一種含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑的製備方法
2023-09-16 16:02:15 1
專利名稱：一種含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥學技術領域，具體涉及一種含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑的製備方法。
背景技術：
替加氟為細胞周期特異性抗腫瘤藥，主要治療消化道腫瘤，如胃癌、結腸癌、直腸癌和胰腺癌，也可用於治療乳腺癌、支氣管肺癌和肝癌等。替加氟是氟尿嘧啶(5-FU)的衍生物，具有優良的生物利用度，其口服後先轉化為5-FU，再轉化為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5-FUMP)，後者可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，從而幹擾DNA的生物合成，發揮抗腫瘤活性。然而，替加 氟所產生的5-FU在體內極不穩定，易被正常組織和腫瘤中的二氫嘧啶脫氫酶(DPD)快速降解(達85%以上)而失活。吉美拉西是一種有效的DH)拮抗劑，通過抑制DH)使5-FU的血藥濃度長時間處於較高水平，從而取得與5-FU持續靜脈輸注相類似的療效。奧替拉西鉀經口服吸收後廣泛分布於胃腸道，選擇性地抑制乳清酸磷酸核糖基轉移酶，阻斷5-FU磷酸化，從而在不影響5-FU抗腫瘤活性的同時減輕胃腸道毒副反應。由替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀三種成分按照摩爾比1: 0.4:1的比例組成的替吉奧膠囊，又稱S-1，由日本大鵬工業株式會社研製成功，並於1999年3月首次在日本上市，如今已批准用於多種腫瘤的治療，包括晚期胃癌、頭頸部腫瘤、晚期結直腸癌、非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌、轉移性胰腺癌和膽管癌。上述三種活性成分的水溶性均比較差，在製劑過程中我們發現，其中的吉美拉西由於在水中極微溶解，且原料密度較小、靜電大，若採用傳統的處方工藝，其溶出度很難達到要求，導致體內吸收過程延緩，影響療效。專利CN101574326A公開了一種含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊劑的製備方法，該發明通過製備微丸提高了藥物的穩定性，但為了改善溶出度和生物利用度而加入了大量的表面活性劑，因此可能會對胃腸道產生較大的刺激性。專利CN102302499A公開了一種含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的膠囊劑，其在製備過程中儘管減少了表面活性劑十二烷基硫酸鈉的用量，但仍可能存在胃腸道刺激性，且可能影響製劑的生理活性。微粉化是以先進的物理或化學手段將物料製備成微米級或以下粉體的過程，目前已廣泛應用於食品、醫藥、化妝品等領域，微粉化可有效地提高藥物的溶解度和生物利用度。
發明內容
本發明的目的在於提供一種含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑的製備方法，其中的吉美拉西是以微粉化固體形式加入的。本發明中所述的膠囊劑中的吉美拉西微粉是將吉美拉西與適量的填充劑混合均勻，再進行微粉化得到的。本發明中吉美拉西微粉的粒徑為0.1-100 μ m，且微粉是通過物理微粉化方法得到的。本發明提供的膠囊劑是由替加氟、吉美拉西、奧替拉西鉀和剩餘其他輔料組成的。本發明提供的含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑中的剩餘其他輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。本發明提供的膠囊劑中的填充劑選自微晶纖維素、預膠化澱粉、乳糖、甘露醇；崩解劑選自微晶纖維素、預膠化澱粉、交聯聚維酮；粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠。本發明提供的含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑的製備方法，其優點在於:1、可顯著改善藥物的溶出度，從而提高生物利用度。2、不含表面活性劑，可減少藥物對胃腸道的刺激性。3、製備工藝簡單，適合工業化生產。
圖1是實施例1-3的膠囊中替加氟的溶出曲線；
圖2是實施例1-3的膠囊中吉美拉西的溶出曲線；
圖3是實施例1-3的膠囊中奧替拉西鉀的溶出曲線。
具體實施例方式為了更好地理解本發明，以下通過實施例對本發明的膠囊劑的製備方法做進一步的說明，但並不對本發明的保護範圍進行限制。實施例1處方組成如下(以1000粒計):
替加氟20g
吉美拉西5.8g
奧替拉西鉀19.6g
預膠化澱粉45g
微晶纖維素65g
PVPk3O適量
硬脂酸鎂2.0g製備工藝:
(I)替加氟、奧替拉西鉀、吉美拉西分別過100目篩，微晶纖維素、預膠化澱粉分別過80目篩,硬脂酸鎂過120目篩,備用；(2)稱取處方量的吉美拉西與預膠化澱粉混合均勻，進行氣流微粉化，得吉美拉西-預膠化澱粉混合物微粉；(3)稱取處方量的替加氟、奧替拉西鉀、微晶纖維素，與上述混合物微粉混勻，加入2% PVPk30乙醇溶液制軟材，26目篩制粒，60°C乾燥3小時，24目篩整粒；(4)取上述顆粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，填充2號硬膠囊即可。實施例2處方組成如下(以1000粒計):
替加氟20g
吉美拉西5.8g
奧替拉西鉀19.6g
乳糖30g
微晶纖維素40g
預膠化澱粉40g
PVPk30適量
硬脂酸鎂2.0g製備工藝:(I)替加氟、奧替拉西鉀、吉美拉西分別過100目篩，乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉分別過80目篩，硬脂酸鎂過120目篩，備用；(2)稱取處方量的吉美拉西與乳糖混合均勻，置球磨機中球磨Ih後取出，得吉美拉西-乳糖混合物微粉；(3)稱取處方量的替加氟、奧替拉西鉀、微晶纖維素、預膠化澱粉，與上述混合物微粉混勻，加入5% PVPk3ci乙醇溶液制軟材，26目篩制粒，60°C乾燥2小時，24目篩整粒；(4)取上述顆粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，填充2號硬膠囊即可。實施例3處方組成如下(以1000粒計):
替加氟20g
吉美拉西5.8g
奧替拉西鉀19.6g
預膠化澱粉60g微晶纖維素50g
羥丙甲纖維素適量
滑石粉2.2g
製備工藝:(I)替加氟、奧替拉西鉀、吉美拉西分別過100目篩，微晶纖維素、預膠化澱粉分別過80目篩,硬脂酸鎂過120目篩,備用；(2)稱取處方量的吉美拉西與40g預膠化澱粉混合均勻，進行氣流微粉化，得吉美拉西-預膠化澱粉混合物微粉；(3)稱取處方量的替加氟、奧替拉西鉀、微晶纖維素，與上述混合物微粉及剩餘的預膠化澱粉混勻，加入4%羥丙甲纖維素水溶液制軟材，26目篩制粒，60°C乾燥3小時，24目篩整粒；(4)取上述顆粒，加入處方量的滑石粉，混勻，填充2號硬膠囊即可。實施例4膠囊劑的溶出度試驗取上述實施例1-3所製得的膠囊各6粒，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)，以水900ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，溫度37+0.5°C，依法操作，分別在5、10、15、30、45分鐘時，吸取溶出液10ml，同時補充等量的水，溶出液用0.45 μ m微孔濾膜過濾，照高效液相色譜法進行測定，計算溶出量。膠囊中各活性成分(替加氟、吉美拉西、奧替拉西鉀)的溶出度結果見表I。表I實施例1-3所製得膠囊中各活性成分的溶出度(％，η = 6)
權利要求
1.一種含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑的製備方法，其特徵在於，其中的吉美拉西是以微粉化固體形式加入的。
2.根據權利要求1所述的膠囊劑，其特徵在於，其中的吉美拉西微粉是將吉美拉西與適量的填充劑混合均勻，再進行微粉化。
3.根據權利要求1-2所述的膠囊劑，其特徵在於，所述的吉美拉西微粉的粒徑為0.1-100 μ mD
4.根據權利要求1-3所述的膠囊劑，其特徵在於，所述的吉美拉西微粉是通過物理微粉化方法得到的。
5.根據權利要求1-4所述的膠囊劑，其特徵在於，由替加氟、吉美拉西、奧替拉西鉀和剩餘其他輔料組成。
6.根據權利要求5所述的膠囊劑，其特徵在於，所述的剩餘其他輔料包括填充劑、崩解齊U、粘合劑和潤滑劑。
7.根據權利要求6所述的膠囊劑，其特徵在於，所述的填充劑選自微晶纖維素、預膠化澱粉、乳糖、甘露醇；崩解劑選自微晶纖維素、預膠化澱粉、交聯聚維酮；粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠。
全文摘要
本發明涉及一種含替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀的膠囊劑的製備方法，其特徵在於其中的吉美拉西是以微粉化固體形式加入的。本發明利用微粉化技術克服了吉美拉西水溶性差的問題，從而有助於提高藥物的溶出度。
文檔編號A61P35/00GK103110639SQ20131003073
公開日2013年5月22日 申請日期2013年1月28日 優先權日2013年1月28日
發明者範銘, 常瑞雪, 周紅梅 申請人:江蘇雲陽集團藥業有限公司