含有脂肪族酸的n-滷代的胺基酸製劑的製作方法

2023-09-21 18:40:50 1

專利名稱：：含有脂肪族酸的n-滷代的胺基酸製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及改善N-卣代的胺基酸化合物和製劑抗微生物特性的方法。本發明還涉及具有改善的抗微生物特性的含有N-卣代的胺基酸的製劑。
背景技術：
：一般來說，希望使用達到預期效果所需的最低量的抗微生物的化合物。這是因為在遞送部位處所用的抗微生物劑的濃度較高時，更有可能發生不希望的副作用，所述的抗微生物劑的較高濃度是通過採用例如高濃度的製劑、給藥更為頻繁或更為長期的治療來實現的。遺憾的是，儘管採用較低濃度的抗微生物化合物通常有助於降低發生不希望的作用的可能性，但是該措施增加了化合物不能達到抗微生物效應所需水平的風險。而且，如果不使用足夠濃度的抗微生物化合物，也可能使微生物迅速產生抗性。因此，需要能改善抗微生物化合物的抗菌活性的發明，因為它們能使這類化合物在遞送部位處所用的濃度降低，減少不希望的副作用以及微生物抗性的發生率和風險。已知N-閨代的胺基酸化合物具有所需的抗微生物特性，包括抗細菌、抗感染、抗真菌和/或抗病毒的性質。許多這類N-卣代的胺基酸化合物已在美國專利申請/>開號2005/0065115和2006/0247209中乂>開，其全部內容引入本文作為參考。作為證明其眾多應用中的一種，採用具有抗^:生物特性的製劑對於治療眼部感染例如結膜炎來說是很重要的。結膜炎可由多種微生物引起，最常見的是由細菌和/或病毒引起。遺憾的是，結膜炎症狀對傳染原的病因學並不是特異性的，可能需要顯著性檢驗來確定致病因子或微生物。病毒性結膜炎通常是由腺病毒引起，其具有高度的傳染性，目前除了對症狀進行緩解之外還沒有已知的有效療法。如果敏感組織被感染，就必須謹慎地選擇治療結膜炎的適宜藥物。考慮到上述在治療中的困難，需要具有廣i普的抗微生物特性的治療結膜炎的製劑，其能夠治療細菌、病毒、真菌等，具有良性的毒理學性質和/或阻止傳染性病原體傳播的特性。微生物對常規抗微生物治療的抗性逐漸引起了醫學專業人士的關注。除非抗性問題得到解決為止，一直都需要用於治療微生物感染的新療法的穩定供應，以便克服使常規療法效力下降或在某些情況下失效的微生物突變的作用。發明概述本發明涉及增強N-卣代的胺基酸化合物的抗微生物活性的方法。發明人發現，N-卣代的胺基酸化合物的抗微生物活性在含有脂肪族酸化合物如乙酸鈉的製劑中得到增強。本發明還涉及具有改善的抗微生物特性的含有N-卣代的胺基酸的製劑。這些製劑包含N-滷代的胺基酸，例如2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸，以及脂肪族酸，例如乙酸鈉。此外，本發明還涉及治療被感染的組織的方法，該方法包括用包含N-滷代的胺基酸和脂肪族酸的製劑治療被感染的組織。上面的概述大致描述了本發明某些實施方案的特點和技術優點。其他的特點和技術優點將在下文的本發明詳述中進行描述。當與所有附圖結合起來考慮時，根據發明詳述能夠更好地理解被認為是本發明特徵的新特點。但是，本文所提供的附圖用於幫助說明本發明或者協助理解本發明，並不意味著對本發明的範圍的限制。附圖簡述通過參考以下的說明並結合附圖，可以更完整地理解本發明及其優點，其中圖1是比較2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸在不同製劑中抗金黃色葡萄球菌fl"/r"力的抗微生物活性的圖；和圖2是比較2，2-二甲基-N,N-二氯牛磺酸在不同製劑中抗白色假絲酵母(C.fl/6/c"船)的抗微生物活性的圖。發明詳述I.定義除非另有定義，否則本文所用的技術術語和科學術語具有本領域普通技術人員通常理解的相同含義。如本文所用，術語"脂肪族酸"是指包含具有直鏈、支鏈、飽和或不飽和烴鏈的羧酸的任何可藥用化合物。如本文所用，術語"抗微生物的"是指殺死微生物或抑制微生物生長的能力(包括但不限於細菌、病毒、酵母、真菌、孢子、原生動物、寄生蟲等)，或者減弱或根除微生物感染的能力。如本文所用，術語"個體，，是指人或非人類的家養動物或非家養動物(例如靈長類、哺乳動物、脊椎動物、無脊推動物等)。術語"個體，，和"患者，，在本文中可以互換使用。如本文所用，術語"治療"是指獲得預期的藥理學和/或生理學作用。所預期的作用可以是(但不限於)在某種應用中對疾病或感染的預防作用，和/或可以是以部分或全部治癒的方式對疾病或感染和/或疾病或感染所造成的不良反應產生治療作用。II.方法和製劑本發明的N-閨代的胺基酸具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage7其中X是一種或多種滷素，Rl和R2是本領域技術人員已知的任何非極性的、不帶電荷的極性的、帶電荷的極性的胺基酸以及胺基酸衍生物側鏈。A表示酸，例如羧酸、磺酸、磷酸、硼酸或本領域技術人員已知的其他酸。在胺和酸之間可以有一個或多個碳原子，每個碳可以包含一個或多個R取代基。本發明優選的N-囟代的胺基酸具有以下結構卣代氨基-穩定部分-接頭-酸，其中(a)"面代氨基"是N-卣素或N，N-二卣素(例如-NHCl或-NCh);(b)"穩定部分"包括連接在該卣代氨基基團相鄰的碳上的側鏈(例如氫、-CH3、低級烷基、-COOH基團或C3.6環烷基環)；(3)"接頭"是烷基或環烷基；和(d)"酸"是下列中的一種-COOH、-S03H、-P(=0)(OH)2、-B(OH)2或氫，以及本領域技術人員通常已知的這些酸的所有可藥用鹽，包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等。最優選的N-卣代的胺基酸是2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸、通過將磺酸基團替換為羧酸、磷酸、硼酸鹽等而形成的2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸的類似物，2，2-二烷基-N，N-二氯牛磺酸或2，2-R-N，N-二氯牛磺酸，其中R是脂肪族或芳香族側鏈。N-卣代的胺基酸的曱基基團可以被烷基、芳基、節基或其他烴環或非環基團替換。一般而言，脂肪族酸化合物是游離酸或金屬鹽，包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、4丐鹽、鎂鹽等，以及它們的所有水合形式。優選的脂肪族酸是乙酸鹽化合物，例如乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸釣和乙酸鎂。特別優選乙酸鈉。還優選丁酸。但是本發明的實施方案可以包括其他可藥用的脂肪族酸。本發明的某些方法和製劑包括使用N-卣代的胺基酸與相轉移試劑來改善它們的抗樣i生物特性。標題為"N-卣代的胺基酸製劑"的待決的美國臨時專利申請60/915,291公開了這類N-滷代的胺基酸製劑，其在此全部引入作為參考。m.應用本發明特別針對治療受到微生物組織感染或具有此類風險的哺乳動物和人類個體。可以按照本發明的方法治療或預防的微生物組織感染可參考J.P.Sanford等人"TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2007"37版(抗菌治療公司)。可以通過本發明實施方案治療的具體的微生物組織感染包括由細菌、病毒、原生動物、真菌、酵母、孢子和寄生蟲引起的感染。本發明還特別涉及治療眼、耳、皮膚、上呼吸道、肺/下呼吸道、食道和鼻/竇感染的抗微生物製劑和方法。本發明的某些實施方案特別用於治療眼組織感染。可以使用本發明的製劑和方法治療的眼部病症的例子包括結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚嚢炎、麥粒腫和角膜潰瘍。本發明的方法和製劑還可預防性地用於產生感染風險的多種眼科手術中。耳和鼻/竇組織感染也可以通過本發明的實施方案進行治療。可以使用本發明的製劑和方法治療的耳部病症的例子包括外耳炎和中耳炎，包括其中鼓膜破裂或插入鼓膜造孔插管的情況。可以使用本發明的製劑和方法治療的鼻/竇病症的例子包括鼻炎、鼻竇炎、鼻攜帶以及鼻或竇組織受到手術影響的情況。呼吸道感染和感染原的例子包括肺炎、流感、支氣管炎、呼吸道合胞病毒等。本發明的實施方案可以用於消毒表面，特別是用於與醫療護理有關的結構，例如醫院、獸醫門診所、牙科診所和醫務所，以及用於例如外科器械如解剖刀、電子儀器等的消毒。外科器械可以用本發明的某些製劑塗覆，以提供手術前的無菌塗層。本發明的某些實施方案可以用於消毒公共區域，例如學校、公共運輸設施、餐廳、旅館和洗衣房，以及用於消毒家庭的表面，例如廁所、水槽和廚房區域。壩戮守爻盡人貝為"用於清潔和消毒的N-卣代的胺基酸製劑和方法"的待決的美國臨時專利申請60/970,634(其全部內容在此引入作為參考)中詳細描述的方法，用於消毒和/或清潔隱形眼鏡。更具體而言，將隱形眼鏡從患者眼中取出，隨後浸沒在所述製劑中足夠長的時間來消毒鏡片。消毒和/或清潔通常需要將鏡片浸泡在該製劑中約4-6小時。本發明的其他實施方案也可以用於個體的皮膚和身體組織表面的消毒或治療溶液，提供對細菌、真菌、病毒、原生動物等的抗微生物活性。這類治療可以是預防性的或者可以用於治療存在一種或多種傳染原的^l感染的身體組織或傷口。這些實施方案也可以用於治療由細菌、真菌、病毒、原生動物等引起的皮膚病。所述實施方案可以包括含有在適合於局部應用的溶媒中的一種或多種N-卣代的胺基酸和脂肪族酸的製劑。用於皮膚的消毒溶液特別是可用於消毒手部，尤其是在醫療保健和不衛生的環境中。也可用於手術環境的消毒，以便為醫療保健人員和手術個體提供清潔的區域。本發明的某些實施方案可以用於治療甲癬。甲癬是指真菌侵入指曱。這種感染可以由皮膚真菌、酵母或非皮膚真菌的黴菌引起。術語"曱癬，，特別用於描述侵入性的皮黴菌性曱癬。所牽涉的皮膚真菌包括但不限於絮狀麥皮褲菌(jE^V/enm/;/y^m/Zoccosw附)、奧杜盎小孢子菌"w^w/w//)、犬小孑包子菌(Wcras/70ra附c"m、)、石膏樣小孑包子菌(Wcros/wM附gJ/7Se"附)、鬚毛褲菌(IWc/lO/)A,W附eW似gf"0/7一eS)、紅色毛瓣菌(7>/(力0/7^);^7rw6ra附)、許蘭毛菌(7Wc/ro/^v,owscA。ew/"Vi,T)、斷髮毛褲菌(7Wc'/w/7/y;tow似附w/ww)。可引起曱癬的其他真菌包括但不限於支頂孢屬(v4ctt附0附'w附spp.)、麴黴屬(As/7e,gf7/ws1spp.)、假絲酵母屬(CVmWt/"spp.)、.尖孑包錄刀菌(Fm5w'w附tfj9;5/wm附)、短尾帚黴(5"co"/"n.o/757s6"ev/cflw//51)、C^yc/roco/flrOmafife肌'51和雙間柱丁貞孑包(5"c^"/《W/w附力.附,VZ/fl,w附)。本發明的實施方案還可以預防性地用於預防傳染原對組織的感染。在這類實施方案中，將具有感染風險的組織與本發明的製劑接觸。IV.藥劑學和製劑A.劑量術語"藥用有效量"是本領域公認的術語，指的是一種物質當摻入本發明的藥物製劑時在應用於任何醫學治療的合理的效益/風險比上產生某種預期效應的量。有效量可以根據諸如所治療的疾病或傳染原、所施用的具體製劑或疾病或傳染原的嚴重性等因素而變化。術語"可藥用的"是本領域公認的，指的是適合用於接觸人類和動物組織而不產生過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症的製劑、聚合物和其他物質和/或劑型，其具有本領域普通技術人員所能確定的合理的效益/風險比。在特別的實施方案中，製劑每日施用一次。但是，本發明的製劑也可按照任何給藥頻率來配製施用，包括每周一次、每5天一次、每3天一次、每兩天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天八次、每小時一次或任何更高的頻率。所述給藥頻率也可根據治療方案維持不同的持續時間。具體治療方案的持續時間可以在給藥一次到持續數月或數年的方案之間變化。本領域普通技術人員對於決定特定適應症的治療方案很熟悉。在這種決定中所涉及的因素包括所治療的疾病、個體的具體特性以及具體的抗微生物製劑。B.製劑除了N-卣代的胺基酸和脂肪族酸外，本發明的製劑任選地包含一種或多種賦形劑。在藥物製劑中常用的賦形劑包括但不限於張力調節劑、防腐劑、螫合劑、緩衝劑、表面活性劑和抗氧化劑。其他賦形劑包括增溶劑、穩定劑、增加舒適感的試劑、聚合物、軟化劑、pH調節劑和/或潤滑劑。許多種賦形劑都可以用於本發明的製劑，包括水、水與水混溶性溶劑如Cl-C7鏈烷醇、植物油或礦物油的混合物，包含0.5%-5%無毒的水溶性聚合物，天然產物，例如藻酸鹽、果膠類、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂和阿拉伯膠，澱粉衍生物，例如澱粉醋酸酯和羥丙基澱粉，以及其他合成產物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚氧化乙烯，優選交聯的聚丙烯酸以及這些產品的混合物。所述賦形劑的濃度通常為N-卣代的胺基酸和脂肪族酸濃度的1到IOO，OOO倍。在優選的實施方案中，根據其對N-卣代的胺基酸和脂肪族酸的惰性來選擇賦形劑。合適的張力調節劑包括但不限於甘露醇、氯化鈉、甘油、山梨醇等。合適的緩沖劑包括但不限於磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽等。合適的表面活性劑包括但不限於離子型和非離子型表面活性劑，但優選非離子型表面活性劑，RLM100，POE20十六烷基十八烷基醚，例如ProcolCS20，和泊洛沙姆，如PluronicF68。合適的抗氧化劑包括但不限於亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽、丁羥茴醚(BHA)和丁羥曱苯(BHT)。本文所述的製劑可以包含一種或多種防腐劑。這類防腐劑的例子包括對-羥基笨甲酸酯、硫代水楊酸的烷基-汞鹽，例如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞，過硼酸鈉、亞氯酸鈉、對幾基苯曱酸類，例如對幾基苯甲酸曱酯、對羥基苯甲酸丙酯，醇類，例如三氯叔丁醇、苯甲醇或苯乙醇，胍衍生物例如聚六亞曱基雙胍，過硼酸鈉或山梨酸。在某些實施方案中，該製劑可以是自防腐的，不需要任何防腐劑。對用於竇和呼吸系統感染的用途而言，可利用噴霧器或其他本領域技術人員熟知的裝置來使用適合於形成氣霧劑的製劑。本發明的某些製劑適合於在眼科中用於個體的眼睛。對於眼科施用而言，製劑可以是溶液、混懸液、凝膠或軟膏劑。在優選的方面，包含N-卣代的胺基酸和脂肪族酸的製劑可配製為滴劑形式的水性溶液，用於對眼睛局部施用。術語"水性的，，通常表示含水製劑，其中賦形劑含有>50%、更優選>75%、特別是〉90%重量的水。這些滴劑可以從單劑量安瓿中遞送，所述安瓿可以優選地是無菌的，因此製劑中不是必須含有抑菌成分。或者，滴劑可以從多劑量的瓶中遞送，所述的瓶可以優選地包含在遞送時從製劑中抽取任何防腐劑的裝置，這類裝置是本領域內已知的。在其他方面，本發明的成分可以以濃縮的凝膠或類似的溶^!某形式，或以放置於眼瞼下的可溶性插入物的形式遞送到眼部。在其他方面，本發明的成分可以以軟膏劑、油包水型和水包油型乳劑形式遞送到眼部。對於眼睛的局部製劑而言，製劑優選為等滲的或輕低滲的，以對抗由於蒸發和/或疾病所致的淚液的任何高滲性。這可能需要張力調節劑來使製劑的重量摩爾滲透壓濃度達到或接近210-320毫滲摩爾/千克(mOsm/kg)的水平。溶液的pH可以是3.0-8.0的眼科可接受的範圍。本發明的製劑一般具有220-320mOsm/kg的重量摩爾滲透壓濃度，優選235-300mOsm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。該眼科製劑通常被配製為無菌的水溶液。在某些實施方案中，N-卣代的胺基酸和脂肪族酸被配製為包含一種或多種淚液代用品的製劑。本領域內已知有多種淚液代用品，包括但不限於單體的多元醇，例如甘油、丙二醇和乙二醇；多聚體的多元醇，例如聚乙二醇；纖維素酯，例如羥丙曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素；右旋糖肝，例如右旋糖酐70;乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇；和卡波姆，例如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P。本發明的某些製劑可以用於隱形眼鏡或其他眼用產品。在某些實施方案中，本文所述的製劑具有0.5-100cps的粘度，優選0.5-50cps,最優選l-20cps。這種相對較低的粘度確保了產品的舒適性，不引起模糊，並且在製造、轉移和充填操作中容易處理。本文所述的N-卣代的胺基酸和脂肪族酸可以包含在具有除抗微生物活性外的其他活性的多種類型的製劑中。這些製劑的例子包括眼科藥物製劑(例如眼睛潤滑產品和人工淚液)、收斂劑、局部消毒劑(單用或與其他抗微生物劑如聚維酮碘等聯合施用)，等等。為了有效治療各種微生物感染和使副作用最小化，製劑的抗微生物活性應當最大化，以便使用最少量的活性成分。本發明的抗微生物製劑的活性是抗微生物劑自身的結果；除了N-閨代的胺基酸之外的製劑組分通常不產生作用。本領域技術人員可以確定在具體製劑中用於增強N-卣代的胺基酸抗微生物活性所需的脂肪族酸的量。在保持可接受的安全性和毒性的同時增強制劑抗微生物活性所需的濃度在本文中稱為"有效量，，。在某些實施方案中，脂肪族酸的有效量為約5mM或0.07%。但是，考慮到安全性和毒理學的原因，有效量可以變得比該濃度更高或更低，其可以優選地為約0.0001%-10%。還可以預料的是，包含本發明製劑的成分濃度可以變化。在優選的實施方案中，N-滷代的胺基酸在眼科製劑中以約0.1%-0.25%w/v的濃度存在。本領域普通技術人員應當理解，濃度可以隨著在該製劑中添加、替換和/或減少成分而變化。優選的製劑是使用脂肪族酸緩沖系統而製備的，所述系統將製劑維持於pH約3到pH約8.0。在某些實施方案中，優選具有與製劑所應用或施予的組織相匹配的生理pH的局部製劑(特別是局部的眼科製劑，如上文所述)。在本發明的某些實施方案中，製劑可以以兩部分的系統施用。例如，N-卣代的胺基酸可以存在於製劑的一部分中，而製劑的一種或多種組分可分開存在於單獨的容器或同一容器的不同部分中，直到使用者準備好施用該製劑為止。在施用當時或之前，使用者可將兩部分混合。這種兩部分的系統可以用於製劑的一種或多種組分在混合時存在穩定性問題的情況下。同樣，在某些實施方案中，所述兩部分的系統也可用作鼻/竇噴霧分散系統的一部分。C.給藥途徑在本文所述的方法中，可以通過任何本領域普通^a術人員已知的方法，向個體施用藥用有效量的包含N-卣代的胺基酸和脂肪族酸的製劑。例如，製劑可以通過局部、皮內、傷口內、鼻內、皮下、口服、吸入、注射給藥，可通過導管或灌洗法直接局部灌注浸沒乾細胞來給藥。在具體的實施方案中，製劑對眼睛表面局部給藥。對於眼科施用而言，預期可以使用所有對眼部的局部途徑，包括局部給藥、結膜下、眼周圍、眼球後、眼筋膜下(subtenon)、眼內、視網膜下、後近鞏膜和脈絡膜上給藥。也可預期各種耳部給藥技術。在具體的實施方案中，製劑可以直接遞送到耳道(例如局部的耳滴劑或軟膏劑；耳中或耳旁邊植入的緩釋裝置)。局部給藥途徑包括製劑對耳的肌內、鼓室內和耳蝸內的注射途徑。還可預期本發明的某些製劑可以配製為耳內插入物或植入裝置。例如，製劑的遞送可以通過內窺鏡輔助(包括雷射輔助的內窺鏡檢查而使鼓膜切口)注射到鼓室內來完成，如Tsue等人，Amer.J.Otolaryngology,巻16(3):158-164，1995;Silverstein等人，EarNoseThroat,巻76:674-678，1997;Silverstein等人，OtolaryngolHeadNeckSurg,巻120:649-655，1999所述。局部給藥也可通過使用細針頭(EMG記錄)穿過鼓膜注射、使用通過鼓膜切開術;^文置的留置導管注射，和通過咽鼓管藉助小導管進行注射或灌注來完成。此夕卜，製劑可以對內耳施用，其由熟練的臨床醫生謹慎而小心地將浸泡了製劑的明膠海綿或類似的吸附劑和粘性產品放置於中耳/內耳的窗膜或鄰近結構而實現。用於治療竇組織感染、鼻組織感染、上呼吸道感染、肺/下呼吸道感染、多方法給藥。對下呼吸道感染優選使用噴霧器或其他類似裝置通過氣霧劑給藥。用於治療鼻竇感染的製劑可以以微滴形式給藥(耳用製劑常常可用於治療鼻竇感染)或通過氣霧劑形式給藥。食道感染可通過施用液體製劑或氣霧劑來治療。本發明製劑的其它給藥方式是通過皮膚貼劑給藥、肺內、鼻內給藥、通過以最佳方式配製的脂質體給藥，以及通過緩釋的儲庫製劑給藥。可以使用多種裝置來將製劑遞送到被感染的耳室；例如通過導管，或如美國專利號5,476,446所述，其提供了特別設計用於治療和/或診斷人類個體的內耳的多功能裝置。用於該目的的其它裝置也可參閱美國專利號6,653,279。V.實施例提供以下實施例來進一步說明本發明所選擇的實施方案。下文的實施例1-2是根據本發明的實施方案製備的。實施例1tableseeoriginaldocumentpage15實施例3根據本發明實施方案的製劑的抗微生物活性通過標準的微生物學分析來評價。該評價的結果概述於下表l和2，並以圖解顯示於圖1和2。對於該評價，細菌和真菌分離物作為新鮮細胞的來源在適宜的瓊脂培養基上生長過夜。在鹽水中以約1x108cfu/mL製備這些新鮮細胞的懸浮液。將這些懸浮液直接加入待測物質中(2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸鈉的不同溶液和對照溶液)。細胞在待測物質溶液中的起始濃度為約1x106cfu/mL。將微生物在室溫下暴露於所述待測物質中多達60分鐘。在選擇的時間點，吸取等份試樣，稀釋於4flC的磷酸鹽緩沖鹽水中。經過系列稀釋和Milliflex盒過濾後，測定生存力。tableseeoriginaldocumentpage16tableseeoriginaldocumentpage17根據所測定的每mL金黃色葡萄球菌的活細胞數，當製劑中含有乙酸鈉時，N-卣代的胺基酸2，2-二曱基-N，N-二氯牛磺酸的抗感染活性顯著改善。如表1所示，用pH4.0的乙酸鹽緩沖液配製的0.001%2，2-二曱基-，]\-二氯牛磺酸處理後，在5分鐘時測定每mL僅有24個活細胞。相反，在分別用不含緩衝液和包含己二酸緩沖液的0.001%2，2-二曱基-N,N-二氯牛磺酸製劑處理後，在5分鐘時測定每mL有27429和910個活細胞。結果表明，乙酸鹽化合物製劑的抗微生物活性相對於己二酸緩沖液增加了約2個對數級，相對於不含緩衝液的製劑增加了3個對數級以上。圖l通過圖示說明了上表l中所示結果。該圖清楚地顯示一種N-卣代的胺基酸，即2，2-二曱基-N,N-二氯牛磺酸在與乙酸鈉緩衝液一起配製時增tableseeoriginaldocumentpage18時，N-卣代的胺基酸2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸的抗感染活性顯著改善。如表1所示，用pH4.0的乙酸鹽緩衝液配製的0.001%2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸處理後，在60分鐘時測定每mL僅有2442個活細胞。相反，在分別用不含緩沖液的0.001%2，2-二曱基-N，N-二氯牛磺酸製劑處理後，在60分鐘時測定每mL有9546個活細胞。結果表明，乙酸鹽化合物製劑相對於不含乙酸鹽的製劑具有低於1/3的每mL活細胞數。圖2通過圖示說明了上表2中所示結果。該圖清楚地顯示一種N-滷代的胺基酸，即2,2-二曱基-N，N-二氯牛磺酸在與乙酸鈉緩沖液一起配製時增加了抗微生物活性。已經詳細描述了本發明及其實施方案。但是，並不意味著本發明的範圍受到說明書中所述的任何過程、製備、物質組成、化合物、手段、方法和/或步驟的具體實施方案的限制。在不背離本發明的主旨和/或基本特徵的條件下，可以對所公開的材料進行各種修改、替換和變通。相應地，本領域普通技術人員能容易地從公開的內容認識到，可以根據本發明的相關實施方案，採用隨後的修改、替換和/或變通來執行基本相同的功能或達到基本相同的結果。因此，以下的權利要求意欲在其範圍內涵蓋對本文所公開的過程、製備、物質組成、化合物、手段、方法和/或步驟的修改、替換和變通。權利要求1.改善含有N-滷代的胺基酸的製劑抗微生物活性的方法，該方法包括向所述製劑中加入脂肪族酸。2.權利要求l的方法，其中所述脂肪族酸選自乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸4丐、乙酸鎂、丁酸以及它們的組合。3.權利要求l的方法，其中所述N-卣代的胺基酸是氯代牛磺酸。4.權利要求3的方法，其中所述氯代牛磺酸是2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸鈉。5.權利要求1的方法，其中所述N-卣代的胺基酸與所述製劑的組分形成離子對。6.具有抗^:生物活性的包含N-卣代的胺基酸和脂肪族酸的製劑。7.權利要求6的製劑，其中所述脂肪族酸選自乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鉤、乙酸鎂、丁酸以及它們的組合。8.權利要求6的製劑，其中所述N-面代的胺基酸是氯代牛磺酸。9.權利要求8的製劑，其中所述氯代牛磺酸是2，2-二曱基-N,N-二氯牛磺酸鈉。10.權利要求6的製劑，其中所述N-卣代的胺基酸與所述製劑的組分形成離子對。11.治療被感染的組織的方法，該方法包括用包含N-卣代的胺基酸和脂肪族酸的製劑治療被感染的組織。12.權利要求11的方法，其中所述脂肪族酸選自乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸4丐、乙酸鎂、丁酸以及它們的組合。13.權利要求ll的方法，其中所述N-卣代的胺基酸是氯代牛磺酸。14.權利要求13的方法，其中所述氯代牛磺酸是2，2-二曱基-N，N-二氯牛磺酸鈉。15.權利要求ll的方法，其中所述被感染的組織是眼、耳、鼻、竇或皮膚的組織。16.權利要求ll的方法，其中所述製劑是兩部分的製劑。17.消毒表面的方法，該方法包括用包含N-卣代的胺基酸和脂肪族酸的製劑處理待消毒的表面。18.權利要求17的方法，其中所述待消毒的表面是外科器械。19.權利要求17的方法，其中所述表面是身體組織。20.治療呼吸道感染的方法，該方法包括將呼吸道感染處與包含N-卣代的胺基酸和脂肪族酸的製劑接觸。21.權利要求20的方法，其中所述呼吸道感染選自竇組織感染、鼻感染、上呼吸道感染、肺/下呼吸道感染、食道感染以及它們的組合。22.消毒和/或清潔隱形眼鏡的方法，該方法包括將隱形目艮鏡與包含N-滷代的胺基酸和脂肪族酸的製劑接觸足以消毒和/或清潔鏡片的時間。全文摘要本發明涉及治療被感染的組織的方法，該方法包括用包含N-滷代的胺基酸和脂肪族酸的製劑治療被感染的組織。本說明書還公開了改善包含N-滷代的胺基酸的製劑抗微生物活性的方法，該方法包括向所述製劑中加入脂肪族酸。文檔編號A61P33/02GK101678105SQ200880014268公開日2010年3月24日申請日期2008年4月30日優先權日2007年5月1日發明者D·W·斯特羅曼,L·W·施內德爾,M·A·喬罕,W·W·韓申請人:愛爾康研究有限公司