腹膜透析液的製作方法
2023-09-16 16:07:00 1
專利名稱：腹膜透析液的製作方法
技術領域：
本發明涉及腹膜透析液。更特別地其涉及在透析留置期提供增強的超濾作用的腹膜透析液。
背景技術：
腹膜透析是用輸注入腹膜腔內的高滲溶液交換患者腹膜毛細血管內的溶質和水的方法。該方法的原理是由於橫跨腹膜的滲透差異導致的按照濃度梯度轉移的溶質擴散。 該方法具有許多有利方面，例如通常不需要特別的裝置，其對血液動力學影響較小，因為不需患者血液的體外循環，此外腹膜透析是連續的治療過程，從而與腎臟功能更相似。
通常將腹膜外透析分類為連續流動式腹膜透析(CAPD)、間歇性腹膜透析(IPD)、 持續循環腹膜透析(CCPD)或自動化腹膜透析(APD)。
在CAPD中將導管永久性植入患者的腹壁和將大約I. 5至2. 5升透析液通過導管引入腹膜腔。該液體漂浮在腹膜腔中，停留適當的時間然後排出。溶質和水的去除通過充當半透膜的腹膜而進行。
通常用於腹膜透析的透析液是包含滲透劑例如葡萄糖等的滲透劑、電解質例如鈉、鉀、鈣、鎂和有機酸鹽例如乳酸鈉、碳酸氫鈉和/或丙酮酸鈉的水溶液。選擇這些腹膜透析液的組分以控制電解質水平或酸鹼平衡，從而除去廢物和有效地進行超濾，以在患者體內保持恰當的液體平衡。
不充分的液體和溶質運輸是脫離腹膜透析治療的一個非常重要的原因。持續地將腹膜暴露於非生物相溶性溶液可在腹膜內導致炎症，且這可能是腹膜功能不全的一個原因。該炎性反應可包括補體和凝血級聯反應且已在臨床研究中證明該補體和凝血系統在ro 患者中被激活。已報導加入已知抑制補體和凝血級聯反應的肝素減少了血管發生而且也增加超濾作用。增加的超濾作用將導致提高的液體和溶質去除，且患者可保持ro進行更長的時間。
然而，肝素及其衍生物難以用於ro液，因為將ro液在高溫下進行滅菌，而肝素及其衍生物在該高溫下不穩定。存在這樣的研究，即在該研究中患者被告知在使用前將物質例如肝素注射入袋中，參見EP0710483，但這對於患者來說是非常複雜的過程。
在WO 01/21233中公開了包含0.8-6. 67mM檸檬酸鹽，優選地O. 8-5mM和最優選地1-3. 33mM的朽1檬酸鹽，I. 75-2. 5mM I丐離子,O. 5-lmM鎂離子和低於60g/L的葡萄糖的透析液。WO 01/21233的有利方面是在血液透析治療中提供了增強血液通過人造透析膜的局部抗凝作用，增強「透析劑量」，使人造透析膜保持更清潔和產生更高的中等大小(大約 12000D)的分子的清除。
在WO 00/23086中，公開了透析液濃縮劑，一個實施方案是H)液，當準備使用時，所述H)液優選地包含O. 17-2mM檸檬酸鹽。此處加入檸檬酸鹽以確保透析液具有合適的pH， 且在ro液中滿足該條件的優選範圍是在準備使用的終H)液中包含O. 17-2mM檸檬酸鹽。
在US 6，610，206中，公開了透析液的濃縮劑，一個實施方案是H)液，當準備使用時，所述H)液包含O. 5-6mEq/L檸檬酸鹽，其相當於O. 17_2mM檸檬酸鹽。
在EP 1124567中，公開了透析液濃縮劑，一個實施方案是H)液，當準備使用時，所述H)液包含O. 17-2mM檸檬酸鹽。
在WO 98/29151中公開了透析液濃縮劑，其準備用作血液透析的透析液，其包含 l-15mM mM檸檬酸鹽。此處同樣地，如WO 01/21233中所述，將檸檬酸鹽作為局部抗凝血劑加入人造透析膜內。發明內容
本發明的一個目的是提供ro液，該ro液提供增強的超濾作用而無需最後將物質加入PD液。
根據本發明，這可通過包含鈉離子、滲透劑和緩衝劑的腹膜透析液來實現，所述透析液的特徵在於其在準備使用的終溶液中包含4至IOmM水平的檸檬酸鹽。在一個實施方案中，所述腹膜透析液在終溶液中包含7-8mM濃度的檸檬酸鹽。
在本發明的另一個實施方案中，所述腹膜透析液在終溶液中包含按重量計算 1-10%的滲透劑、90-140mM鈉離子和O. 0-1. 75mM鈣離子。
在本發明的另一個實施方案中腹膜透析液在終溶液中包含O. 0-0. 75mM的鎂離子。
在本發明的另一個實施方案中，所述腹膜透析液的滲透劑選自葡萄糖和葡萄糖樣化合物、其聚合物、氨基糖、必需和非必需胺基酸、蛋白樣白蛋白和N-乙醯基葡萄糖胺 (NAG)。
在本發明的另一個實施方案中，所述腹膜透析液在終溶液中包含5_28mM濃度的乳酸鹽作為緩衝劑，而在本發明的另一個實施方案中，所述腹膜透析液在終溶液中包含 5-28mM濃度的作為緩衝劑的碳酸氫鹽。
在本發明的另一個實施方案中，所述腹膜透析液在終溶液中包含按重量計算I.5-4%的葡萄糖作為滲透劑。在另一個實施方案中，所述腹膜透析液在終溶液中包含按重量計算5-10%的葡萄糖聚合物作為滲透劑，在另一個實施方案中所述腹膜透析液在終溶液中包含按重量計算I. 5-4%的N-乙醯基葡萄糖胺(NAG)作為滲透劑。
本發明的ro液中包含的檸檬酸鹽可以檸檬酸及其鹽(包括但不限於其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽和鉀鹽)的形式加入。
本發明的發明者已能夠在體內檢測和體外檢測中證明，通過向ro液中加入檸檬酸鹽，留置期間的超濾作用得到加強。這可能是由於檸檬酸鹽複合物結合鈣離子的事實導致的，因為鈣離子是補體級聯反應中的一個組分，因此補體級聯反應的激活被阻止，因此腹膜內的炎症得到減輕。通過將炎症保持在低水平，減輕了由於炎症引起的血管舒張，從而滲透劑例如葡萄糖被吸收入血管中的趨勢減少。因為滲透劑保持在腹膜腔內更長時間，因此使液體從患者體內吸引出的滲透力作用更長的時間。當將血管擴張減少至最低限度時，溶質的擴散也開始減弱，但這可通過增強的對流運輸來補償，在4小時的留置期後總的清除得到增強。
本發明還涉及以下方面
I.包含鈉離子、滲透劑和緩衝劑的腹膜透析液，其特徵在於其在準備使用的終溶液中包含4至IOmM的檸檬酸鹽。
2.項目I的腹膜透析液，其中所述檸檬酸鹽以5_9mM的濃度存在於終溶液中。
3.項目I的腹膜透析液，其中所述檸檬酸鹽以7_8mM的濃度存在於終溶液中。
4.前面項目中任一項的腹膜透析液，其中其在終溶液中包含按重量計算1-10% 的滲透劑、90-140mM的鈉離子和O. 0-1. 75mM的鈣離子。
5.前面項目中任一項的腹膜透析液，其中所述滲透劑選自葡萄糖和葡萄糖樣化合物、其聚合物、氨基糖、必需和非必需胺基酸、蛋白樣白蛋白和N-乙醯基葡萄糖胺(NAG)。
6.前面項目中任一項的腹膜透析液，其中其在終溶液中包含5_28mM的總濃度的碳酸氫鹽和/或乳酸鹽作為緩衝劑。
7.前面項目中任一項的腹膜透析液，其在終溶液中包含按重量計算1.5-4%的葡萄糖作為滲透劑。
8.項目1-6中任一項的腹膜透析液，其在終溶液中包含按重量計算5-10%的葡萄糖聚合物作為滲透劑。
9.項目1-6中任一項的腹膜透析液，其在終溶液中包含按重量計算I. 5-4%的 N-乙醯基葡萄糖胺(NAG)作為滲透劑。
根據下列詳細的描述，同時結合所附的專利權利要求，本發明的其他目的、特徵、 有利方面和優選實施方案將變得更明顯。
定義
術語「滲透劑」是意指液體中產生將液體從患者吸引向透析液(如果存在足夠高的濃度)的滲透力的物質。因此，液體被運輸通過腹膜進入ro液。可用於本發明的ro液的滲透劑包括，但不限於下列物質葡萄糖和葡萄糖樣化合物、其聚合物(包括氨基糖)、必需和非必需胺基酸、蛋白樣白蛋白和N-乙醯基葡萄糖胺(NAG)。
術語「單一溶液」是指一種溶液保持與其他溶液分離直至使用。
術語「終溶液」意指包含所需的不同單一溶液且準備使用的溶液。
術語「多區室袋」意指分成多個區室的袋且不同區室中的內容物可以且在一些情況下應當在使用前加在一起和進行混合。
圖I顯示通過使用包含檸檬酸鹽的PD液抑制補體激活的體外「劑量和反應」-曲線。
圖2顯示在體內檢測模型中，在ro液輸注後2小時包含檸檬酸鹽的ro液的超濾作用的功效。
具體實施方式
本發明者在體外檢測和體內檢測中證明了加入4-10mM檸檬酸鹽的功效。
通過ELISA(大鼠 C3adesARG ELISA#CL89160K ；Cedarlane Laboratories Ltd.,Hornby, Ontario, Canada)測量C3a_desarg的濃度來確定補體激活。以濃度表示所述 C3a-desarg的水平。使用靜脈血並將其導入重組水蛭素處理的5cc注射器(50 μ I重組水蛭素(5mg/ml)+70y I PBS於注射器和針頭中)。將O. 4ml轉移至具有分別加入0、2、4、6、8 和IOmM的檸檬酸鹽的I. 5ml PD液(即，具有250mM濃度的O、12、24、36、48、60 μ I檸檬酸鹽溶液)的3cc管中。此後,離心樣品以除去血細胞。將Iml上清液轉移入新管,將20 μ I 酵母聚糖(20mg/ml)加入該管。之後，加入EDTA至終濃度15mM，離心沉澱酵母聚糖，然後將上清液的樣品用於上述ELISA測量。結果顯示於圖I。如圖I中所表明的，C3a-desarg的濃度隨檸檬酸鹽的濃度增加而減少。然而，可存在於H)液中檸檬酸鹽的上限受到H)液中緩衝溶液總量的限制。加入的檸檬酸鹽的量影響ro液中的緩衝劑的總量，因為檸檬酸鹽也產生緩衝效應。因此，用於ro液中的緩衝劑必須減少至等於加入檸檬酸鹽的當量。ro液中的緩衝劑的總量通常為大約35-40mEq/L，且4mM檸檬酸鹽相當於12mEq/L緩衝劑，IOmM檸檬酸鹽相當於30mEq/L。因此額外加入的緩衝劑將為大約5至28mEq/L。
此外，加入的檸檬酸鹽的上限也受到這樣的因素的限制，即應當將補體級聯反應的抑制限制於腹膜及其壁內的補體級聯反應且不產生全身性補體級聯反應抑制。
根據圖1，檸檬酸濃度的下限非常明顯，其中提供至少4mM的檸檬酸鹽濃度可產生恰當抑制的補體級聯反應。利用螢光標記的白蛋白確定超濾容量。根據近年來發展的技術可將所述螢光標記的白蛋白用作容量標記，其中已將德克薩斯紅*標記的牛血清白蛋白(TR-BSA)用作確定血漿容量的示蹤劑。評估溶解在新配製的和使用過的H)液中的 TR-BSA(Molecular Probes,Eugene,OR,USA)的突光特徵，顯示了突光(在 570nm 處激發和在615nm處發射)和0-20 μ g/ml範圍內的濃度之間的線性關係。通過加入lmg/ml未標記的牛血清白蛋白，消除了新配製的和使用過的H)液之間的基線螢光的微小差異。使用125I 人血清白蛋白的校準顯示兩種技術之間具有很好的相關性(相關係數=0. 994)。在本檢測中，向20ml H)液中加入100 μ g德克薩斯紅《標記的牛血清白蛋白和Img未標記的BSA，然後根據從無細胞樣品的螢光值計算的稀釋度確定腹膜容量。當向H)液中加入檸檬酸鹽時， 在ro液暴露後獲自德克薩斯紅#的測量的腹膜容量增加，參見圖2。用於圖2的檢測中的檸檬酸鹽濃度是10mM。
除了提供增強的超濾作用外，ro液中的檸檬酸鹽還具有「隱藏"PD液中的鈣和/或鎂從而避免與碳酸氫鹽相互作用的有利方面，因為檸檬酸鹽複合物結合鈣離子和鎂離子。 通過該「隱藏」，碳酸氫鹽不能與鈣和鎂離子結合以分別沉澱為碳酸鈣和碳酸鎂。
可進一步以不同的方法製備本發明的腹膜透析(PD)溶液直至使用。可將ro液裝入在一個區室的袋中用作終溶液且準備用於直接使用。準備使用的作為終溶液的ro液的 pH將具有5. 5-7. O的pH。
在本發明的另一個實施方案中，以分別裝入不同袋中或袋的不同區室中的單一溶液的形式裝入ro液。在即將使用之前，將不同區室中的內容物混合成終溶液，然後將所述終溶液輸注入腹膜腔。將ro液分開的原因可以是由於反應、沉澱、降解等的原因，在滅菌和貯存期間不應當將兩種不同的組分置於一種溶液中。優選地保持分開的兩種組分的一個實例是鈣離子和碳酸氫鹽，鎂離子和碳酸氫鹽，否則它們相互之間將發生反應從而分別形成碳酸鈣沉澱和碳酸鎂沉澱。
此外，在滅菌和貯存期間，葡萄糖應當優選地保持高濃度，優選地按重量計算超過620%，且也以較低的pH存在，優選地以I. 8-2. 6範圍內的pH存在。對於葡萄糖聚合物也是如此。對於MG，在滅菌和貯存期間pH優選地應當保持在2. 5-3. 5的範圍內。為了能夠實現該目的，必須將H)液分成兩種單一的溶液直至使用。否則葡萄糖將降解成對腹膜有害的毒性葡萄糖降解產物。
因此，包含這些組分的ro液在滅菌和貯存期間優選地應當保持分裝在至少兩個單一的溶液中，然後在即將使用之前混合。
在本發明的另一個實施方案中，以三種單一溶液的形式包裝ro液直至使用。以三個不同的小室裝入ro液的原因是這樣能夠有助於使患者可能自已確定所述特定留置期所需的滲透劑的濃度。通過提供具有三個區室的袋，兩個區室具有兩種濃度和/或容量的葡萄糖(也可包含一些額外的電解質等)而一個更大的區室具有包含緩衝劑及其餘電解質組分的單一溶液，患者的ro可產生不同組合和獲得具有不同滲透劑濃度的終溶液。如果大區室中的單一溶液與兩種葡萄糖單一溶液中的第一溶液組合，則獲得第一葡萄糖濃度。如果大區室中的單一溶液與所述兩種葡萄糖溶液中的第二溶液組合，則獲得第二葡萄糖濃度。 最後，ro患者也可組合所有三個區室，從而產生第三葡萄糖濃度。此處同樣地，如果使用葡萄糖或葡萄糖聚合物，在貯存和滅菌期間，這些物質應當保持按重量計算至少20 %的濃度， 且優選地也保持在I. 8至2. 6範圍內的pH下。
考慮到碳酸氫鹽，其中的該組合物自身也可產生問題。首先，如上面所公開的，碳酸氫鹽很容易與透析液 中的必需組分中的一種組分即鈣形成碳酸鈣，從而發生沉澱，其次碳酸鹽溶液釋放二氧化碳從而是不穩定的。
在滅菌和貯存期間可通過將碳酸氫鹽與鈣以不同的單一溶液分開裝入兩個不同的容器/區室中，然後在即將使用之間混合這些單一溶液來解決與沉澱相關的問題。
然而，與釋放的二氧化碳相關的問題仍然存在。
如果二氧化碳離開碳酸氫鹽溶液，結果依賴於原始碳酸氫鹽的濃度，pH增加至 9-10.5。根據現有技術，通過US 6，309，673中公開的使用針對二氧化碳的氣體屏障或通過使碳酸氫鹽緩慢地與大氣平衡來解決該問題。進一步地，解決該問題的方法是使用確定的這樣的比例的碳酸氫鹽和碳酸鹽的組合，該比例可使該單一溶液中的二氧化碳分壓與大氣的二氧化碳分壓處於相同數量級。當在使用該單一溶液之前需要加入額外的單一溶液，所述額外的單一溶液包含酸且具有I. 0-1. 5的pH。
實施例
作為例子但非限定性的例子，下列實施例鑑定了許多種根據本發明的實施方案製備的溶液。
在所有下列實施例中已使用檸檬酸三鈉，但可能使用檸檬酸的任何鹽形式或檸檬酸本身。然而，如果使用除了檸檬酸三鈉以外的另一種檸檬酸鹽，必須將氯化鈉、氯化鎂或氯化鈣的量調整至獲得想要的液體的最終組成。
一區室袋
實施例I實施例2實施例3容量(I)2. 052. 052. 05權利要求
1.兩個單一溶液，用於在即將使用前混合以獲得包含鈉離子、滲透劑和緩衝劑的腹膜透析液，其中鈣和檸檬酸鹽存儲在一個溶液中以隱藏腹膜透析液中的鈣從而避免與碳酸氫鹽相互作用，其特徵在於其在準備使用的終溶液中包含4-10mM濃度的檸檬酸鹽，並且所述滲透劑僅存在於酸性的一個溶液中。
2.權利要求I的兩個單一溶液，其中所述檸檬酸鹽以5-9mM的濃度存在於終溶液中。
3.權利要求I的兩個單一溶液，其中所述檸檬酸鹽以7-8mM的濃度存在於終溶液中。
4.權利要求I的兩個單一溶液，其中其在終溶液中包含按重量計算1-10%的滲透劑， 90-140mM的鈉離子和O. 0-1. 75mM的鈣離子。
5.權利要求I的兩個單一溶液，其中所述滲透劑選自葡萄糖和葡萄糖樣化合物、其聚合物、氨基糖、必需和非必需胺基酸、蛋白樣白蛋白和N-乙醯基葡萄糖胺。
6.權利要求I的兩個單一溶液，其中其在終溶液中包含5-28mM的總濃度的碳酸氫鹽和 /或乳酸鹽作為緩衝劑。
7.權利要求I的兩個單一溶液，其在終溶液中包含按重量計算I.5-4%的葡萄糖作為滲透劑。
8.權利要求I的兩個單一溶液，其在終溶液中包含按重量計算5-10%的葡萄糖聚合物作為滲透劑。
9.權利要求I的兩個單一溶液，其在終溶液中包含按重量計算I.5-4%的N-乙醯基葡萄糖胺作為滲透劑。
全文摘要
本發明涉及在透析留置期間具有增強的超濾作用的腹膜透析液。根據本發明可通過包含鈉離子、滲透劑和緩衝劑的腹膜透析液獲得該腹膜透析液，其特徵在於其在準備使用的終溶液中包含4至10mM的檸檬酸鹽。
文檔編號A61K33/00GK102940622SQ20121036378
公開日2013年2月27日 申請日期2006年5月3日 優先權日2005年5月30日
發明者A·維斯蘭德, O·卡爾松, M·布雷德, P·謝爾斯特蘭德 申請人:弗雷森紐斯醫療護理德國有限責任公司