一種單硝酸異山梨酯注射液的製備方法與流程
2023-09-17 03:35:35 1
本發明涉及醫藥製劑技術領域，具體涉及一種單硝酸異山梨酯注射液的製備方法。
背景技術：
單硝酸異山梨酯是化學名稱為1,4：3,6-二脫水-D-山梨醇-5-單硝酸酯，是一種治療冠心病和心絞痛的藥物，其主要作用機理是通過釋放一氧化氮，一氧化氮與內皮舒張因子相同，激活鳥苷酸環化酶，使平滑肌細胞內的環鳥苷酸增多，從而鬆弛血管平滑肌，使外周動脈和靜脈擴張，對靜脈的擴張作用更強；靜脈擴張使血液瀦留在外周，回心血量減少，左室舒張末壓和肺毛細血管楔嵌壓(前負荷)減低；動脈擴張使外周血管阻力、收縮期動脈壓和平均動脈壓(後負荷)減低；冠狀動脈擴張，使冠脈灌注量增加。總的效應是使心肌耗氧量減少，供氧量增多，心絞痛得以緩解。
現有單硝酸異山梨酯注射劑的製備工藝一般是經過稱量、配液、洗瓶、灌封、滅菌、燈檢、貼籤、包裝等生產過程製備得到。在滅菌過程中，無論是採用殘存概率法(115℃、30分鐘)還是採取過度殺滅法(121℃、30分鐘)進行滅菌，都能夠引起亞硝酸鹽含量的升高；有數據顯示，大量攝入硝酸鹽和亞硝酸鹽可誘導高鐵血紅蛋白血症。孕婦攝入大量硝酸鹽後會引起嬰兒先天畸形。持續攝入少量的硝酸鹽會引起消化不良、精神抑鬱和頭疼。
技術實現要素：
為了克服現有技術的不足，本發明的目的在於提供一種單硝酸異山梨酯注射液的製備方法，該製備方法工藝簡單，在滅菌過程中抑制亞硝酸鹽含量的升高，有效提高臨床安全性。
為解決上述問題，本發明所採用的技術方案如下：
一種單硝酸異山梨酯注射液的製備方法，每1000支所述單硝酸異山梨酯注射液的處方組成為：
將上述組分按以下步驟製備：
(1)按處方量稱取單硝酸異山梨酯、丙二醇、醋酸鈉、冰醋酸、按處方總量的0.05％稱取藥用炭，備用；
(2)量取適量的注射用水預溶醋酸鈉，攪拌均勻，然後加入60％處方量的注射用水，並加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取適量的注射用水預溶單硝酸異山梨酯，攪拌均勻後加入步驟(2)所製得的溶液中；
(4)向步驟(3)製得的溶液中加入經適量注射用水預溶後的藥用炭，補充注射用水至全量，攪拌均勻，靜置保溫後降溫，開啟循環路徑過濾脫炭；用0.22m的微孔濾膜過濾，檢測中間產品；
(5)將步驟(4)得到的中間產品灌封后送入滅菌櫃滅菌，每盤擺放要求寬鬆均勻，直至託盤中的安瓿松到不會倒為止；每批次4萬，分4櫃滅菌，每櫃1萬，平均分裝於2車中，每託盤400～500支，在121℃的溫度下滅菌10min，即得單硝酸異山梨酯注射液。
其中，1％冰醋酸表示濃度為1％的冰醋酸。
作為本發明優選的實施方式，所述步驟(4)中是在70～90℃的條件下靜置保溫10～20min。
進一步地，所述步驟(4)中是在80℃的條件下靜置保溫15min。
作為本發明優選的實施方式，所述步驟(4)中靜置保溫後降溫至45～50°。
作為本發明優選的實施方式，所述步驟(4)中所述循環路徑的循環時間至少為10min。
作為本發明最優選的實施方式，所述步驟(5)中的滅菌條件為121℃下滅菌10min。
作為本發明優選的實施方式，每1000支所述單硝酸異山梨酯注射液的處方組成為：
相比現有技術，本發明的有益效果在於：
本發明所述的單硝酸異山梨酯注射液的製備方法採用121℃滅菌10～15min的滅菌條件，使得注射液的無菌保證水平F0≥12.0，同時灌封后中間產品收盤時每盤擺放寬鬆均勻，標準為託盤中的安瓿松到不會倒為止，滅菌前後亞硝酸鹽含量得到有效的控制，上述滅菌方法能夠較好地控制產品的亞硝酸鹽含量，具有良好的重複性和可靠性，且生產過程中無菌控制嚴格，可有效保證產品的質量。
具體實施方式
下面結合具體實施方式對本發明作進一步詳細說明。
實施例1：
一種單硝酸異山梨酯注射液的製備方法，每1000支所述單硝酸異山梨酯注射液的處方組成為：
將上述組分按以下步驟製備：
(1)按處方量稱取單硝酸異山梨酯、丙二醇、醋酸鈉、冰醋酸，按處方總量的0.05％稱取藥用炭，備用；
(2)量取適量的注射用水預溶醋酸鈉，攪拌均勻，然後加入60％處方量的注射用水，並加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取適量的注射用水預溶單硝酸異山梨酯，攪拌均勻後加入步驟(2)所製得的溶液中；
(4)向步驟(3)製得的溶液中加入經適量注射用水預溶後的藥用炭，補充注射用水至全量，攪拌均勻，在80℃的溫度下靜置保溫15min後降溫至45℃，開啟循環路徑過濾脫炭；用0.22m的微孔濾膜過濾，檢測中間產品；
(5)將步驟(4)得到的中間產品灌封后送入滅菌櫃滅菌，每盤擺放要求寬鬆均勻，直至託盤中的安瓿松到不會倒為止；每批次4萬，分4櫃滅菌，每櫃1萬，平均分裝於2車中，每託盤400支左右，在121℃的溫度下滅菌10min，即得單硝酸異山梨酯注射液。
實施例2：
一種單硝酸異山梨酯注射液的製備方法，每1000支所述單硝酸異山梨酯注射液的處方組成為：
將上述組分按以下步驟製備：
(1)按處方量稱取單硝酸異山梨酯、丙二醇、醋酸鈉、冰醋酸，按處方總量的質量體積比0.05％稱取藥用炭，備用；
(2)量取適量的注射用水預溶醋酸鈉，攪拌均勻，然後加入60％處方量的注射用水，並加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取適量的注射用水預溶單硝酸異山梨酯，攪拌均勻後加入步驟(2)所製得的溶液中；
(4)向步驟(3)製得的溶液中加入經適量注射用水預溶後的藥用炭，補充注射用水至全量，攪拌均勻，在80℃的溫度下靜置保溫12min後降溫至48℃，開啟循環路徑過濾脫炭；用0.22m的微孔濾膜過濾，檢測中間產品；
(5)將步驟(4)得到的中間產品灌封后送入滅菌櫃滅菌，每盤擺放要求寬鬆均勻，直至託盤中的安瓿松到不會倒為止；每批次4萬，分4櫃滅菌，每櫃1萬，平均分裝於2車中，每託盤420支左右，在121℃的溫度下滅菌10min，即得單硝酸異山梨酯注射液。
實施例3：
一種單硝酸異山梨酯注射液的製備方法，每1000支所述單硝酸異山梨酯注射液的處方組成為：
將上述組分按以下步驟製備：
(1)按處方量稱取單硝酸異山梨酯、丙二醇、醋酸鈉、冰醋酸，按處方總量的質量體積比0.05％稱取藥用炭，備用；
(2)量取適量的注射用水預溶醋酸鈉，攪拌均勻，然後加入60％處方量的注射用水，並加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取適量的注射用水預溶單硝酸異山梨酯，攪拌均勻後加入步驟(2)所製得的溶液中；
(4)向步驟(3)製得的溶液中加入經適量注射用水預溶後的藥用炭，補充注射用水至全量，攪拌均勻，在80℃的溫度下靜置保溫15min後降溫至50℃，開啟循環路徑過濾脫炭；用0.22m的微孔濾膜過濾，檢測中間產品；
(5)將步驟(4)得到的中間產品灌封后送入滅菌櫃滅菌，每盤擺放要求寬鬆均勻，直至託盤中的安瓿松到不會倒為止；每批次4萬，分4櫃滅菌，每櫃1萬，平均分裝於2車中，每託盤440支左右，，在121℃的溫度下滅菌10min，即得單硝酸異山梨酯注射液。
對比實施例1：
一種單硝酸異山梨酯注射液的製備方法，每1000支所述單硝酸異山梨酯注射液的處方組成為：
將上述組分按以下步驟製備：
(1)按處方量稱取單硝酸異山梨酯、丙二醇、醋酸鈉、冰醋酸，按處方總量的質量體積比0.05％稱取藥用炭，備用；
(2)量取適量的注射用水預溶醋酸鈉，攪拌均勻，然後加入60％處方量的注射用水，並加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取適量的注射用水預溶單硝酸異山梨酯，攪拌均勻後加入步驟(2)所製得的溶液中；
(4)向步驟(3)製得的溶液中加入經適量注射用水預溶後的藥用炭，補充注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22m的微孔濾膜過濾脫炭，檢測中間產品；
(5)將步驟(4)得到的中間產品灌封后送入滅菌櫃，每批次每櫃1萬，且裝於1車，每託盤520支左右，滅菌在121℃的溫度下滅菌10min，即得單硝酸異山梨酯注射液。
對比實施例2：
一種單硝酸異山梨酯注射液的製備方法，每1000支所述單硝酸異山梨酯注射液的處方組成為：
將上述組分按以下步驟製備：
(1)按處方量稱取單硝酸異山梨酯、丙二醇、醋酸鈉、冰醋酸，按處方總量的質量體積比0.05％稱取藥用炭，備用；
(2)量取適量的注射用水預溶醋酸鈉，攪拌均勻，然後加入60％處方量的注射用水，並加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取適量的注射用水預溶單硝酸異山梨酯，攪拌均勻後加入步驟(2)所製得的溶液中；
(4)向步驟(3)製得的溶液中加入經適量注射用水預溶後的藥用炭，補充注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22m的微孔濾膜過濾脫炭，檢測中間產品；
(5)將步驟(4)得到的中間產品灌封后送入滅菌櫃，每批次每櫃1萬，且裝於1車，每託盤540支左右，在121℃的溫度下滅菌10min，即得單硝酸異山梨酯注射液。
亞硝酸鹽含量測試：
將對實施例1～2和對比實施裡1～2例所製得的製劑進行外觀性狀、可見異物、有關物質、含量以及滅菌前後pH和亞硝酸鹽變化進行對比，樣品檢測結果見表1：
表1實施例1～2和對比實施例1～2樣品檢測結果
由表1可知，樣品性狀、可見異物、總雜、含量均未見明顯的區別；但是經過滅菌後，實施例1～2樣品亞硝酸鹽雖有些小變化，但是變化明顯小於對比實施例1～2。因此，本發明所述的製備方法能夠較好地控制產品的亞硝酸鹽含量，具有良好的重複性和可靠性，且生產過程中無菌控制嚴格，可有效保證產品的質量，具有實際生產的可行性。
上述實施方式僅為本發明的優選實施方式，不能以此來限定本發明保護的範圍，本領域的技術人員在本發明的基礎上所做的任何非實質性的變化及替換均屬於本發明所要求保護的範圍。