一種含有依折麥布和阿託伐他汀鈣的組合物及其製備方法
2023-09-21 19:48:20
一種含有依折麥布和阿託伐他汀鈣的組合物及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種含有依折麥布和阿託伐他汀鈣的片劑組合物及其製備方法。該方法能有效改善藥物組合物中阿託伐他汀鈣穩定性，增加藥物在體內生物利用度。且該方法的優勢在於工藝操作簡單易行，對製劑設備要求低，降低了生產成本。該固體口服製劑用於治療或預防心腦血管疾病。
【專利說明】一種含有依折麥布和阿託伐他汀鈣的組合物及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種治療血脂異常的片劑，特別是其處方組成和製備工藝，屬於醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]冠心病(coronary heart disease, CHD)是發達國家和發展中國家人群致殘和致死的重要原因，也是造成後期心力衰竭的主要病因。血脂異常已經確認為心血管疾病的危險因素，是冠心病的主要危險因素之一，其中低密度脂蛋白膽固醇(low densitylipoprotein cholesterol, LDL-C)是CHD最主要的致病因子，其血眾濃度升高與冠心病危險呈正相關。對CHD及其等危症(糖尿病)的高危人群，其最適降脂目標應為LDL-C ≤2.6mmol*L 一 I，對於極高危人群(如CHD並發糖尿病、急性冠脈症候群)應為LDL-C ≤2.08 mmol*L 一 I。目前大量應用他汀類藥物初級預防及二級預防研究表明，降低LDL-C水平能夠明顯降低CHD患者病死率，改善預後。但在臨床實踐中，對這類人群的調脂治療多基於單一的他汀類藥物，降脂效果遠未達到上述目標水平。儘管他汀類藥物對CHD高危、極高危患者長期治療總體安全，但仍具有不良反應或潛在風險，特別是劑量倍增甚至3倍時。已有研究顯示他汀類藥物對肝酶影響及肌肉毒性隨劑量遞增。同時現有資料清楚顯示，高危及極高危患者應用他汀類藥物，在降低肝臟內源性膽固醇合成時，患者腸道內外源性膽固醇吸收會代償性增加。
[0003]對於他汀類降脂藥耐受和高危患者，單用他汀類藥物不足以使血脂水平尤其是LDL-C降到目標值，聯合用藥降脂成為醫學界關注焦點。目前有一些新的隨機對照臨床研究，他汀類調脂藥聯合應用膽固醇吸收抑制藥依折麥布進行降脂治療，可明顯降低LDL-C水平，表明在他汀類藥物基礎上聯合使用膽固醇吸收抑制藥，可獲得比他汀類藥物單藥治療更優越的降脂療效。他汀類藥物與依折麥布聯合應用則可分別從膽固醇的內、外源性途徑對血脂水平進行調節，以達到最佳調脂效果。依折麥布不通過CYP450酶系代謝，故對他汀類藥物的藥動學無顯著影響。
[0004]依折麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制藥，其作用機制與其他類別調脂藥物不相同，主要阻斷膽固醇外源性吸收途徑。依折麥布阻斷膽固醇外源攝入途徑聯合他汀類降脂藥抑制膽固醇內源合成途徑，對血脂水平的調節可以達到互補效果，獲得更好的降脂療效，幫助更多的聞危或極聞危患者血脂達標。對於聞危、極聞危患者，單純調聞他汀類降脂藥劑量使血脂達到目標值會增加風險。
[0005]阿託伐他汀聯合依折麥布療效優於單獨使用阿託伐他汀，使LDL-C血漿水平降低顯著，其差異有統計學意義，而且阿託伐他汀聯合依折麥布與使用雙倍劑量阿託伐他汀比較，降低LDL-C療效的差異同樣具有統計學意義。由此可見，阿託伐他汀聯合依折麥布與單獨使用阿託伐他汀相比，可使LDL-C獲得額外降低效益，可以使更多的CHD高危或者極高危患者血脂達標。他汀類藥物容易引起肝功能變化、肌病及GI等。
[0006]分別從對肝臟轉氨酶的影響，對肌肉的損害以及胃腸道不良反應三個方面考察聯合用藥及單獨用藥的安全性。結果顯示，不同幹預時間、不同基礎疾病的患者，阿託伐他汀聯合依折麥布聯合治療之後，不良反應發生率跟單獨使用阿託伐他汀相比，均差異無統計學意義。阿託伐他汀聯合依折麥布，與單用阿託伐他汀相比，能夠更好地使LDL-C達標，而且安全性與單用阿託伐他汀相比沒有差異。
[0007]但從成藥角度來看，本發明的活性成分易受環境影響，穩定性差，依折麥布幾乎不溶於水。阿託伐他汀鈣易被氧化及水解。且兩個主成分混合後，阿託伐他汀鈣有關物質隨時間變化增加明顯，給製劑成型增加了一定的困難。
[0008]有關此類製劑的文獻有:
歐洲專利WO 2013/166114 Al保護了一種含有依折麥布和阿託伐他汀的片劑，為雙層片製劑。
[0009]中國專利CN103340852 A公開了一種含有依折麥布和阿託伐他汀的藥物組合物，其特徵在於，兩種活性成分以分開生物實體存在於一個單個固體劑型中。利用雙層片的製備方法，提高活性成分穩定性。
[0010]為保證質量穩定，目前已有的專利中，廠家多利用雙層片製法對其進行製備，但工藝複雜，要求有專用生產設備，對員工技術要求高，生產成本偏高。所以一種能利用常用製劑設備，工藝簡單，不增加生產成本的處方組成及製劑方法尤為重要。
【發明內容】
[0011]為了克服現有技術的不足，本發明通過大量試驗對輔料篩選和工藝優化，提供了一種含有依折麥布和阿託伐他汀鈣以及穩定劑的藥物組合物及製備方法，該製劑的質量穩定，溶出迅速，片子硬度適中，製備工藝簡單，不增加生產成本。
本發明公開了一種用於治療、預防與心腦血管相關的疾病及適應症的，含有活性成分依折麥布和阿託伐他汀鈣並包含穩定劑的藥物組合物，其特徵在於將阿託伐他汀鈣與穩定劑微粉化，該藥物製劑由兩種顆粒組合而成，即:
I)由活性成分依折麥布與填充劑、表面活性劑、粘合劑、崩解劑、潤溼劑中的一種或多種，溼法制粒製備而成的含藥顆粒；
II)由活性成分阿託伐他汀鈣與醫學上可接受的穩定劑微粉化，再配合填充劑、粘合劑、崩解劑中的一種或多種，幹法制粒製備而成的含藥顆粒。
[0012]其中所述的穩定劑為pH調節劑、有機鹼、表面活性劑中的一種或多種，優選為有機鹼。其中所述的有機鹼為葡甲胺、氨基葡萄糖、精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、組氨酸中的一種或多種。優選為葡甲胺。為增加阿託伐他汀鈣穩定性，阿託伐他汀鈣與葡甲胺的比例為3:1~7:1，優選4:1~6:1。阿託伐他汀鈣與葡甲胺微粉化的粒徑為5~100 μ m,優選10-80 μ m。
[0013]其中表面活性劑包括硬脂酸、脂肪酸山梨坦、季銨化物、月桂醇硫酸鈉中的一種或多種，優選為月桂醇硫酸鈉。
[0014]其中填充劑為甘露醇、木糖醇、乳糖、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉中的一種或多種，優選為無水乳糖，減少水分對活性成分穩定性的影響。
本發明還提供一種藥物組合物處方，含有依折麥布4-10重量份、阿託伐他汀鈣與葡甲胺混合粉4-100重量份、無水乳糖40-55重量份、月桂醇硫酸鈉1-10重量份及其他適宜輔料的片劑，該組合物製成的片劑穩定性好，溶出度高，所用輔料對人體不存在潛在的危害。在所述的藥物組合物中，加表面活性劑以保證依折麥布的溶出，優選為月桂醇硫酸鈉。
[0015]本發明提供一種上述藥物組合物的製備方法:
(I)將阿託伐他汀鈣、葡甲胺以4:1-6:1的比例微粉化，控制粒徑在5-100 μ m ;將依折麥布過80-100目篩，備用；將其他適宜輔料分別過60目篩，備用。
[0016](2)將處方量的粘合劑加水製成8-15%質量比的粘合劑溶液，再將處方量的依折麥布和處方量的月桂醇硫酸鈉及適宜填充劑、崩解劑混合，轉速為200轉/分鐘，混合5+3分鐘。再加粘合劑適量，溼法制粒，50°C乾燥至水分< 2.0%，24目篩整粒，得到顆粒I。
(3)將處方量的阿託伐他汀鈣葡甲胺混合粉和處方量的無水乳糖及適宜粘合劑、崩解劑混合，24目篩幹法制粒，得到顆粒II。
(4)將1、II兩種顆粒和適宜的粘合劑、填充劑、潤滑劑，混合，壓片，控制片子硬度在40-60N，包衣，即得。
該方法能降低阿託伐他汀鈣對外界環境敏感度，有效改善藥物組合物中阿託伐他汀鈣穩定性，增加藥物在體內生物利用度。且該方法的優勢在於工藝操作簡單易行，不需要專有製劑設備，不增加生產成本。
[0017]本發明所製備的固體口服製劑，具備良好的穩定性，該製劑在溫度40±2°C、相對溼度75 ±5%條件下分別放置6個月，阿託伐他汀鈣的含量減小不超過2.0%，穩定性符合要求。 【具體實施方式】
[0018]下面的結合具體的實施例將對本發明的技術方案進行更具體的解釋，但並不限定本發明的保護範圍。
[0019]實施例1
片劑處方:_
【權利要求】
1.一種用於治療、預防與心腦血管相關的疾病及適應症的，含有活性成分依折麥布和阿託伐他汀鈣並包含穩定劑的藥物組合物，其特徵在於將阿託伐他汀鈣與穩定劑微粉化，該藥物製劑由兩種顆粒組合而成，即: I )由活性成分依折麥布與填充劑、表面活性劑、粘合劑、崩解劑、潤溼劑中的一種或多種，溼法制粒製備而成的含藥顆粒； II)由活性成分阿託伐他汀鈣與醫學上可接受的穩定劑微粉化，再配合填充劑、粘合劑、崩解劑中的一種或多種，幹法制粒製備而成的含藥顆粒。
2.根據權利要求1所述的片劑，其特徵在於所述的穩定劑為pH調節劑、有機鹼、表面活性劑中的一種或多種，優選為有機鹼。
3.根據權利要求2所述的片劑，其特徵在於所述的有機鹼為葡甲胺、氨基葡萄糖、精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、組氨酸中的一種或多種。
4.根據權利要求3所述的片劑，其特徵在於所述的有機鹼為葡甲胺、氨基葡萄糖、精氨酸中的一種或多種，優選為葡甲胺。
5.根據權利要求1、4所述的顆粒II，其特徵在於阿託伐他汀鈣與葡甲胺的比例為3:1~7:1，優選4:1~6:1。
6.根據權利要求1所述的顆粒II，其特徵在於阿託伐他汀鈣與葡甲胺微粉化的粒徑為5~100 μ m，優選 10~80μπι。
7.根據權利要求1所述的顆粒I，其特徵在於表面活性劑包括硬脂酸、脂肪酸山梨坦、季銨化物、月桂醇硫酸鈉中的一種或多種，優選為月桂醇硫酸鈉。
8.根據權利要求1所述的顆粒II，其特徵在於填充劑為甘露醇、木糖醇、乳糖、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉中的一種或多種，優選為無水乳糖。
9.一種權利要求1所述的片劑，其特徵在於，製備方法包括如下步驟: (1)將阿託伐他汀鈣、葡甲胺以4:1-6:1的比例微粉化；將依折麥布過80-100目篩，備用；將其他適宜輔料分別過60目篩，備用； (2)將處方量的粘合劑加水製成8-15%質量比的粘合劑溶液，再將處方量的依折麥布和處方量的月桂醇硫酸鈉及適宜填充劑、崩解劑混合，轉速為200轉/分鐘，混合5+3分鐘；再加粘合劑適量，溼法制粒，50°C乾燥至水分< 2.0%，24目篩整粒，得到顆粒I ; (3)將處方量的阿託伐他汀鈣葡甲胺混合粉和處方量的無水乳糖及適宜粘合劑、崩解劑混合，24目篩幹法制粒，得到顆粒II ； (4)將1、II兩種顆粒和適宜的粘合劑、填充劑、潤滑劑，混合，壓片，控制片子硬度在40-60N，包衣，即得。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於，所述的包衣為採用歐巴代II和純水組成的包衣液進行包衣。
【文檔編號】A61P3/06GK104013617SQ201410198270
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年5月13日 優先權日:2014年5月13日
【發明者】姚麗華, 郭夏 申請人:萬特製藥(海南)有限公司