順式全氫異吲哚的製備方法
2023-09-22 01:12:15 1
專利名稱：順式全氫異吲哚的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成中間體順式全氬異叼l哚的製備方法。
背景技術：
米格列奈(Mitiglinide)是由日本Kissei製藥公司研製的ATP依賴型鉀 離子通道阻滯劑，2004年首次在日本上市，臨床用於治療非胰島素依賴 型糖尿病。順式全氫異吲哚是其合成的關鍵中間體，按原料劃分主要有如 下三種合成方法
第 一種以順式四氬鄰苯二曱醯亞胺為起始原料，經LiAlH4還原醯 胺得順式四氫異二氫卩引咮，然後再經Pt02催化氬化碳-碳雙鍵而製得式I 所示的順式全氬異吲哚[J. Org. Chem" 1955, 20(12): 1687-1694]。
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第二種以鄰苯二腈為起始原料，經Pt/C催化氫化製得異二氫吲哚， 再經Ru/C催化氫化苯環製得式I所示的順式全氫異吲哚[EP0499259, 1999; CN1320595, 2001]。
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第三種以順式六氫鄰苯二曱酸酐為起始原料與尿素反應生成式II所
示的順式六氫鄰苯二曱醯亞胺，再用LiA1H4[Tetrahedron, 1999， 55(31): 9439-9454 (收率=80%);藥學進展，2006, 30(4):179-181 (收率=78.3%)]、 3 倍摩爾量的硼烷-THF絡合物[JP 10287648， 1998 (收率=42%)]或5倍摩爾量
的NaBH4/H2SO4[JP204131399, 2004 (收率=70%)]還原成式I所示的順式全 氫異吲哚。
第一、第二種方法需要非常昂貴的貴金屬作催化劑，成本太高，不適 合大規模製備。第三種方法所用原料價廉易得，但所用的還原劑LiAlH4 與硼烷-THF絡合物均易燃易爆，且價格不菲，對反應條件要求哿刻；而 NaBH4/H2S04還原體系需要的摩爾量太多(5倍摩爾量)。以上這些方法要 麼試劑價格太貴，要麼試劑用量太大，造成生產成本居高不下。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種順式全氫異吲哚的製備方法， 以克服上述現有技術存在的缺陷，提供更有利於工業化生產的製備方法。 本發明所提供的用於製備順式全氫異吲哚的技術方案如下。 以順式六氫鄰苯二曱醯亞胺為原料，在MgCl2存在下，用KBH4進行 還原而製得式I所示順式全氫異吲哚。
在上述本發明中，順式六氫鄰苯二曱醯亞胺(II)與KBH4的投料摩爾 比為1:1.5 4，優選為l:2 4;順式六氫鄰苯二曱醯亞胺(II )與MgCl2的才殳 料摩爾比為1:1.5 4，優選為1:2 4。減少KBH4與MgCl2的用量有利於節 約生產成本，但減少過多容易造成反應不完全，為產物的分離純化帶來困 難，反之則造成不必要的浪費及成本增加。
本發明是在有機溶劑中進行的，適合本發明的有機溶劑選自四氫呋 喃、2-曱基四氫呋喃、乙醚、叔丁基曱醚、異丙醚、1,4-二氧六環、二甘 醇二曱醚、二曱亞碸、曱苯或上述溶劑的混合物，優選四氫呋喃與曱苯的 混合溶液。
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其中，四氫呋喃是這類反應的首選溶劑，單用四氫呋喃作反應溶劑時，
常壓下最高的反應溫度為四氫呋喃的回流溫度，大約在66。C左右；將曱 苯加入反應體系提高反應溫度，有利於反應速度加快。
本發明中的反應溫度可以為2(TC到150。C之間，提高溫度有利於反應 速度的加快，因此優選為90。C到ll(TC。
與已有技術相比，本發明採用更廉價的KBH4與同樣非常廉價的且對 環境友好的MgCl2組合形成還原能力增強的複合硼氫化物作為還原劑將 順式六氫鄰苯二曱醯亞胺還原為順式全氫異吲哚，而且減少了還原劑的用 量，只需要2 4倍摩爾量的還原劑即可。因此，本發明所用還原劑不僅大 大降低了成本，而且高效實用、安全可靠，避免了現有技術中所用還原劑 易燃易爆、對反應條件要求苛刻或還原劑效率低等缺點，更適於規模化生 產。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步說明本發明，但這些實施例不對本發明構成任
何限制。
實施例1
在裝有機械攪拌、溫度計及回流冷凝管的1000ml四頸瓶中依次加入 200ml四氫呋喃、7.43gKBH4、 12.42g氯化鎂，氮氣保護下油浴加熱回流 2小時後加入10.00g n及250ml曱苯，蒸出部分THF使內溫升至108°C 並維持24小時後冷至室溫，緩慢加入15ml曱醇淬滅反應，過濾除去固體 後減壓蒸除溶劑，所得殘餘物中加入50ml 10%的氫氧化鈉水溶液加熱攪 拌回流2小時，冷至室溫後用5xl00ml二氯曱烷提取，有機層合併後再經 無水MgS04乾燥，減壓蒸除溶劑後得到5.65g淺黃色透明液體I。 [1H-畫R(CDC13,楊MHZ): 1.32-1,60 (m， 8H), 2.06 (m, 2H), 2.49 (s, H), 2.77 (q, 1H), 2.94 (q， 1H), ; ESI-MS m/z: [M+l]+ 126]
實施例2
在裝有機械攪拌、溫度計及回流冷凝管的1000ml四頸瓶中依次加入
250ml四氫呋喃、9.29gKBH4、 15.53g氯化鎂，氮氣保護下油浴加熱回流 2小時後加入10.00g n及280ml甲苯，蒸出部分THF使內溫升至100°C 並維持24小時後冷至室溫，緩慢加入15ml曱醇淬滅反應，過濾除去固體 後減壓蒸除溶劑，所得殘餘物中加入50ml 10%的氫氧化鈉水溶液加熱攪 拌回流2小時，冷至室溫後用5xl00ml 二氯曱烷提取，有機層合併後再經 無水MgS04乾燥，減壓蒸除溶劑後得到6.42g淺黃色透明液體I 。
實施例3
在裝有機械攪拌、溫度計及回流冷凝管的1000ml四頸瓶中依次加入 300ml四氫呋喃、11.15g KBH4、 18.63g氯化鎂，氮氣保護下油浴加熱回 流2小時後加入lO.OOg n及300ml曱苯，蒸出部分THF使內溫升至105 。C並維持24小時後冷至室溫，緩慢加入25ml甲醇淬滅反應，過濾除去固 體後減壓蒸除溶劑，所得殘餘物中加入50ml 10%的氫氧化鈉水溶液加熱 攪拌回流2小時，冷至室溫後用5xl00ml 二氯曱烷提取，有機層合併後再 經無水MgS04乾燥，減壓蒸除溶劑後得到6.36g淺黃色透明液體I 。
實施例4
在裝有機械攪拌、溫度計及回流冷凝管的1000ml四頸瓶中依次加入 350ml四氫呋喃、14.86gKBH4、 24.84g氯化鎂及lO.OOg II，氮氣保護下 油浴加熱回流2小時後加入350ml曱苯，蒸出部分THF ^f吏內溫升至90°C 並維持24小時後冷至室溫，緩慢加入30ml曱醇淬滅反應，過濾除去固體 後減壓蒸除溶劑，所得殘餘物中加入50ml 10%的氫氧化鈉水溶液加熱攪 拌回流2小時，冷至室溫後用5xl00ml二氯曱烷提取，有機層合併後再經 無水MgS04乾燥，減壓蒸除溶劑後得到6.38g淺黃色透明液體I 。
實施例5
在裝有機械攪拌、溫度計及回流冷凝管的1000ml四頸瓶中依次加入 200ml四氫呋喃、7.43g KBH4、 12.42g氯化鎂及lO.OOg II,氮氣保護下 油浴加熱於66。C下回流24小時後冷至室溫，緩慢加入15ml曱醇淬滅反 應，過濾除去固體後減壓蒸除溶劑，所得殘餘物中加入50ml 10%的氫氧
化鈉水溶液加熱攪拌回流2小時，冷至室溫後用5xlOOml二氯曱烷4是取， 有機層合併後再經無水MgS04乾燥，減壓蒸除溶劑後所得殘餘物經矽膠 柱層析得到0.51g淺黃色透明液體I 。
實施例6
在裝有機械攪拌、溫度計及回流冷凝管的1000ml四頸瓶中依次加入 200ml四氫呋喃、7.43gKBH4、 12.42g氯化鎂，氮氣保護下油浴加熱回流 2小時後加入10.00g n及250ml曱苯，蒸出部分THF使內溫升至108。C 並維持24小時後冷至室溫，緩慢加入15ml曱醇淬滅反應，過濾除去固體 後減壓蒸除溶劑，所得殘餘物中加入50ml 10%的氬氧化鈉水溶液加熱攪 拌回流2小時，冷至室溫後用5xl00ml二氯曱烷提取，有機層合併後再經 無水MgS04乾燥，減壓蒸除溶劑後經矽膠柱層析得到3.1 Og淺黃色透明液 體I 。
權利要求
1. 一種順式全氫異吲哚的製備方法，其特徵在於，在MgCl2的存在下，用KBH4還原式II所示的順式六氫鄰苯二甲醯亞胺，製得式I所示順式全氫異吲哚。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中，順式六氫鄰苯二甲醯亞胺與 KBH4的投料摩爾比為1:1.5~4。
3. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，順式六氫鄰笨二曱醯 亞胺與MgCl2的投料摩爾比為1:1.5 4。
4. 根據權利要求2所述的方法，其特徵在於，順式六氫鄰苯二曱醯 亞胺與KBH4的投料摩爾比優選為1:2~4。
5. 根據權利要求3所述的方法，其特徵在於，順式六氫鄰苯二曱醯 亞胺與MgCl2的投料摩爾比優選為1:2~4。
6. 根據權利要求1至5中任意一項所述的方法，其中，所述反應在 有機溶劑中進行，該有機溶劑選自四氫呋喃、2-曱基四氫呋喃、乙醚、 叔丁基曱醚、異丙醚、1,4-二氧六環、二甘醇二曱醚、二曱亞碸、曱苯、 或上述任意種溶劑的混合物。
7. 根據權利要求6所述的方法，其中所述的有機溶劑是四氫呋喃與 曱苯的混合溶液。
8. 根據權利要求1至5中任意一項所述的方法，其中，所述還原反 應的溫度控制在20。C到150°C。
9. 根據權利要求8所述的方法，其中，所述還原反應的溫度控制在 90。C到ll(TC。
全文摘要
本發明提供了一種順式全氫異吲哚的製備方法，在MgCl2存在下，將順式六氫鄰苯二甲醯亞胺用KBH4進行還原製得順式全氫異吲哚。本發明操作簡便，且所用還原劑價廉易得，適於規模化生產。
文檔編號C07D209/44GK101381338SQ20071004555
公開日2009年3月11日 申請日期2007年9月3日 優先權日2007年9月3日
發明者張椿年, 張福利, 邱友春 申請人:上海醫藥工業研究院