碸的製備方法

2023-09-16 17:59:45

專利名稱：碸的製備方法
人們知道，硫化物可用Oxone (過-硫酸鉀)在水/酮共溶劑體系中轉化成亞碸或碸，所述溶劑體系用碳酸氫鹽緩衝至pH約7.5-8.0。
由特殊類的花生四烯酸代謝物所構成的肽白三烯(peptidic leukotrienes)LTC4、LTD4和LTE4已被證明在細胞和組織生物學方面起著重要的作用。尤其是，這些白三烯(C4、D4和E4)現被認為直接與多種直接的過敏性疾病有關，其中包括過敏性氣順。已發現肽白三烯受體拮抗劑-(R＊，S＊)-β-[(4-羧基苯基)磺醯基)-α-甲氧基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸，隨後將其選作治療支氣管氣喘的候選藥。該化合物及其製備方法公開在已出版的歐洲專利申請第90306438號上;在該製備方法中，首先製成硫化物，然後用間氯過苯甲酸處理製得碸。該反應圖解見圖Ⅰ。
對於新藥物試驗的合成工藝放大的嘗試導致尋找將硫化物氧化成碸的新方法。儘管在該文獻中報導了許多可用於這類氧化的化學試劑，但看來均不適於公斤量的該普通結構類型的化合物的合成。因此需要適合於放大、易於操作且對環境安全的氧化方法。
已研究了一些氧化方法，希望找到對這類化合物的最佳條件。已研究過以下方法嘗試過在30%過氧化氫存在下使用鎢酸鈉二水合物，製得了亞碸和碸(3∶1)的混合物;長時加熱(60℃)(文中的參考文獻)產生的主要的不需要的雜質可用HPLC測得(25%(PAR))。另一方面，鉬酸銨(Ⅵ)四水合物和30%過氧化氫[Amarel，M.J.J.Chem.Soc.(c)1969，2495]的反應被發現是相當不活潑的反應。在室溫下96小時後該反應仍不完全，尚留有16%中間產物亞碸。該相同的反應在高溫條件下未成功，發現需要的產物對該反應條件不穩定。
高硼酸鈉在冰乙酸中(McKillop，A.;Tarbin，J.A.Tetrahedron Lett.1983，24(14)，1505)被證明是合成少量碸的有效且實用的方法。但該藥用物質的物理性質使得在冰乙酸中使用過硼酸鈉變得不適宜公斤級轉化。人們研究了反應條件的變更，希望獲得可行且可靠的方法，但用甲酸(88%或96%)或50%含水甲醇(在酸催化劑存在下)替代乙酸並不能使硫化物完全轉化成碸。
Oxone 的50%含水甲醇液(Trost，B.M.;Curran D.P.Tetrahedron Lett.1990，31(26)，3685]或Oxone 的50%含水丙酮液(Volkmann，R.A.;Kelbaugh，P.R.;Nason，D.M.;Jasys，V.J.J.Org.Chem.1992，57，4352]已被用於硫化物的氧化，但對所關心的碸的氧化不是個可行的方法。用相轉移催化劑、溫和加熱(55℃)和過量的氧化劑可得到所需要的碸，分得的產率僅為65-70%且純度不一致。使用四正丁銨過一硫酸鉀(Trost，M.M.;Braslau，R.J.Or-g.Chem，1988，53，532)被認為不實用，這是由於產生該鹽需要大量的固體。
在試圖尋找能提供為常規手段所接受的鹽形式的方法時，發現採用共溶劑的碳酸鹽緩衝水性體系非常成功。結果是用碳酸鹽來緩衝pH並用酮作共溶劑的基於過一硫酸鉀的氧化體系。在該反應條件下未觀察到差向異構化，而且也沒有生成肉桂酸衍生物的磺酸部分的消除發生。
式(Ⅰ)碸的製備方法包括ⅰ.製備下式(A)酸的鹼金屬鹽水溶液 ⅱ.將所述溶液用鹼金屬碳酸氫鹽緩衝至pH7-8.5，ⅲ.加入酮共溶劑，加入量為水體積的10-15%，ⅳ.加入1-1.5當量的Oxone ，以及ⅴ.使該反應在10-50℃的溫度範圍內進行30分鐘至2小時;
所述式(Ⅰ)碸的結構如下
式中虛線表示可以存在形成萘基的第二個芳環，R1是C8-C13烷基、C7-C12烷氧基、取代的或未取代的苯基C4-C10烷基、未取代的或取代的苯基C3-C9烷氧基，所述苯基被取代時是被溴、氯、三氟甲基或C1-C4烷氧基取代，R是-(CH2)nArA或ArA，其中n是0-6，Ar是苯基或取代的苯基，以及A是(CH2)nR2，其中n是0-6，R2是-COOH或CO2X，其中X是鹼金屬陽離子，Y是R2或-CH(R3)(CH2)mR2，以及R3是氫、甲基、C1-C4烷氧基、氟或羥基。
在式(Ⅰ)和式(A)中可以有或者苯基或者萘基基團，萘基用虛線及中心的圓來表示;式(Ⅰ)和式(A)的這部分可能不存在，即為苯基，或者可能存在，則為萘基。本發明包括這兩組化合物。
式(A)硫化物可以在文獻、特別是在專利文獻中發現。式中R是鏈烷酸的化合物公開在美國專利第4820719和4874792號上。式中R是5元雜環基團的式(A)化合物被公開在美國專利第5135938號上。式中R是6元芳基或雜芳基基團的硫化物公開在歐洲專利申請第90306438.4號上。式中虛線表示萘基的化合物可以見歐洲專利申請91908637.1。此處所列的全部文獻作為參考文獻併入本文。
在本發明中最重要的化合物是式中R是4-羧基苯基基團的化合物。這些硫化物的製備方法被公開在歐洲專利申請91908637.1中。這裡最重要的氧化是將硫化物(R＊，S＊)-β-[(4-羧基苯基)硫代)-α-甲氧基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸轉化成其相應的碸(R＊，S＊)-β-[(4-羧基苯基)磺醯基)-α-甲氧基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸。這兩個化合物均被公開在歐洲專利申請91908637.1。在該申請中，該碸通過用約2當量間氯過苯甲酸處理該硫化物來製備。
在本方法中，首先製備鹼金屬鹽形式的硫化物的水溶液，這可以通過下述方法來完成簡單地將現有的鹼金屬鹽溶於水中，或者將游離酸溶於鹼金屬鹼如鹼金屬氫氧化物的溶液中。若將游離酸溶於鹼，則應使用至少2當量的鹼。最好是分子中每個酸性功能基使用至少1當量的鹼，優選過量的鹼，以使所有的酸性基團完全離子化。作為陽離子，優選的離子是鈉離子。氫氧化鈉是優選的鹼金屬氫氧化物。
然後加入緩衝劑調節pH。優選碳酸氫根離子，特別是具與該硫化物鹽相同的陽離子的碳酸氫鹽。本發明優選碳酸氫鈉。碳酸氫鹽按足以能將該溶液緩衝至pH約7.0-8.5、最好是7.5-8.0的量來加。
然後加可與水混溶的酮形式的共溶劑，加入量為10-15%。可以使用簡單酮如二甲基酮或二乙基酮。優選的酮是丙酮。優選的用量為約12.5%。這些數字均以體積/體積為基準計。
然後加入Oxone 。該氧化劑可從幾個廠家例如美國Aldrich化學公司購得。加入過量的Oxone ，過量最好大1.1-1.5當量範圍內。雖然用量可以超過1.5當量，但該加入量可能幾乎達不到以費用低廉的方式將硫化物轉化成碸的目的。Oxone 的最佳用量被認為是約1.35當量。
該改進方法的特徵之一是反應進行時不需要高溫。反應可以在室溫或在室溫附近的溫度下進行。無論如何，有效的範圍為約10-50℃。儘管可以採用超過50℃的溫度，但這樣做並沒有明顯的益處，假定反應於室溫進行1-2小時並以非常高的產率完成。
在上述各步中，一些混合或攪拌形式可以被用作本發明方法的組成部分。
反應完成情況可用一些手段如層析法監測。待反應完成後，可以通過加入還原劑如亞硫酸氫鈉來終止反應。並將碸以鹽的形式回收。或者，將反應終止後，可使溶液變成酸性，使游離酸生成;然後可用任何所需的手段來回收它。
以下實施例用於舉例說明本發明，它對本發明無任何限制，發明人要求保護的範圍參見權利要求書。
實施例1(R＊，S＊)-β[(4-羧基苯基)磺醯基-α-甲氧基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸的製備將1.67g氫氧化鈉和30ml去離子水加至帶有磁性攪拌棒的500ml圓底燒瓶中。在劇烈攪拌下將9.5g(R＊，S＊)-β-[(4-羧基苯基)硫代)-α-甲氧基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸加至該鹼性溶液中。將該混懸液於室溫劇烈攪拌20分鐘，形成淺黃色溶液。向其中加入12.50g碳酸氫鈉和10ml丙酮。然後用5分鐘快速加入Oxone 溶液(15.00g)在40ml 4×10-4M EDTA中)。將得到的混懸液於室溫劇烈攪拌1/2小時。取樣並用HPLC分析。用亞硫酸氫鈉(9.20g在18ml去離子水中)終止，並攪拌15分鐘。向該溶液中加200ml乙酸乙酯並用35ml 6NHCl水溶液酸化至pH2。將有機層合併用2×75ml去離子水、1×75ml鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並用旋轉蒸發器濃縮。將該粘稠的油狀物置真空泵(0.5託)上48小時並加熱至60℃，得9.44克(94.07%)標題產物。
可用該相同的方法將任何式(A)硫化物氧化成式(Ⅰ)碸。
權利要求
1.下式(Ⅰ)碸的製備方法 式中虛線表示形成萘基的第二個芳環，R1是C8-C13烷基、C7-C12烷氧基、取代的或未取代的苯基C4-C10烷基、未取代的或取代的苯基C3-C9烷氧基，所述苯基被取代時是被溴、氯、三氟甲基或C1-C4烷氧基取代，R是-(CH2)nA、-(CH2)nArA，其中n是0-6，Ar是苯基或取代的苯基，以及A是-(CH2)nR2，其中n是1-6，R2是-COOH或CO2X，其中X是鹼金屬陽離子，Y是R2或-CH(R3)(CH2)mR2，以及R3是氫、甲基、C1-C4烷氧基、氟或羥基；所述改進方法包括ⅰ製備下式A酸的鹼金屬鹽水溶液 ⅱ將所述溶液用鹼金屬碳酸氫鹽緩衝至pH7-8.5，ⅲ加入酮共溶劑，加入量為水體積的10-15%，ⅳ加入1-1.5當量的Oxone ，以及ⅴ使該反應在10-50℃的溫度範圍內進行30分鐘至2小時。
2.權利要求1的方法，其中鹼金屬氫氧化物是NaOH。
3.權利要求1的方法，其中鹼金屬碳酸氫鹽是碳酸氫鈉且pH範圍為7.5-8.0。
4.權利要求2的方法，其中酮是丙酮。
5.權利要求4的方法，其中式(Ⅰ)硫化物具苯基基團且R是4-羧基苯基。
6.權利要求5的將硫化物(R＊，S＊)-β-[(4-羧基苯基)硫代)-α-甲氧基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸氧化成碸(R＊，S＊)-β-[(4-羧基苯基)磺醯基)-α-甲氧基-2-(8-苯基辛基)苯丙酸的方法，它包括ⅰ.將該硫化物溶於含2.1當量NaOH的水中，ⅱ.加過量的碳酸氫鈉，ⅲ.按足以能製成12.5%丙酮/水溶液(體積/體積)的量加丙酮，ⅳ.加1.35當量Oxone ，以及ⅴ.將所述混合物於室溫攪拌1小時。
全文摘要
用Oxone在12.5％含水丙酮且用碳酸氫鈉緩衝至pH7.5-8.0的條件下可將某些硫化物轉化成亞碸或碸。
文檔編號C07C317/46GK1100092SQ93120758
公開日1995年3月15日 申請日期1993年12月20日 優先權日1992年12月23日
發明者K·S·韋布 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司