新型二羧酸衍生物的製作方法
2023-09-21 18:28:45 1
專利名稱：新型二羧酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及可藥用的2-氨基-6-氟二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物。具體而言，本發明涉及對以下疾病具有治療和/或預防效果的新型2-氨基-6-氟二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物精神分裂症、焦慮及相關疾病，抑鬱症、雙相性精神障礙、癲癇等精神醫學性疾病，以及藥物依賴性疾病、認知障礙、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、帕金森氏症、伴有肌強直的運動障礙、腦缺血、腦功能不全、脊髓障礙、頭部障礙等神經學性疾病。
代謝型穀氨酸受體在藥理學上分類為3組。其中第2組(mGluR2/mG11uR3)與腺嘌呤環化酶結合，抑制環腺苷酸(cAMP)的毛喉素刺激性的蓄積(Trends Pharmacol.Sci.，14，13(1993))，所以作用於代謝型穀氨酸受體的化合物應當能夠有效治療或預防急性和慢性精神醫學性疾病和神經學性疾病。
本發明人等對2-氨基-6-氟二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物及其酯衍生物進行了深入的研究，結果發現了對第2組代謝型穀氨酸受體有影響的新的2-氨基-6-氟二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物及其酯衍生物，從而完成了本發明。
本發明之一是下式[I]表示的2-氨基-6-氟二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物及其藥學上允許的鹽， 式中，R1與R2相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6巰基烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；R3和R4，當R3為羥基時R4為氫原子；或R3和R4一起形成C-C單鍵。
本發明的另一發明是以式[I]化合物或其藥學上允許的鹽為有效成分的藥物，特別是精神醫學性障礙和/或神經學性疾病的治療劑和/或預防劑，以及第2組代謝型穀氨酸受體作用劑。
本發明的另一發明是式[I]化合物及其藥學上允許的鹽在製備第2組代謝型穀氨酸受體作用劑及精神醫學性障礙和/或神經學性疾病的治療劑和/或預防劑中的用途。
本發明中使用的用語定義如下。本發明中「Cn～m」是指連接在其後的基團具有n～m個碳原子。
C1-10烷基表示直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、2-乙基丁基、庚基、異庚基、辛基、壬基、癸基等。
C3-8環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
C3-8環烷基C1-6烷基例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基等。
芳基是苯基、萘基等，優選苯基。芳基C1-6烷基表示被至少1個以上的芳基優選苯基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，如苄基、二苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基等。
C1-6烷氧基C1-6烷基具有C1-6烷氧基和C1-6烷基複合的形態。其中，C1-6烷氧基是指直鏈或支鏈的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基等。C1-6烷氧基C1-6烷基的例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、異丙氧基乙基、丁氧基乙基、異丁氧基乙基、戊氧基乙基、異戊氧基乙基等。
C1-6羥烷基表示被至少1個羥基取代的C1-6烷基。C1-6羥烷基的例子有2-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基等。
C1-6烷硫基C1-6烷基具有C1-6烷硫基與C1-6烷基複合的形態。其中，所說的烷硫基是指直鏈或支鏈的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基等。C1-6烷硫基C1-6烷基的例子有甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等。
C1-6巰基烷基表示被至少1個巰基取代的C1-6烷基。因此，C1-6巰基烷基的例子有2-巰基乙基、3-巰基丙基、2，3-二巰基丙基等。
本發明中藥學上允許的鹽例如有，與硫酸、鹽酸、磷酸等無機酸形成的鹽，與乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸等有機酸形成的鹽，與三甲胺、甲胺等胺形成的鹽，或與鈉離子、鉀離子、該例子等金屬離子形成的鹽。
式[I]化合物中存在4或5個不對稱碳原子。因此，本發明化合物以旋光物、其對映體、外消旋體等的對映體混合物形式存在。即，本發明化合物包括全部以式[I]表示的化合物的旋光物、其對映體、外消旋體等對映體混合物及非對映體混合物。優選式[I]中R3為羥基、R4為氫原子的化合物。更優選式[I]中R1、R2和R4為氫原子，R3為羥基的化合物，特別優選(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-6-氟-3-羥基-二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。本發明化合物可以以各種溶劑化物的形式存在，但從作為藥物的適用性方面考慮特別優選水合物。
另外，式[I]中R1和R2中的1個或2個都不為氫原子時，即為酯衍生物，該酯衍生物對第2組代謝型穀氨酸受體無影響。但是，該酯衍生物在生物體內被水解，轉變成對第2組代謝型穀氨酸受體有影響的羧酸。因此酯衍生物具有前藥的功能，是非常有用的化合物。
式[I]化合物可以由以下方法製備(在以下的反應式中，R1、R2、R3和R4與上述含義相同)
步驟1在惰性溶劑中，鹼存在下，使化合物(1)與例如三氟乙酸酐、N-苯基-二(三氟甲磺醯亞胺)等三氟甲磺醯化劑反應，得到化合物(2)。
作為惰性溶劑例如可以使用苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿等含滷素類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈，也可以使用這些溶劑的混合溶劑。
作為鹼，例如可以使用三乙胺、N-甲基嗎琳、二異丙基乙胺、吡啶等胺類，氫化鉀、氫化鈉等無機鹼類，二異丙基氨基鋰、二(三甲基甲矽烷基)氨基鉀等氨基金屬類，甲醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇化物類。
步驟2在惰性溶劑中，在過渡金屬催化劑存在下，在例如三乙胺、N-甲基嗎琳、二異丙基乙胺、吡啶等有機鹼，或碳酸鉀、碳酸氫納等無機鹼的存在下，使化合物(2)與一氧化碳和R2OH反應，形成化合物(3)(參照J.Org.Chem.57，5979(1992))。
其中，過渡金屬催化劑是例如0價的鈀試劑，例如用醋酸鈀(II)等2價鈀和三苯基膦、2，2』-二(二苯基膦基)-1，1-聯萘(BINAP)等配位基在反應體系內調製。也可以直接使用四(三苯基膦)鈀(0)等0價鈀試劑。
惰性溶劑例如可以使用苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈等，或這些溶劑的混合溶劑。
步驟3在惰性溶劑中，通過使用四氧化鋨等的常用二醇化反應(參照Oxidations in Organic Chemistry，Milos Hudlicky著)，或使用在此引做參照的Tetrahedron Asymmetry 4(1)，133(1993)中記載的以AD-mix為試劑的Sharpless不對稱順-二羥基化反應(Sharpless AD)等，將化合物(3)氧化成二醇，形成化合物(4)。
其中，惰性溶劑是指例如苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、水，或這些溶劑的混合溶劑。
步驟4在苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿等含滷素類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈，或這些溶劑的混合溶劑等惰性溶劑中，在例如三乙胺、N-甲基嗎琳、二異丙基乙胺、吡啶等有機鹼或碳酸鉀、碳酸氫納等無機鹼的存在下，使化合物(4)與氯化亞硫醯反應。
然後將反應物在例如苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿等含滷素類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈、丙酮、水或這些溶劑的混合溶劑等惰性溶劑中，用過氧化氫、過硫酸氫鉀(Oxone)、三氯化釕-偏高碘酸鈉等常用氧化劑(參照Oxidations in Organic Chemistry，Milos Hudlicky著)進行氧化，形成化合物(5)。
步驟5在例如四氫呋喃等醚類溶劑，丙酮等酮類，N，N-二甲基甲醯胺、水或這些溶劑的混合溶劑等惰性溶劑中，使化合物(5)與迭氮化鈉反應，形成化合物(6)。 步驟6在例如苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿等含滷素類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈，或這些溶劑的混合溶劑等惰性溶劑中，在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等胺類，碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼等的存在下，使化合物(6)與三氟乙酸酐、N-苯基-二(三氟甲磺醯亞胺)等三氟甲磺醯化劑反應，形成化合物(7)。
步驟(7)在苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿等含滷素類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈，或這些溶劑的混合溶劑等惰性溶劑中，使化合物(7)與例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯等胺類，碳酸鉀、碳酸氫納、氫化鈉等無機鹼類，甲醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇化物類反應，形成化合物(8)。
步驟8在例如苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿等含滷素類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈、丙酮、水，或這些溶劑的混合溶劑等惰性溶劑中，通過使用亞磷酸三乙酯、三苯基膦等的Staudinger反應(參照Bull.Chem.Soc.Fr.，815(1985))或在此引做參照的Reductions in Organic Synthesis(AhmedF.Abdel-Magid著)中記載的使用硼氫化氨基鋰等的常用迭氮基還原反應，由化合物(8)形成化合物(9)。
步驟9利用在此引做參照的Protective Groups in OrganicSynthesis(Theodora W.Greene and Peter G.M.WUTS著)中記載的常用方法水解化合物(9)的酯部位，將R1和R2同時或依次轉變成氫原子，形成化合物(10)。 步驟10在乙醇、甲醇等醇類，乙酸乙酯等酯類，N，N-二甲基甲醯胺、水或這些溶劑的混合溶劑等惰性溶劑中，在例如鈀/碳、鈀黑等金屬催化劑的存在下，將化合物(6)進行加氫反應，形成本發明化合物(11)。在R1和R2例如是苄基等的情況下，因為與迭氮基同時加氫，所以可以將R1和R2轉變成氫原子。
步驟11利用在此引做參照的Protective Groups in OrganicSynthesis(Theodora W.Greene and Peter G.M.WUTS著)中記載的常用方法水解化合物(11)的酯部位，轉變成羧酸，形成本發明化合物即化合物(12)。
本發明化合物可以與1種或1種以上的藥學上允許的載體、賦形劑和/或稀釋劑組合製成藥物製劑。所說的載體、賦形劑、稀釋劑的例子包括水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、丙二醇、澱粉、樹膠、明膠、藻酸鹽、矽酸鈣、磷酸鈣、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、對羥基苯甲酸烷基酯、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油、蓖麻油、橄欖油、豆油等各種油。
本發明化合物與這些載體、賦形劑或稀釋劑以及根據需要的常用的增量劑、粘合劑、崩解劑、pH調節劑、溶解劑等添加劑混合，以常用的製劑技術調製成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液劑、乳劑、混懸劑、軟膏劑、注射劑、皮膚貼付劑等口服或非口服用藥物，特別是可以調製成第2組代謝型穀氨酸受體作用劑。本發明化合物對成人患者的給藥量為0.01-500mg/日，每天1次或分為數次給藥，以口服或非口服方式都可以，從易於使用及藥效的觀點考慮，優選口服給藥。給藥量可以根據治療對象的疾病種類、患者年齡、體重、症狀等適當增減。
以下列舉實施例和試驗例具體說明本發明，但本發明並不受實施例的限定。實施例1(1R，5R，6R)-6-氟-二環[3.1.0]己-2-烯-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯的合成將冷卻至0℃的二異丙基胺7.83g的四氫呋喃84ml溶液中，加入2.47M丁基鋰己烷溶液28.8ml，攪拌15分鐘。將該溶液冷卻至-62℃後，在保持在-62～-58℃的條件下滴加(1R，5R，6R)-6-氟-2-氧-二環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯12.0g的四氫呋喃40ml溶液。1小時後，在保持在-62～-60℃的條件下在15分鐘內滴加N-苯基二(三氟甲磺醯胺)25.3g溶於四氫呋喃84ml的溶液。使反應溶液自然升溫至室溫，再攪拌1小時。用飽和碳酸氫納水溶液終止反應，用乙醚萃取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑後，減壓濃縮濾液，殘渣用矽膠柱色譜法(矽膠WAKOGel C200(和光純藥制)，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝20∶1)純化。將得到的(1R，5R，6R)-6-氟-2-三氟甲磺醯氧基-二環[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸乙酯立即溶解於N，N-二甲基甲醯胺195ml中，加入醋酸鈀389mg、三苯基膦910mg、苯甲醇12.5g，然後再加入三乙胺11.7g，之後在一氧化碳氣氛下室溫攪拌4.5小時。在反應溶液中加入1M鹽酸，用乙醚萃取2次。合併有機層，用飽和碳酸氫納水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑後，減壓濃縮濾液，殘渣用柱色譜法純化(矽膠WAKOGEL C200(和光純藥制)、展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1～1∶1)，得到6.42g(1R，5R，6R)-6-氟-二環[3.1.0]己-2-烯-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯mp.90-91 ℃實施例2(1R，2S，3R，5R，6R)-6-氟-2，3-二羥基-二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯的合成在150ml叔丁醇和150ml水中懸浮6.36g(1R，5R，6R)-6-氟-二環[3.1.0]己-2-烯-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯，向其中加入AD-mix-β(Aldrich公司制)29.3g和甲磺醯胺5.96g，在4℃攪拌5天。在反應溶液中加入亞硫酸氫鈉，在室溫下攪拌15分鐘後，加入水，用乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑後減壓濃縮濾液，殘渣用柱色譜法純化(矽膠WAKOGEL C200(和光純藥制)、展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1～3∶2)，得到4.21g(1R，2S，3R，5R，6R)-6-氟-2，3-二羥基-二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯。
1H-NMR(CDCI2) δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.
06-2.21(2H，m)，2.30(1H，dd，J＝7.6，2.6Hz)，2.47(1H，dd，J＝13.2，7.6Hz)，2.50(1H，dd，J＝9.2，1.2Hz)，4.02(1H，s)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.34-4.46(1H，m)，5.23(1H，d，J＝12.5Hz)，5.28(1H，d，J＝12.5Hz)，7.27-7.
42(5H，m)。
MS(ESI)m/z；361(M+Na)+。實施例3(1R，1aR，1bS，4aR，5aR)-1-氟-3，3-二氧代-四氫-2，4-二氧雜-3λ6-硫雜-環丙[a]戊搭烯-1，1b-二羧酸1b-苄基酯1-乙酯的合成在冷卻至4℃的3.96g(1R，2S，3R，5R，6R)-6-氟-2，3-二羥基-二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯的20ml二氯甲烷溶液中，加入1.70ml氯化亞硫醯後，在40℃下攪拌13小時。減壓蒸餾除去溶劑和過剩的試劑，殘渣溶於12ml四氯化碳、12ml乙腈和20ml水。在該溶液中加入3.76g偏高碘酸鈉3.76g和50mg三氯化釕水合物，室溫下攪拌20分鐘。在反應液中加入水，用乙醚萃取3次。合併有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑後減壓濃縮濾液，殘渣用柱色譜法純化(矽膠WAKOGEL C200(和光純藥制)、展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1～2∶1)，得到4.11g(1R，1aR，1bS，4aR，5aR)-1-氟-3，3-二氧代-四氫-2，4-二氧雜-3λ6-硫雜-環丙[a]戊搭烯-1，1b-二羧酸1b-苄基酯1-乙酯。
1H-NMR(CDCl2)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.53-2.61(1H，m)，2.72(1H，ddd，J＝15.2，7.6，0.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝7.2，2.3Hz)，4.19-4.31(2H，m)，5.26(1H，d，J＝12.1Hz)，5.33(1H，d，J＝12.1Hz)，5.45(1H，dt，J＝7.6，3.8Hz)，7.28-7.43(5H，m)。
MS(ESI)m/z；423(M+Na)+。實施例4(1R，2R，3R，5R，6R)-2-迭氮基-6-氟-3-羥基-二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯將3.73g(1R，1aR，1bS，4aR，5aR)-1-氟-3，3-二氧代-四氫-2，4-二氧雜-3λ6-硫雜-環丙[a]戊搭烯-1，1b-二羧酸1b-苄基酯1-乙酯溶於37mlN，N-二甲基甲醯胺和3.7ml水中，向其中加入迭氮化鈉1.09g，在50℃下攪拌14小時。減壓蒸餾除去溶劑，將殘渣溶於187ml乙醚和5.2ml水中，之後加入20％硫酸15ml，在室溫下攪拌8小時。在反應液中加入水，用乙醚萃取3次。合併有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑後，減壓濃縮濾液，殘渣用柱色譜法純化(矽膠WAKOGEL C200(和光純藥制)、展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1～1∶1)，得到3.02g(1R，2R，3R，5R，6R)-2-迭氮基-6-氟-3-羥基-二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯。
1H-NMR(CDCl2)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.
18-2.54(5H，m)，4.22-4.36(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，5.27(1H，d，J＝12.2Hz)，5.35(1H，d，J＝12.2Hz)，7.31-7.45(5H，m)。
MS(ESI)m/z；386(M+Na)+。實施例5
(1R，2S，5R，6R)-2-迭氮基-6-氟-二環[3.1.0]己-3-烯-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯的合成將2.00g(1R，2R，3R，5R，6R)-2-迭氮基-6-氟-3-羥基-二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯溶於二氯甲烷80ml，加入1.31g吡啶後冷卻至-70℃。向該溶液中加入三氟甲磺酸酐2.33g，在4℃下攪拌1小時。將反應混合液注入冷水中，用乙醚萃取3次。合併有機層，用飽和硫酸銅水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑後，減壓濃縮濾液，將殘渣溶於四氫呋喃15ml中，加入1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯1.26g，將該溶液在50℃下攪拌5小時，室溫下攪拌8小時後，用乙酸乙酯稀釋。有機層用1M鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑後，減壓濃縮濾液，殘渣用柱色譜法純化(矽膠WAKOGEL C200(和光純藥制)、展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝1 0∶1～5∶1)，得到(1R，2S，5R，6R)-2-迭氮基-6-氟-二環[3.1.0]己-3-烯-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯1.39g。
1H-NMR(CDCl2)δ1.31-1.38(3H，m)，2.74-2.83(1H，m)，2.84-2.90(1H，m)，4.25-4.35(2H，m)，5.26(2H，q，J＝3.4Hz)，5.90(1H，dd，J＝5.4，0.8Hz)，5.94-6.00(1H，m)，7.30-7.
44(5H，m)。
MS(ESI)m/z；368(M+Na)+。實施例6(1R，2S，5R，6R)-2-氨基-6-氟-二環[3.1.0]己-3-烯-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯的合成將650mg(1R，2S，5R，6R)-2-迭氮基-6-氟-二環[3.1.0]己-3-烯-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯溶於四氫呋喃45ml和水5ml中，加入聚合物擔載的三苯基膦1.21g(3mmol/g)，在60℃下攪拌9.5小時。濾除樹脂後，減壓濃縮濾液，殘渣用柱色譜法純化(矽膠WAKOGEL C200(和光純藥制)、展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1～1∶1)，得到(1R，2S，5R，6R)-2-氨基-6-氟-二環[3.1.0]己-3-烯-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯146mg。
1H-NMR(CDCl2)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.63-2.69(1H，m)，2.73-2.79(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，5.22(2H，d，J＝3.0Hz)，5.70-5.74(1H，m)，5.75-5.79(1H，m)，7.28-7.41(5H，m)。
MS(ESI)m/z；342(M+Na)+。實施例7(1R，2S，5R，6R)-2-氨基-6-氟-二環[3.1.0]己-3-烯-2，6-二羧酸的合成將90mg(1R，2S，5R，6R)-2-氨基-6-氟-二環[3.1.0]己-3-烯-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯溶於2ml四氫呋喃中，加入溶於5ml水中的氫氧化鋰水合物25mg，在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮溶劑後，殘渣用離子交換樹脂(AG 50W-X8 Resin(H型)，展開溶劑水、50％四氫呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)純化，得到24mg(1R，2S，5R，6R)-2-氨基-6-氟-二環[3.1.0]己-3-烯-2，6-二羧酸。
Mp.＞174℃(分解)實施例8(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-6-氟-3-羥基-二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成將218mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-迭氮基-6-氟-3-羥基-二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯溶於2.5ml乙酸和0.5ml水中，加入10％鈀/炭15mg後，在氫氣氣氛下，室溫攪拌12小時。濾除催化劑，減壓濃縮濾液後，將殘渣溶於10％鹽酸7.8ml中，加熱回流1小時。減壓下蒸餾除去溶劑後，殘渣用離子交換樹脂(AG 50W-X8 Resin(H型)，展開溶劑水、50％四氫呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)純化，得到104mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-6-氟-3-羥基-二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。
Mp.＞172℃(分解)試驗例(被檢藥品對cAMP蓄積的效果)用含10％透析胎牛血清的Dalbeco改性Eagle培養基[1％脯氨酸，50units/ml青黴素，50μg/ml鏈黴素，2mM L-穀氨酸(使用時添加)]，按1.26×104細胞/孔/0.32cm2/150μl的比例將代謝型穀氨酸受體mGluR2穩定表達的CHO細胞接種在96孔板中，在37℃、5％CO2下培養2天。之後，換成不含L-穀氨酸的培養基，4小時後吸引除去上清液，添加150μl的PBS(+)-IBMX(10mMPBS(-)，1mMMgCl2，1mM CaCl2，1mMIBMX)，在37℃、5％CO2條件下溫育20分鐘。再次吸引除去上清液，添加含有60μl的10-5M毛喉素、30μM穀氨酸、10-10-10-4M的被檢體的PBS(+)-IBMX，在37℃、5％CO2條件下溫育15分鐘，研究被檢藥品對穀氨酸的毛喉素刺激cAMP蓄積量抑制的拮抗效果[空白不添加化合物(Tanabe等，Neuron，8，169-179(1992))]。添加100μl的冰冷卻的乙醇，使反應停止，在另一塊板上全量回收上清液後，用蒸發器常溫幹固，在-20℃下保存。幹固的樣品用cAMP EIA試劑盒(Amasham公司制)定量cAMP量。由各cAMP量減去空白值。求出拮抗50％30μM穀氨酸的抑制(相對於由10-5M的毛喉素刺激引起的cAMP增加)的被檢藥品濃度，即IC50值。
對於本發明化合物來說，在本試驗例中記載的測定中，顯示出較低的IC50值。
在本試驗例記載的測定中，本發明實施例8中記載的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-6-氟-3-羥基-二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的IC50＝476nM。
本發明可以提供對代謝型穀氨酸受體的作用劑。
本發明化合物可以用來治療和/或預防以下疾病精神分裂症、焦慮及相關疾病，抑鬱症、雙相性精神障礙、癲癇等精神醫學性疾病，以及藥物依賴性疾病、認知障礙、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、帕金森氏症、伴有肌強直的運動障礙、腦缺血、腦功能不全、脊髓障礙、頭部障礙等神經學性疾病。
權利要求
1.下式[I]表示的具有相對立體構型的2-氨基-6-氟二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物及其藥學上允許的鹽或其水合物， 式中，R1與R2相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6巰基烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；R3和R4，當R3為羥基時R4為氫原子；或R3和R4一起形成C-C單鍵。
2.權利要求1中記載的衍生物、藥學上允許的鹽或其水合物，式[I]中的R3為羥基，R4為氫原子。
3.權利要求1中記載的衍生物、藥學上允許的鹽或其水合物，式[I]中的R3為羥基，R1、R2和R4為氫原子。
4.權利要求3中記載的衍生物、藥學上允許的鹽或其水合物，是(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-6-氟-3-羥基-二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。
5.以權利要求1-4中任一項記載的化合物為有效成分的藥物。
6.權利要求5記載的藥物，是第2組代謝型穀氨酸受體作用劑。
7.權利要求5記載的藥物，是精神醫學性障礙和/或神經學性疾病的治療劑或預防劑。
8.權利要求1-4中任一項記載的化合物在製備第2組代謝型穀氨酸受體作用劑中的用途。
9.權利要求1-4中任一項記載的化合物在製備精神醫學性障礙和/或神經學性疾病的治療劑和/或預防劑中的用途。
全文摘要
本發明涉及下式[I]表示的2－氨基－6－氟二環[3.1.0]己烷－2，6－二羧酸衍生物、其藥學上允許的鹽或其水合物。本發明化合物對以下疾病具有治療和/或預防效果精神分裂症、焦慮及相關疾病，抑鬱症、雙相性精神障礙、癲癇等精神醫學性疾病，以及藥物依賴性疾病、認知障礙、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、帕金森氏症、伴有肌強直的運動障礙、腦缺血、腦功能不全、脊髓障礙、頭部障礙等神經學性疾病。可以用作第2組代謝型穀氨酸受體作用劑。
文檔編號A61P25/18GK1441774SQ01811723
公開日2003年9月10日 申請日期2001年6月28日 優先權日2000年6月28日
發明者中野篤郎, 熊谷利仁, 鹿沼幸祐, 坂上一成 申請人:大正製藥株式會社