.5equiv)的乙酸乙酯∶DCM(6∶1)的混合物縮合製備該產物。當原料消失後，加入40ml DCM∶H2O(2∶1)的混合液。用DCM萃取，用飽和的氯化銨溶液和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，真空蒸發溶劑，從乙醇∶水(1∶1)中重結晶後得到目標化合物(0.2g,83％)。MP:172-174℃.
分析C32H31N3O4.0.1H2O:
計算值C,71.23；H,6.16；N,7.79；實測值C,70.99；H,6.02；N,7.84％實施例52(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3,5-二甲氧基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物產率61％。MP:178℃分析C29H26N2O5:
計算值C,72.19；H,5.43；N,5.81；實測值C,72.3；H,5.48；N,5.63％實施例53(E)-(N)-{4-[3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-氟-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯基)乙醯胺用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體16和(E)-3-(4-乙醯基氨基苯基)丙烯酸作原料，從甲醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率72％。MP:179-181℃.
分析C29H24N3O4F.0.4H2O:
計算值C,69.01；H,4.95；N,8.33；實測值C,68.97；H,4.91；N,8.34％實施例54(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸作原料，從甲醇中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率49％。MP:211℃.
分析C30H28N2O6:
計算值C,70.3；H,5.51；N,5.47；實測值C,70.49；H,5.59；N,5.34％實施例55(E)-N-[4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基]異丁醯胺用與實施例51製備相同的方法，但是用異丁醯氯作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率85％。MP:171℃分析C31H29N3O4.0.4(H2O∶MeOH):
計算值C,72.61；H,6.02；N,7.99；實測值C,72.33；H,5.77；N,8.33％實施例56(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-氟-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體16作原料，從甲醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率71％。MP:227-228℃分析C27H21N2O3F:
計算值C,73.63；H,4.81；N,6.36；實測值C,73.72；H,4.77；N,6.43％實施例57(E)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體24作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率43％。MP:170℃.
分析C27H21N2O3F.1.3H2O:
計算值C,68.07；H,5.82；N,7.68；實測值C,67.98；H,5.8；N,7.7％實施例58(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-羥基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3-羥基肉桂酸作原料，從乙醇∶水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率54％。MP:248℃.
分析C27H22N2O4:
計算值C,73.96；H,5.06；N,6.39；實測值C,74.04；H,5.1；N,6.37％實施例59(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲氧基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3-甲氧基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率49％。MP:218℃.
分析C28H24N2O4:
計算值C,74.32；H,5.35；N,6.19；實測值C,74.37；H,5.61；N,6.32％實施例60(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3-硝基肉桂酸作原料，從乙醇∶水(20∶1)中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率91％。MP:156-158℃.
分析C28H24N2O4:
計算值C,69.37；H,4.54；N,8.99；實測值C,69.12；H,4.77；N,8.81％實施例61(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體25作原料，從乙醇∶水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率45％。MP:157℃.
分析C31H31N3O4:
計算值C,73.07；H,6.13；N,8.25；實測值C,72.7；H,6.17；N,8.12％.
實施例62(E)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體26作原料，從乙醇∶水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率13％。MP:145℃.
分析C34H34N4O5.0.7H2O:
計算值C,69.07；H,6.03；N9.48；實測值C,69.08；H,6.03；N,9.45％實施例63(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丙烯-1-酮向實施例32化合物(0.25g,0.56mmol)的10ml甲苯溶液中順序加入三甲基甲矽烷基疊氮化物(0.30ml,4equiv.)和二丁錫化氧(0.06g,0.4equiv.)。將產生的混合物於回流下攪拌2天。Tlc監測顯示形成新化合物(DCM∶MeOH(80∶20),Rf=0.35)。真空濃縮該反應混合物。將產生的黃色膠狀物溶於甲醇中，真空濃縮。使殘留物分配於乙酸乙酯(25ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)之間。用另外的飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)萃取有機相。用鹽酸(1N)將合併的萃取物水溶液酸化至pH2，然後用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。用硫酸鎂乾燥合併的有機萃取物，過濾並濃縮，得到黃色粉末，經快速層析純化(SiO2,DCM∶MeOH(90∶10))。從2-丙醇∶iPr2O(1∶1)中重結晶得到為白色結晶的目標化合物(0.19g,70％)。MP:232-233℃.
分析C28H22N6O3.0.4H2O:
計算值C,67.02；H,4.92；N,16.28；實測值C,66.83；H,4.53；N,15.96％實施例64(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-氨基苯基)丙烯-1-酮將實施例60的化合物(1.36g,2.9mmol)、SnCl2.H2O(2.8g,5equiv.)的乙醇溶液回流過夜。蒸發溶劑後，將殘留物溶於50ml NaOH(1N)中。用2×100ml DCM和2×50ml EtOAc萃取水相。用硫酸鈉乾燥合併的有機層，真空濃縮。快速層析(SiO2,DCM∶MeOH(95∶5))。從EtOH∶DCM中重結晶得到為淡黃色粉末的目標化合物(0.27g,21％)。MP:139-141℃.
分析C27H23N3O3:
計算值C,74.13；H,5.30；N,9.60；實測值C,73.93；H,5.35；N,9.43％實施例65(E)-N-環己基-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體27作原料，從乙醇∶水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率6％。MP:214℃.
分析C28H21N3O3.0.1H2O:
計算值C,72.19；H,6.24；N,7.43；實測值C,72.28；H,6.19；N,6.93％實施例66(E)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體28作原料，從乙醇∶水(8∶2)中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率61％。MP:168℃.
分析C32H29N3O5.0.8H2O:
計算值C,69.88；H,5.61；N,7.64；實測值C,69.74；H,5.78；N,7.22％實施例67(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-氰基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-氰基肉桂酸作原料，從乙醇∶水(8∶2)中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率46％。MP:228-230℃分析C28H21N3O3.0.8H2O:
計算值C,72.81；H,4.93；N,9.10；實測值C,72.74；H,4.69；N,8.99％實施例68(E)-N-(4-哌啶-4-羧酸乙酯)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體29作原料，從iPr2O中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率28％。MP:144-145℃分析C36H35N3O6.0.7H2O:
計算值C,69.93；H,5.93；N,6.8；實測值C,69.84；H,5.83；N,6.81％實施例69(E)-N-(4-哌啶-4-羧酸)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺通過回流實施例68化合物(0.21g,0.36mmol)和氫氧化鈉(1N)(0.72ml,2equiv.)的20ml甲醇溶液12小時製備該產物。冷卻後，將該混合物傾至水(100ml)中，用鹽酸(1N)酸化。用DCM(2×50ml)萃取，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮得到殘留物，將其從甲醇∶水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物(0.05g,24％)。MP:204-205℃.
分析C34H31N3O6.0.4H2O:
計算值C,68.56；H,5.58；N,7.05；實測值C,68.58；H,5.12；N,7.06％實施例70(E)-3-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3-(2-羧基乙烯基)苯甲酸作原料，從甲醇中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率21％。MP:156-158℃分析C28H22N2O5.0.8H2O:
計算值C,69.93；H,4.95；N,5.83；實測值C,69.94；H,4.62；N,5.65％.
實施例71(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用實施例70的化合物和4-甲基哌嗪作原料，從甲醇∶水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率30％。MP:151℃.
分析C33H32N4O4.H2O:
計算值C,69.95；H,6.05；N,9.89；實測值C,69.63；H,5.93；N,9.99％.
實施例72(E)-N-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺用與實施例20製備相同的方法，但是用實施例70的化合物和1-(2-氨基乙基)哌嗪作原料，從iPr2O中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率23％。MP:138-140℃分析C34H35N5O4.3.1H2O:
計算值C,64.46；H,6.55；N,11.05；實測值C,64.46；H,6.25；N,11.00％實施例73(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-丙烯基]乙酸乙酯用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體30作原料，從DCM∶戊烷中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率17％。MP:92-95℃分析C31H28N2O5.0.9H2O:
計算值C,70.95；H,5.72；N,5.34；實測值C,71.32；H,6.0；N,4.93％.
實施例74(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-四唑基苯基)丙烯-1-酮用與實施例63製備相同的方法，但是用實施例67的化合物作原料，從甲醇∶水中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率5％。MP:260-264℃.
分析C28H22N6O3.2.2H2O:
計算值C,63.43；H,5.02；N,15.85；實測值C,63.31；H,4.37；N,15.47％
實施例75(E)-2-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-2-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯(根據Alabaster,R.J.；Cottrell,I.R；Hands,D.；Humphrey,G.R.；Kennedy,D.J.；Wright,S.H B.Synthesis 1989,8,598-603所述方法製備)作原料，從甲醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率46％。MP:203-204℃分析C27H21N3O5:
計算值C,72.49；H,5.03；N,5.83；實測值C,72.59；H,5.1；N,5.67％實施例76(E)-3-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯用與實施例20製備相同的方法,但是用(E)-3-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯(根據Baker,S.R.；Jamieson,W.B.；Todd,A.EP 134111 A1所述方法製備)作原料，從甲醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率61％。MP:165-167℃.
分析C29H24N2O5:
計算值C,72.49；H,5.03；N,5.83:實測值C,72.53；H,5.02；N,5.93％實施例77(E)-1-(4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基)哌啶-4-羧酸乙酯用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體31作原料，從甲醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率45％。MP:175℃.
分析C35H35N3O5:
計算值C,72.77；H,6.11；N,7.27；實測值C,72.99；H,6.16；N,7.03％實施例78(E)-N-(1-乙基吡咯烷-2-基-甲基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺用與實施例20製備相同的方法，但是用實施例70的化合物和2-吡咯烷-1-基乙胺作原料，從iPr2O中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率53％。MP:128-130℃.
分析C35H36N4O4:
計算值C,72.9；H,6.29；N,9.72；實測值C,72.9；H,6.42；N,10.01％實施例79(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮向實施例58的化合物(0.25g,0.57mmol)的50ml DMF溶液中加入碳酸鉀(0.24g,3eqiuv.)和過量的二甲基氨基二乙基氯(約15equiv.)。將產生的混合物於60℃加熱4小時至原料消失(tlc監測，DCM∶MeOH(90∶10))。形成新化合物(Rf=0.20)。蒸發DMF後，將殘留物溶於150mlDCM中，用2×50ml水洗滌，經硫酸鈉乾燥，從乙醇∶水重結晶得到為黃色結晶的目標化合物(0.06g,22％)。MP:76-78℃.
分析C31H31N3O4.0.6H2O:
計算值C,71.55；H,6.24；N,8.07；實測值C,71.34；H,6.45；N,7.8％
實施例80(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3,5-二叔丁基-4-羥基肉桂酸作原料，從環己烷中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率45％。
MP:137℃。
實施例81(E)-3-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基羰基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酸甲酯用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體8和(E)-3-(2-羧基-乙烯基)苯甲酸甲酯(根據Baker,S.R.；Jamieson,W.B；Todd,A.EP134111 A1所述方法製備)作原料，從2-丙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率70％。MP:182℃分析C30H26N2O5:
計算值C,72.86；H,5.3；N,5.66；實測值C,72.49；H,5.31；N,5.68％實施例82(E)-2-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯甲酸用與實施例31製備相同的方法，但是用實施例75的化合物作原料，從甲醇中重結晶後得到為灰白色結晶的目標化合物，產率78％。MP:174℃.
分析C28H22N2O5:
計算值C,72.09；H,4.75；N,6.01；實測值C,72.53；H,4.72；N,5.76％.
實施例83(E)-(4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯氧基)乙酸乙酯用與實施例79製備相同的方法，但是用實施例22的化合物和溴代乙酸乙酯作原料，從乙醇2-丙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率28％。MP:99-98℃.
分析C31H28N2O6.2.4H2O:
計算值C,65.57；H,5.82；N,4.93；實測值C,65.34；H,5.4；N,5.09％實施例84(E)-(4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基)乙酸用與實施例31製備相同的方法，但是用實施例73的化合物的乙醇溶液作原料，從iPr2O∶2-丙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率51％。MP:231℃.
分析C29H24N2O5.0.25iPrOH計算值C,72.11；H,5.29；N,5.64；實測值C,71.9；H,5.15；N,5.74％實施例85(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯氧基)乙酸用與實施例31製備相同的方法，但是用實施例83的化合物作原料，從iPr2O∶2-丙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率45％。MP:158-160℃分析C29H24N2O6.0.9H2O:
計算值C,67.93；H,5.07；N,5.46；實測值C,68.0；H,4.86；N,5.21％
實施例86(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-4-氯代苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3-硝基-4-氯代肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率56％。MP:240℃.
分析C27H20N3O5Cl:
計算值C,64.61；H,4.02；N,8.37；實測值C,64.5；H,3.97；N,8.28％實施例87(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(5-硝基-2-氯代苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-5-硝基-2-氯代肉桂酸作原料，從乙醇∶水中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率44％。MP:146℃分析C27H20N3O5Cl.0.1H2O:
計算值C,64.38；H,4.04；N,8.34；實測值C,64.12；H,3.81；N,8.35％實施例88(E)-3-氯代-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體32作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率57％。MP:166℃.
分析C29H23N2O5Cl.0.15EtOH計算值C,67.43；H,4.62；N,5.37；實測值C,67.09；H,4.56；N,5.51％.
實施例89(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苄氧基)乙酸用與實施例79製備相同的方法，但是用在EtOH中的(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苄氧基)乙酸乙酯作原料，從甲醇∶水中重結晶後得到為灰白色固體的目標化合物，產率40％。MP:162-163C.
分析C30H26N2O6.0.1H2O:
計算值C,68.17；H,5.13；N,5.49；實測值C,68.16；H,5.46；N,5.51％(E)-(4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苄氧基)乙酸乙酯向實施例39化合物(0.7g,1.5mmol)的50ml DMF溶液中加入碳酸鉀(0.25g,1.2equiv.)和溴代乙酸乙酯(0.2ml,1.1equiv.)。於60℃加熱產生的混合物至原料消失(tlc監測，DCM∶MeOH(95∶5))。形成新化合物(Rf=0.8)。蒸發DMF後，將殘留物溶於150ml DCM中，用2×50ml水洗滌，經硫酸鈉乾燥，經徑向層析純化，用DCM洗脫，得到為白色粉末的目標化合物(0 85g,11％)。1H NMR(CDCl3)δ7.8-6.65(m,14H),5.9(s,2H),4.7(s,2H),4.6-4.3(q,2H),4.2-4.0(m,4H),3.6-3.5(m,1H),3.2-2.9(m,2H),1.3-1.2(t,3H)實施例90(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(5-氨基-2-氯代苯基)丙烯-1-酮用與實施例64製備相同的方法，但是用實施例87的化合物作原料，從乙醇∶DCM中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率17％。MP:251-252℃分析C27H22ClN3O3.0.4H2O:
計算值C,67.68；H,4.8；N,8.77；實測值C,67.71；H,4.73；N,8.65％實施例91(E)-3-氯代-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酸用與實施例31製備相同的方法，但是用實施例88的化合物作原料，從2-丙醇中重結晶後得到為黃色粉末的目標化合物，產率40％。MP:169℃.
分析C28H21N2O5.H2O:
計算值C,64.8；H,4.47；N,5.40；實測值C,64.47；H,4.13；N,5.60％.
實施例92(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二溴代-4-羥基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3,5-二溴代-4-羥基肉桂酸作原料，從乙醇∶水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率13％。MP:148-150℃分析C27H20N2O4Br2.1.6EtOH:
計算值C,54.14；H,4.45；N,4.18；實測值C,54.1；H,4.15；N,3.77％實施例93(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例79製備相同的方法，但是用實施例22化合物和二甲基氨基丙基氯作原料，從環己烷∶DCM∶戊烷中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率16％。MP:106℃.
分析C32H33N3O4.0.3H2O:
計算值C,72.65；H,6.40；N,7.94；實測值C,72.74；H,6.56；N,7.63％實施例94(E)-2-氯代-5-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酸甲酯用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體33作原料，從甲醇∶DCM中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率59％。MP:228℃.
分析C29H23ClN2O5.1.05H2O:
計算值C,65.24；H,4.74；N,5.25；實測值C,64.91；H,4.27；N,5.13％實施例95(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二異丙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例79製備相同的方法，但是用實施例22化合物和二異丙基氨基二乙基氯作原料，從甲醇∶水中重結晶後得到為淡黃色結晶的目標化合物，產率12％。MP:92-93℃.
分析C35H39N3O4計算值C,74.31；H,6.95；N,7.43；實測值C,74.34,H,7.16；N,7.10％.
實施例96(E)-2-氯代-5-[3-氧代-3-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲酸用與實施例31製備相同的方法，但是用實施例94的化合物作原料，從甲醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率78％。MP:178℃分析C28H21N2O5.0.7MeOH:
計算值C,65.86；H,4.58；N,5.35；實測值C,65.73；H,4.44；N,5.51％實施例97(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-羥基-4-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體34作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率77％。
MP:172℃。
實施例98(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3,5-二甲基-4-羥基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體35作原料，從甲醇∶水中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率71％。MP:151-152℃分析C29H26N2O4.0.4H2O:
計算值C,73.52；H,5.7；N,5.91；實測值C,73.56；H,5.59；N6.29％實施例99(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例79製備相同的方法，但是用實施例97的化合物和二甲基氨基二乙基氯作原料，從甲醇中重結晶後得到為淡黃色粉末的目標化合物，產率18％。MP:189℃.
分析C31H30N4O6.1.5H2O:
計算值C,64.02；H,5.72；N,9.63；實測值C,64.18；H,5.41；N,9.21％.
實施例100(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-氨基苯基)丙烯-1-酮用與實施例64製備相同的方法，但是用實施例99化合物作原料，從iPr2O中重結晶後得到為淡黃色粉末的目標化合物，產率17％。MP:143℃分析C31H32N4O4.0.5H2O:
計算值C,69.78；H,6.23；N,10.5；實測值C,69.87；H,5.98；N,10.42％實施例101(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-4-羥基-5-甲氧基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體36作原料，從乙醇∶DCM中重結晶後得到為淡黃色結晶的目標化合物，產率45％。MP:172℃.
分析C28H23N3O7.0.8H2O:
計算值C,63.7；H,4.7；N,7.96；實測值C,63.71；H,4.31；N,7.98％實施例102(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-氯-苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3-氯代肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率48％。MP:212-213℃.
分析C27H21ClN2O:
計算值C,70.97；H,4.63；N,6.13實測值C,70.65；H,4.63；N,6.16％實施例103(E)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯代-5-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體2和(E)-2-氯代-5-硝基肉桂酸作原料，從2-丙醇中重結晶後得到為黃色粉末的目標化合物，產率18％。MP:136-138℃分析C27H22ClN3O4.0.2H2O:
計算值C,65.98；H,4.59；N,8.55；實測值:C,65.91；H,4.4；N,8.42％實施例104(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2,6-二氯苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-2,6-二氯代肉桂酸作原料，從環己烷中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率41％。MP:118-120℃.
分析C27H20Cl2N2O3.0.2H2O:
計算值C,65.52；H,4.15；N,5.66；實測值C,65.74；H,4.62；N,5.29％.
實施例105(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基氨基甲基苯基)丙烯-1-酮於室溫下，將(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基亞氨基甲基苯基)丙烯-1-酮(0.46g,1.1mmol)、NaBH3CN(0.14g,2.3mmol)和乙酸(0.11ml)的20ml甲醇溶液攪拌1小時。用50ml飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷該反應混合物。用2×30mlDCM萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮得到殘留物，將其經矽膠快速層析純化，用DCM∶MeOH(97∶3)作為洗脫溶劑。從DCM∶壞己烷中重結晶得到為白色粉末的目標化合物(0.05g,10％)。MP:201℃分析C29H27Cl2N3O3.0.5H2O:
計算值C,73.4；H,5.95；N,8.85；實測值C,73.66；H,5.82；N,8.57％將實施例23化合物(0.5g,1.0mmol)的甲醇的攪拌溶液與甲胺(1.6ml,1.5equiv,33％於乙醇中)回流1小時。真空蒸發得到(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基亞氨基甲基苯基)丙烯-1-酮(0.46g,90％)。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ8.2(d,1H),8.1(s,1H),7.6-7.65(m,3H),7.55-7.5(m,3H),7.4-7.1(m,3H),7.0-3.85(m,2H),6.8-6.6(dd,2H),5.9(s,2H),4.2-4.1(br d,1H),3.5(s+m,4H),3.05-2.85(m,2H).
實施例106(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-甲基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3-甲基肉桂酸作原料，從甲醇中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率67％。MP:196℃.
分析C28H24N2O3:
計算值C,77.04；H,5.54；N,6.62；實測值C,76.76；H,5.56；N,6.33％實施例107(E)-N-甲基-(4-[3-氧代-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯磺醯胺用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-4-(N-甲基磺醯胺)肉桂酸作原料，從乙醇∶水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率79％。MP:162℃.
分析C28H25N3O5.0.4EtOH:
計算值C,64.78；H,5.17；N,7.87；實測值C,64.46；H,4.82；N,7.76％實施例108(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-羥基-4-乙醯基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-3-羥基-4-乙醯基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率87％。MP:217-218℃分析C29H24N2O5:
計算值C,72.49；H,5.03；N,5.83；實測值C,72.24；H,5.25；N,5.53％實施例109(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯-5-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體10和(E)-2-氯-5-硝基肉桂酸作原料，從乙醇∶水(95∶5)中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率62％。MP:154℃.
分析C27H22ClN3O4.0.5(H2O:MeOH):
計算值C,66.08；H,4.55；N,8.36；實測值C,66.3；H,4.52；N,7.94％.
實施例110(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2-羥基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-2-羥基肉桂酸作原料，從乙醇∶水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率47％。MP:154C.
分析C27H22N2O4.0.6H2O:
計算值C,72.18；H,5.2；N,6.24；實測值C,72.19；H,4.93；N,6.13％實施例111(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基-2-吡啶-1-基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體37作原料，從甲醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率31％。MP:162-163℃分析C32H30N4O5.0.2H2O:
計算值C,65.52；H,5.84；N,9.55；實測值C,65.9；H,5.49；N,9,59％.
實施例112(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體10作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率52％。MP:190℃.
分析C28H24N2O2:
計算值C,79.98；H,5.75；N,6.66；實測值C,79.94；H,5.86；N,6.62％.
實施例113
(E)-1-[1-(4-異丙基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體11和(E)-3-硝基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率54％。MP:195℃分析C29H27N3O3:
計算值C,74.82；H,5.85；N,9.03；實測值C,74.43；H,5.84；N,9.17％.
實施例114(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體10和(E)-3-硝基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率35％。MP:174-176℃.
分析C28H23N3O4.0.1H2O:
計算值C,71.97；H,5.0；N,8.99；實測值C,71.78；H,4.89；N,8.83％.
實施例115(E)-(R)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體19作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率60％。MP:232-233℃.
分析C27H22N2O3.0.2H2O:
計算值C,76.11；H,5.3；N,6.57；實測值C,76.2；H,5.27；N,6.77％[α]D21=-336(c=0.50,MeOH).
實施例116(E)-(S)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體18作原料，從iPrOH中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率32％。MP:235-236℃分析C27H22N2O3.0.1H2O:
計算值C,76.43；H,5.27；N,6.6；實測值C,76.26；H,5.21；N,6.61％[α]D21=378(c=0.5,MeOH)實施例117(E)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體2和(E)-3-硝基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率63％。MP:227℃分析C27H23N3O40.1EtOH:
計算值C,71.32；H,5.19；N,9.17；實測值C,70.96；H,514；N,9.23％.
實施例118(E)-1-[1-(4-甲基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2-氯-5-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體6和(E)-2-氯-5-硝基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色粉末的目標化合物，產率57％。MP:211-213℃.
分析C27H23ClN3O3:
計算值C,68.72；H,4.7；N,8.9；實測值C,68.42；H,4.73；N,8％.
實施例119(E)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯甲醯胺用與實施例20製備相同的方法，但是用實施例70的化合物和四氫化糠基胺作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率30％。MP:172-173℃.
分析C33H31N3O5.0.4H2O:
計算值C,71.18；H,5.76；N,7.55；實測值C,71.1；H,5.88；N,7.45％.
實施例120(E)-1-[1-(1,2-二氫化茚-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體9和四氫化糠基胺作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率51％。MP:223℃.
分析C29H28N2O.0.4H2O:
計算值C,81.81；H,6.34；N,6.58；實測值C,81.87；H,6.34；N,6.5％.
實施例121(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-乙醯基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用3-乙醯基肉桂酸(根據Cleland,G.H.J.Org.Chem.1969,34,744-747所述方法製備)作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色粉末的目標化合物，產率42％。MP:191℃.
分析C29H24ClN2O4:
計算值C,74.98；H,5.21；N,6.03；實測值C,74.85；H,5.28；N,6.1％實施例122(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體10和中間體25作原料，從CH3CN中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率37％。MP:146℃.
分析C32H33N3O3.1.5H2O:
計算值C,71.89；H,6.79；N,7.86；實測值C,72.04；H,7.09；N,7.93％.
實施例123(E)-4-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體2和(E)-4-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率73％。MP:189℃.
分析C29H26N2O4.0.1EtOH:
計算值C,74.44；H,5.69；N,5.95；實測值C,74.1；H,5.65；N,6.01％實施例124(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪-6-基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體38作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率69％。MP:231-232℃分析C29H26N2O4.0.1EtOH:
計算值C,73.01；H,5.51；N,8.51；實測值C,72.54；H,5.58；N,8.44％.
實施例125(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(2-羥基-5-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體39作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率30％。MP:205℃分析C27H21N3O6.0.6EtOH:
計算值C,65.78；H,5.14；N,7.94；實測值C,65.52；H,4.98；N,8.04％.
實施例126(E)-4-[3-氧代-3-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸甲酯用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體10和中間體(E)-4-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色針狀的目標化合物，產率88％。MP:186℃分析C30H26N2O4.0.2H2O:
計算值C,74.73；H,5.52；N,5.81；實測值C,75.45；H,5.38；N,6.07％實施例127(E)-4-[3-氧代-3-[1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸用與實施例31製備相同的方法，但是用實施例123化合物作原料，從甲醇∶水中重結晶後得到為灰色結晶的目標化合物，產率43％。MP:14/-149℃.
分析C28H24N2O4:
計算值C,74.32；H,5.35；N,6.19；實測值C,74.3；H,5.37；N,6.07％.
實施例128(E)-4-[3-氧代-3-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]丙烯基]苯甲酸用與實施例31製備相同的方法，但是用實施例126化合物作原料，從甲醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率53％。MP:222-224℃.
分析C29H24N2O4:
計算值C,74.98；H,5.21；N,6.03；實測值C,75.21；H,5.3；N,6.21％實施例129(E)-1-[1-(苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體12作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率35％。MP:241-242℃.
分析C28H22N2O2:
計算值C,80.36；H,5.3；N,6.69；實測值C,80.44；H,5.3；N,6.89％實施例130(E)-3-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-丙烯基]苯基)三氟甲磺酸苯酯用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體40作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率38％。MP:169℃分析C28H21F3N2O6S.0.2H2O:
計算值C,58.58；H,3.76；N,4.88；實測值C,58.84；H,3.71；N,4.3％.
實施例131(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方去，但是用(E)-4-(2-羥基乙氧基)苯基(根據Ohu,T.；Kayakiri,H.；Satoh,S.；Abe,Y.；Sawada,Y.；Inoue,T.；Tanaka,H.；EP 622361所述方法製備)作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率57％。MP:136℃分析C29H25N2O5.1.2EtOH:
計算值C,58.58；H,3.76；N,4.88；實測值C,58.84；H,3.71；N,4.3％實施例132(E)-1-[1-(苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體12和中間體25作原料，從CH3CN中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率23％。MP:159℃分析C32H31N3O3.0.1H2O:
計算值C,75.75；H,6.2；N,8.28；實測值C,75.58；H,5.97；N,8.35％.
實施例133(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(2-二甲基氨基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-2-二甲基氨基肉桂酸(根據Suschitzky,H.；Hollywood,F.Synthesis 1982,662-665所述方法製備)作原料，從甲醇∶水中重結晶後得到為黃色粉末的目標化合物，產率51％。MP:172℃.
分析C29H27N3O3:
計算值C,74.82；H,5.85；N,9.03；實測值C,74.75；H,5.85；N,8.9％實施例134(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(2-哌啶-1-基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用(E)-2-哌啶-1-基肉桂酸(根據Suschitzky,H.；Hollywood,F.Synthesis 1982,662-665所述方法製備)作原料，從甲醇∶水中重結晶後得到為黃色粉末的目標化合物，產率37％。MP:129℃.
分析C32H31N3O3:
計算值C,76.02；H,6.18；N,8.31；實測值C,75.66；H,6.18；N,8.29％實施例135(E)-4-[3-氧代-3-[1-(苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體12和(E)-4-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率76％。MP:221℃.
分析C30H24N2O4:
計算值C,75.62；H,5.08；N,5.88；實測值C,75.75；H,5.31；N,5.86％實施例136
(E)-4-[3-(1-苯並呋喃-5-基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-氧代-丙烯基]苯甲酸用與實施例31製備相同的方法，但是用實施例135的化合物作原料，從CH3CN中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率66％。MP:283℃.
分析C29H22N2O4.0.6H2O:
計算值C,73.59；H,4.94；N,5.92；實測值C,73.48；H,4.78；N,5.93％.
實施例137(E)-4-[3-氧代-3-(1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)丙烯基]苯基)三氟甲磺酸苯酯用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體41作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率51％。MP:254℃分析C28H21F3N2O6S:
計算值C,58.95；H,3.71；N,4.91；實測值C,58.79；H,3.8；N,4.77％.
實施例138(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(2-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例79製備相同的方法，但是用實施例110化合物和二甲基氨基二乙基氯作原料，從CH3CN∶戊烷中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率70％。MP:131℃分析C31H31N3O4.1.3H2O:
計算值C,68.95；H,6.35；N,7.88；實測值C,69.77；H,6.28；N,7.84％.
實施例139
(E)-1-[1-(3氟-4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體14作原料，從DCM∶環己烷中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率66％。MP:122℃分析C27H23FN2O2.0.4CH2Cl2:
計算值C,71.47；H,5.21；N,6.08；實測值C,71.46；H,5.27；N,6.12％.
實施例140(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和中間體25作原料，從CH3CN中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率85％。MP:187-189℃分析C32H33N3O3:
計算值C,75.71；H,6.55；N,8.20；實測值C,75.60；H,6.76；N,8.10％[α]D21=-310(c=0.40,CHCl3)實施例141(E)-1-(2,3-二氫苯並[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體13作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率39％。MP:216℃分析C28H24N2O3.0.6H2O:
計算值C,75.18；H,5.68；N,6.26；實測值C.75.17；H,5.41；N,6.4％.
實施例142(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體10和中間體42作原料，從2-丙醇∶iPr2O中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率26％。MP:152℃.
分析C34H35N3O3.0.5H2O:
計算值C,75.25；H,6.69；N,7.74；實測值C,75.31；H,6.6；N,7.69％.
實施例143(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-吡咯烷-1-基苯基]丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體43作原料，從乙醇∶水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率73％。MP:154℃分析C31H29N3O3.0.6H2O:
計算值C,74.11；H,6.06；N,8.36；實測值C,74.22；H,5.97；N,7.97％.
實施例144(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和(E)-3-硝基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率51％。MP:155℃.
分析C28H23N3O4:
計算值C,72.25；H,4.98；N,9.03；實測值C,72.2；H,5.0；N,9.01％.[α]D19=-347(c=0.33,MeOH)實施例145(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-[4-咪唑-1-基苯基]丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體44作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率69％。MP:204℃.
分析C30H24N4O3.0.6H2O:
計算值C,72.68；H,5.04；N,11.3；實測值C,72.67；H,4.85；N,11.34％.
實施例146(E)-4-[3-[1-(2,3-二氫苯並[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯甲酸甲酯用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體13和(E)-4-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯作原料，從甲醇中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率35％。MP:136℃分析C30H25N2O5.0.1H2O:
計算值C,72.6；H,5.32；N,5.64；實測值C,72.31；H,5.26；N,5.74％實施例147(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體13和(E)-3-硝基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為淡黃色粉末的目標化合物，產率93％。MP:154℃分析C28H23N3O5.0.6H2O:
計算值C,68.31；H,4.95；N,8.54；實測值C,68.41；H,4.87；N,8.61％實施例148(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體13和中間體25作原料，從CH3CN中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率65％。
MP:145℃。
實施例149(E)-1-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體14和中間體25作原料，從iPr2O中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率60％。MP:103℃分析C31H32FN3O3.0.4H2O:
計算值C,71.49；H,6.35；N,8.07；實測值C,71.4；H,6.51；N,8.04％實施例150(E)-4-[3-[1-(2,3-二氫苯並[1,4]dioxin-6-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基]苯甲酸用與實施例31製備相同的方法，但是用實施例146化合物作原料，從甲醇中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率93％。MP:253℃.
分析C29H24N2O5.0.7H2O:
計算值C,70.63；H,5.19；N,5.68；實測值C,70.78；H,5.09；N,5.72％
實施例151(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體20作原料，從甲醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率100％。MP:267℃分析C28H24N2O2:
計算值C,79.98；H,5.75；N,6.66；實測值C,79.86；H,5.89；N,6.72％.[α]D22=-362(c=0.35,CHCl3).
實施例152(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體21和中間體25作原料，從CH3CN中重結晶後得到為米色結晶的目標化合物，產率79％。MP:153℃.
分析C32H33N3O3.0.5H2O:
計算值C,74.39；H,6.63；N,8.13；實測值C,74.36；H,6.69；N,8.44％[α]D21=314(c=0.40,CHCl3).
實施例153(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體10和(E)-4-氨基肉桂酸作原料，從iPrOH中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率43％。MP:183℃.
分析C30H31N3O2.1.6H2O:
計算值C,76.59；H,5.83；9.57；實測值C,76.62；H,5.82；N,9.59％.
實施例154(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-苯基丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體21作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率98％。MP:266℃分析C28H24N2O2.0.2H2O:
計算值C,79.30；H,5.80；N,6.61；實測值C,79.24；H,5.92；N,6.48％[α]D20=356(c=0.35,CHCl3)實施例155(E)-(S)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體21和(E)-3-硝基肉桂酸作原料，從2-丙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率77％。MP:143℃分析C25H23N3O4.0.3H2O:
計算值C,71.42；H,5.05；N,8.92；實測值C,71.51；H,4.98；N,9.23％[α]D19=294(c=0.30,CHCl3)實施例156(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(1-(S)-甲基吡咯烷-2-基-甲氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和中間體45作原料，從2-丙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率73％。MP:167℃.
分析C34H35N3O3:
計算值C,76.52；H,6.61；N,7.87；實測值C,76.13；H,6.71；N,7.96％[α]D20=-344(c=0.30,CHCl3)實施例157(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-羥基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和(E)-3-羥基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率93％。MP:251℃分析C28H24N2O3.0.8H2O:
計算值C,74.58；H,5.72；N,6.21；實測值C,74.58；H,5.65；N,6.17％[α]D21=-342(c=0.53,CHCl3)實施例158(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和中間體46作原料，從CH3CN中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率100％。MP:193℃.
分析C33H35N3O3.0.45H2O:
計算值C,74.82；H,6.83；N,7.93；實測值C,74.85；H,6.76；N,8.21％
實施例159(E)-1-(1-苯基-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體1和中間體47作原料，從乙醇中重結晶後得到為淡黃色結晶的目標化合物，產率26％。MP:223-226℃分析C32H32N4O3.0.4H2O:
計算值C,72.82；H,6.26；N,10.61；實測值C,72.77；H,6.31；N,10.52％實施例160(E)-(R)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(1-(S)-甲基吡咯烷-2-基-甲氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體19和中間體45作原料，從iPr2O中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率83％。MP:164℃分析C33H33N3O4.0.9H2O:
計算值C,71.82；H,6.36；N,7.61；實測值C,72.05；H,6.57；N,7.24％[α]D21=-285(c=0.40,CHCl3)實施例161(E)-(R)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體19和中間體46作原料，從iPr2O中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率56％。MP:107℃分析C32H33N3O4.0.7H2O:
計算值C,71.67；H,6.47；N,7.84；實測值C,71.6；H,6.53；N,7.97％.
實施例162(E)-(R)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體19和中間體48作原料，從iPr2O中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率78％。MP:193℃.
分析C32H33N3O4.1.6H2O:
計算值C,69.57；H,6.6；N,7.61；實測值C,69.46；H,6.59；N,7.33％[α]D21=-266(c=0 40,CHCl3)實施例163(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-二氟苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸甲酯用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體1 5和(E)-4-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯作原料，從乙醇∶水中重結晶後得到為黃色粉末的目標化合物，產率100％。MP:200℃.
分析C28H22F2N2O3:
計算值C,71.18；H,4.69；N,5.93；實測值C,71.21；H,4.77；N,6.03％實施例164(E)-(R)-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和(E)-3-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)乙酸(按Sharpe,G.I.；Shabolt,R.S.；Brown,G.R.；Ashford,A,；Ross,J.W.J. Med.Chem.1971,14,838-842的方法製備)作原料，從CH3CN中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率80％。MP:193℃.
分析C34H37N3O3.0.6H2O:
計算值C,74.73；H,7.05；N,7.69；實測值C,74.53；H,6.91；N,7.68％.[α]D20=-311(c=0.30,CHCl3).
實施例165(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和中間體48作原料，從CH3CN中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率79％。MP:193℃分析C33H35N3O3:
計算值C,75.98；H,6.76；N,8.06；實測值C,76.24；H,6.76；N,8.21％[α]D20=-293(c=0.40,CHCl3)實施例166(E)-4-[3-氧代-3-[1-(3,4-二氟苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-丙烯基]苯甲酸用與實施例31製備相同的方法，但是用實施例163化合物作原料，從甲醇∶水中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率100％。MP:172℃.
分析C27H20F2N2O3:
計算值C,68.06；H,4.65；N,5.88；實測值C,68.15；H,4.55；N,5.99％.
實施例167(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和(E)-4-氨基肉桂酸作原料，從2-丙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率80％。MP:176℃.
分析C28H25N3O2.0.23H2O:
計算值C,76.49；H,5.84；N,9.56；實測值C,76.21；H,5.61；N,9.96％[α]D21=-375.3(c=0.0.35,CHCl3)實施例168(E)-(R)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-氨基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體19和(E)-4-氨基肉桂酸作原料，從2-丙醇∶水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率63％。MP:264℃.
分析C27H23N3O3.0.6H2O:
計算值C,72.34；H,5.44；N,9.37；實測值C,72.06；H,5.48；9.55％[α]D21=-266(c=0.3,MeOH).
實施例169(R)-(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體19和中間體42作原料，從iPr2O中重結晶後得到為棕色結晶的目標化合物，產率4％。MP:116℃分析C33H33N3O4.1.7H2O:
計算值C,69.99；H,6.48；N,7.42；實測值C,70.02；H,6.47；N,7.59％
實施例170(E)-(R)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用1中間體19和(E)-3-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)丙烯酸(根據Sharpe,C.J.；Shabolt,R.S.；Brown,G.R.；Ashford,A.；Ross,J.W.J.Med.Chem.1971,14(9),836-842所述方法製備)作原料，從iPr2O中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率67％。MP:94℃.
分析C33H35N3O4.0.5H2O:
計算值C,72.5；H,6.64；N,7.69；實測值C,72.48；H,6.64；N,7.58％[α]D21=-287(c=0 3,CHCl3)實施例171(E)-1-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)]-3-(3-硝基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體14和(E)-3-硝基肉桂酸作原料，從DCM∶2-丙醇中重結晶後得到為黃色粉末的目標化合物，產率90％。MP:141℃分析C27H22FN3O4.0.9CH2Cl2:
計算值C,61.16；H,4.38；N,7.67；實測值C,61.1；H,4.39；N,7.56％實施例172(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和(E)-4-三氟甲基肉桂酸作原料，從2-丙醇中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率91％。MP:141℃.
分析C29H23F3N2O2:
計算值C,71.3；H,4.75；N,5.73；實測值C,71.37；H,4.79；N,5.86％[α]D20=-326(c=0.3,CHCl3)實施例173(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和(E)-3-三氟甲基肉桂酸作原料，從2-丙醇∶水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率80％。MP:223℃分析C29H23F3N2O2:
計算值C,71.3；H,4.75；N,5.73；實測值C,71.44；H,4.73；N,5.85％[α]D20=-326(c=0.3,CHCl3)實施例174(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和中間體49作原料，從2-丙醇∶水中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率66％。MP:148℃分析C34H35N3O4:
計算值C,71.3；H,4.75；N,5.73；實測值C,71.44；H,4.73；N,5.85％[α]D19=-288(c=0.3,CHCl3).
實施例175
(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-(乙基甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和中間體50作原料，從iPr2O中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率66％。MP:107℃分析C33H35N3O3.0.8H2O:
計算值C,73.94；H,6.88；N,7.84；實測值C,74.09；H,7.15；N,7.48％[α]D21=-253(c=0.3,CHCl3)實施例176(E)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和中間體51作原料，從EtOH中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率45％。MP:216℃.
分析C33H33N3O2.0.2H2O:
計算值C,78.14；H,6.88；N,7.84；實測值C,78.03；H,6.74；N,8.21％[α]D19.8=-312(c=0.29,CHCl3)實施例177(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮於0℃，向(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-3-二甲基氨基-2-羥基-丙氧基)苯基)丙烯-1-酮(0.4g,0.6mmol)的50ml無水THF溶液中加入氟化四丁基銨(0.6ml,1equiv.,1M於THF中)。於室溫下，將產生的混合物攪拌1天。用水驟冷，用DCM萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮為油狀物。從iPr2OH∶水中重結晶後得到為灰白色粉末的目標化合物(0.2g,62％)。MP:138℃.
分析C33H35N3O40.5H2O:
計算值C,72.5；H,6.64；N,7.69；實測值C,72.21；H,6.75；N,7.48％.[α]D20=-283(c=0.6,CHCl3).
用與實施例20製備相同的方法，用中間體20和中間體52作原料，獲得為黃色油狀物的(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)-3-二甲基氨基-2-羥基-丙氧基)苯基)丙烯-1-酮，產率89％。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ8.1(s,1H),7.5-7.3(m,2H),6.9-7.2(m,7H),6.8-6.5(m,3H),4.5(t,2H),4.2(m,1H),4.0(m,3H),3.8(m,1H),3.3(m,1H),3.0(t,2H),2.7-2.9(m,3H),2.3-2.15(m,2H),2.1(s,6H),0.8(s,9H),0.05(d,6H)實施例178(E)-(R)-1-(1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基)-3-(4-甲醯基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和(E)-4-甲醯基肉桂酸作原料，從乙醇中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率53％。MP:175℃分析C29H24N2O3.0.8H2O:
計算值C,75.24；H,5.57；N,6.05；實測值C,75.54；H,5.78；N,6.11％[α]D20=-340(c=0.33,CHCl3)實施例179(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-丙基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮向實施例178化合物(0.5g,1.1mmol)的50ml甲醇溶液中加入丙胺(14ml,1.5equiv.)。於50℃將產生的混合物攪拌4小時。於室溫下，加入載於聚合物上的硼氫化物(1.2g,1.2equiv.,2.5mmol/g)，並於50℃將產生的混合物攪拌6小時。真空蒸發後，用2×50ml DCM洗滌殘留物。過濾後，用2×50ml水洗滌濾液。經硫酸鈉乾燥，真空蒸發，從甲醇中重結晶後得到為淡黃色粉末的目標化合物(0.4g81％)。MP:170℃.
分析C32H33N3O2.0.4H2O:
計算值C,77.05；H,6.83；N,8.42；實測值C,77.04；H,6.78；N,8.29％[α]D19=-330(c=0.4,MeOH)實施例180(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯基丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和中間體53作原料，從乙醇中重結晶後得到為黃色結晶的目標化合物，產率12％。MP:160℃.
分析C32H34N4O2.0.2H2O:
計算值C,75.33；H,6.8；N,10.98；實測值C,75.06；H,6.83；N,10.98％.[α]D20=-214(c=0.1,MeOH).
實施例181(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮向(E)-(R)-2-[2-(4-{3-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-氧代-丙烯基)-苯氧基)乙基]異吲哚-1,3-二酮(0.85g,1.4mmol)的50ml MeOH∶THF溶液中加入肼(0.38ml,3equiv.,35％於水中)。於45℃將產生的混合物攪拌4小時。真空蒸發，經快速層析，用DCM∶MeOH(80∶20)作為洗脫劑，得到為黃色粉末的目標化合物(0.17g,26％)。MP:186℃分析C30H29N3O3.0.3CH2Cl2:1計算值C,72.06；H,5.91；N,8.32；實測值C,72.12；H,6.08；N,8.67％[α]D20=-285(c=0.29,MeOH)用與實施例20製備相同的方法，用中間體20和中間體54作原料，從乙醇中重結晶後得到為膠狀固體的(E)-(R)-2-[2-(4-{3-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-氧代-丙烯基)-苯氧基)乙基]異吲哚-1,3-二酮，產率90％。1H NMR(CDCl3250MHz)δ8.0-6.7(m,19H),4.5(t,2H),4.2-4.0(m,5H),3.4(m,1H),3.0(t,2H),2.9(m,2H)實施例182(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-羥基苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和(E)-4-羥基肉桂酸作原料，從DMF∶MeOH中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率90％。MP:189℃分析C28H24N2O3.0.5DMF:
計算值C,75.51；H,5.77；N,7.12；實測值C,75.31；H,5.84；N,6.81％[α]D20=-310(c=0.32,MeOH).
實施例183(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和中間體47作原料，從DMF∶EtOH中重結晶後得到為淡黃色結晶的目標化合物，產率48％。MP:193℃分析C33H34N4O2.1.0DMF:
計算值C,73.07；H,6.98；N,11.83；實測值C,72.67；H,7.05；N,11.55％[α]D20=-330(c=0.3,CHCl3)實施例184(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-甲基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例179製備相同的方法，但是用甲胺作原料，從MeOH∶H2O中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率52％。MP:129℃.
分析C30H29N3O2.1.1H2O:
計算值C,74.54；H,6.51；N,8.69；實測值C,74.68；H,6.57；N,8.59％.[α]D21=-288(c=0.4,CHCl3).
實施例185(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-異丙基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例179製備相同的方法，但是用異丙胺作原料，從MeOH∶H2O中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率47％。MP:158℃分析C32H33N3O2.0.3H2O:
計算值C,77.33；H,6.81；N,8.45；實測值C,77.42；H,6.74；N,8.26％.[α]D21=-319(c=0.3,MeOH)
實施例186(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-二甲基氨基甲基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例179製備相同的方法，但是用二甲基胺作原料，從iPrOH∶H2O中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率34％。MP:153-154℃分析C31H31N3O2.0.2H2O:
計算值C,77.38；H,6.58；N,8.73；實測值C,77.4；H,6.49；N,8.61％[α]D21=-336(c=0.3,MeOH)實施例187(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例79製備相同的方法，但是用實施例182的化合物和二甲基氨基丙基氯作原料，從CH3CN中重結晶後得到為白色粉末的目標化合物，產率53％。MP:186℃.
分析C33H35N3O2.0.6H2O:
計算值C,74.44；H,6.85；N,7.89；實測值C,74.36；H,6.63；N,7.98％.[α]D20=-326(c=0.3,MeOH).
實施例188(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和中間體55作原料，從CH3CN中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率50％。MP:210℃.
分析C35H37N3O3:
計算值C,76.75；H,6.81；N,7.67；實測值C,76.68；H,7.11；N,7.93％[α]D18.9=-290(c=0.4,CHCl3)實施例189(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基)丙烯-1-酮用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體55作原料，從MeOH∶H2O中重結晶後得到為米色固體的目標化合物，產率32％。MP:102℃分析C34H35N3O4.0.6MeOH:
計算值C,73.05；H,6.63；N,7.39；實測值C,73.24；H,6.87；N,7.02％.
實施例190(E)-(R)-[2-(4-{3-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-氧代丙烯基)苯氧基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯用與實施例20製備相同的方法，但是用中間體20和中間體56作原料，得到為黃色粉末的目標化合物，產率95％。MP:110℃.
分析C36H39N3O5.0.3H2O:
計算值C,72.17；H,6.66；N,7.01；實測值C,71.9；H,6.86；N,7.17％.
實施例191(E)-(R)-1-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮於30℃，用溴化鋅(0.63g,5equiv.)處理實施例190化合物(0.33g,0.55mmol)的DCM(30ml)溶液16小時。形成膠狀固體。用DCM∶MeOH萃取，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，從iPrOH中重結晶後得到為白色結晶的目標化合物，產率98％。MP:145℃.
分析C31H31N3O3.0.2H2O:
計算值C,74.89；H,6.37；N,8.45；實測值C,74.90；H,6.70；N,8.49％[α]D20=-337(c=0.4,MeOH)實施例192(E)-1-[1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-1,3,4,9-四氫-β-咔啉-2-基]-3-(4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]丙烯-1-酮用與實施例1製備相同的方法，但是用中間體13作原料，從MeOH∶H2O中重結晶後得到為米色固體的目標化合物，產率32％。MP:102℃.
分析C34H35N3O4.0.6MeOH:
計算值C,73.05；H,6.63；N,7.39；實測值C,73.24；H,6.87；N,7.02％.
對cGMP-PDE的抑制作用根據Wells等(Wells,J.N,Baird,C.E.,Wu,Y.J.和Hardman,J.G.,Biochim.Biophys.Acta 384,430(1975))所述方法的改良一步測定方法對本發明化合物的cGMP-PDE活性進行測定。該反應培養液含有50mM Tris-HCl,pH為7.5,5mM乙酸鎂，250μm/ml 5』-核苷酸酶，1mM EGTA和0.15μM 8-[H3]-cGMP。使用的酶為人重組PDE 5(ICOS,Seattle USA)。
在該測定中，將本發明的化合物溶於DMSO中，終濃度為2％。孵育時間為30分鐘，孵育時總底物轉化不超過30％。
一般用10nM至10μm濃度範圍的濃度反應曲線測定待檢化合物的IC50值。使用標準方法對其它的PDE酶進行的試驗也表明本發明化合物對cGMD特異PDE酶具有高度選擇性。
cGMP水平測定將根據Chamley等(Cell Tissue Res.177,503-522(1977))的方法製備的大鼠主動脈平滑肌細胞(RSMC)在第10和第25通道交匯處於24孔培養板上。吸盡培養液，用含有適當濃度的受試化合物的PBS(0.5ml)代替。於37℃30分鐘後，加入ANF(100nM)刺激顆粒鳥苷酸環化酶10分鐘。孵育結束後，吸出培養液，加入65％乙醇(0.25ml)萃取兩份提取液。合併兩次的醇萃取物，用Speed-vac系統蒸發至幹。醯化後，加入閃爍接近免疫測定法(AMERSHAM)測定cGMP。EC50值表示為在飽和濃度時半數刺激的劑量。
生物測定數據發現本發明的化合物IC50值一般小於500nM,EC50值一般小於5μM。本發明代表性化合物的體外試驗數據由下列表中給出表1．體外結果
表1．體外結果(續)
在清醒的自發性高血壓大鼠(SHR)中研究了本發明化合物的抗高血壓作用，如表2所示。以5mg/kg的劑量經口給予該化合物與5％DMF和95％橄欖油的混合物。從插入冠狀動脈的導管測量血壓，給藥後記錄5小時。結果以血壓隨時間變化下的曲線的面積(AUC0-5小時，mmHg.小時)表示。
表2．體內結果
表2．體外結果(續
由說明書和權利要求書形成的本申請可以作為任何後續申請的優先權的基礎。該後續申請的權利要求可以涉及在此所述的任何新的特徵或特徵的組合。它們可以為產物、組合物、方法或應用權利要求，並通過非限定性實施例可以包括下列權利要求。
權利要求
1．式(Ⅰ)化合物和其藥學上可接受的鹽和溶劑化物
其中R0代表氫或滷素；R1選自-氫，-NO2，-三氟甲基，-三氟甲氧基，-滷素，-氰基，含有至少一個選自氧、氮和硫雜原子的5-元或6-元雜環(任選被-C(=O)ORa或C1-4烷基取代)，-任選由-ORa取代的C1-6烷基，-C1-3烷氧基，-C(=O)Ra，-O-C(=O)Ra，-C(=O)ORa，-C1-4亞烷基C(=O)ORa，-O-C1-4亞烷基-C(=O)ORa，-C1-4亞烷基-O-C1-4亞烷基-C(=O)ORa，-C(=O)NRaSO2Rc，-C(=O)C1-4亞烷基Het，其中Het代表如上定義的5-元或6-元雜環基團，-C1-4亞烷基NRaRb，-C2-6亞鏈烯基NRaRb，-C(=O)NRaRb，-C(=O)NRaRc，-C(=O)NRaC1-4亞烷基ORb，-C(=O)NRaC1-4亞烷基Het，其中Het代表如上定義的5-元或6-元雜環基團，-ORa-OC2-4亞烷基NRaRb，-OC1-4亞烷基-CH(ORa)CH2NRaRb，-OC1-4亞烷基Het，其中Het代表如上定義的5-元或6-元雜環，-OC2-4亞烷基-ORa-OC2-4亞烷基-NRa-C(=O)-ORb，-NRaRb，-NRaC1-4亞烷基NRaRb，-NRaC(=O)Rb，-NRaC(=O)NRaRb，-N(SO2C1-4烷基)2，-NRa(SO2C1-4烷基)，-SO2NRaRb，和-OSO2三氟甲基；R2選自-氫，-滷素，-ORa，-C1-6烷基，-NO2，和-NRaRb，或R1和R2一起形成3-或4-元亞烷基或亞鏈烯基鏈，任選含有至少一個雜原子；R3選自-氫，-滷素，-NO2，-三氟甲氧基，-C1-6烷基，和-C(=O)ORa；R4為氫，或R3和R4一起形成3-或4-元亞烷基或亞鏈烯基鏈，任選含有至少一個雜原子；Ra和Rb相同或不同，獨立選自氫和C1-6烷基；Rc代表苯基或C4-6環烷基，其中苯基或C4-6環烷基可任選被一個或多個滷原子、一個或多個-C(=O)ORa或一個或多個-ORa取代；n為選自1、2和3的整數；m為選自1和2的整數。
2．由下式代表的化合物和其藥學上可接受的鹽和溶劑化物
其中R1選自-OH、-OC2-4亞烷基NRaRb和-O-C1-4亞烷基Het，其中Het代表含有至少一個選自氧、硫和氮的雜原子，任選由C1-4烷基取代的5-或6-元雜環基團；R2代表
其中C代表可以是飽和或部分或完全未飽和並含有碳原子的5-或6-元環，並任選由一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子，任選由C1-4烷基取代；Ra和Rb可以相同或不同，獨立選自氫和C1-6烷基。
全文摘要
式(Ⅰ)的咔啉衍生物為環鳥苷3』,5』－一磷酸酯的特異性磷酸二酯酶(cGMP特異PDE)的有效的選擇性抑制劑,在其中抑制是有益的各種治療領域具有可應用性,所述治療領域包括心血管疾病的治療。
文檔編號A61K31/437GK1218471SQ97194508
公開日1999年6月2日 申請日期1997年5月5日 優先權日1996年5月10日
發明者A·波姆布倫 申請人:艾科斯有限公司