硝酸甘油口腔(舌下)崩解片的製劑及其製備方法

2023-09-21 15:20:25 1

專利名稱：：硝酸甘油口腔(舌下)崩解片的製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療心血管疾病的藥物製劑及其製備方法，特別是一種硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑及其製備方法。
背景技術：
：心臟病是人類常見疾病，是人類健康的重要殺手。其發病的早期表現是心絞痛。心絞痛呈陣發性發作，疼痛出現後常逐步加重，在35分鐘內逐漸消失，很少超過15分鐘，如超過15分鐘應考慮急性心肌梗塞的可能。典型症狀表現為壓榨樣或緊縮樣疼痛，約佔心絞痛患者的60%左右，常伴有焦慮或瀕死的恐懼感。不典型的症狀是將疼痛描述為燒灼樣或鈍痛等，但很少形容為針刺樣、刀割樣疼痛。發作時訴胸憋、胸悶的也不少見。心絞痛發作時，病人往往不自覺地停止原來的活動，直至症狀緩解。因此，有效的緩解心絞痛發作給病人帶來的痛苦，就要求抗心絞痛藥物起效必須快速釋放。抗心絞痛類藥物主要由硝酸酯類、鈣拮抗劑、P-受體阻滯劑、天然植物提取物及中成藥構成。硝酸酯類藥物是預防、治療心絞痛的代表性藥物，其療效確切，挽救了無數人的生命。但是該類藥物目前還是口服片劑給藥方式，其缺點是由於部分患者(如老年人和兒童)吞服較為困難，並且用藥受到一些特殊條件(如缺乏飲用水)的制約，從而影響了藥物治療的順應性；其二，普通片劑崩解較慢，生物利用度較低，需要通過飲水並藉助吞咽動作來完成服藥過程，故現有的硝酸甘油普通片劑不能滿足所有患者的用藥需要。此外。硝酸甘油酯具有較強的揮發性，極易受溫度、溼度、包裝等因素的影響，所以硝酸甘油舌下片相當不穩定，其質量令人堪憂。另外，由於舌下片還存在崩解時間過長的現象，嚴重影響了硝酸甘油藥效的發揮。口腔崩解片(Orallydisintegratingtablets)是近年出現的藥物新劑型，該劑型無需用水(或只需少量水)也無需咀嚼，藥物置於舌上，遇唾液迅速溶解或崩解後，借吞咽動作進入胃腸道吸收而起效，故特別適合於一些老年人、兒童和吞咽困難的患者，以及無水條件下的病人服用，其具有起效快、生物利用度高的特點。因此，研製開發一種能在口中迅速溶解的硝酸甘油舌下片劑，成為眾多藥學工作者的重要任務。
發明內容本發明的目的是提供一種服用方便，崩解迅速且生物利用度高的硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑，該製劑在遇到唾液時即能迅速崩解並且輔料大部分溶解。在藥物變成液態後，可迅速經舌下黏膜吸收進入體循環。使一些冠心病急性發作時和/或吞咽困難的患者能夠方便地使用硝酸甘油藥物。本發明的另一目的是提供一種製備工藝簡單，能快速在口腔崩解或溶解的硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑的製備方法。本發明的目的是這樣實現的一種硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑，其特徵在於它是由下述主藥和按重量比配製的輔料所製備的藥劑.-主藥是硝酸甘油溶液(指硝酸甘油無水乙醇溶液，含量10%，以下簡稱硝酸甘油溶液)，主藥是硝酸甘油溶液，其主藥含量根據處方中輔料乳糖和輔料木糖醇的混合物之重量來確定，以乳糖和木糖醇混合物每10g計，主藥含量為0.80.9ml;輔料及其各組份重量比微晶纖維素1013060低取代羥丙基纖維素110崩解劑210乳糖3035木糖醇812PVP3。的醇溶液適量硬脂酸鎂12其中PVP3。的醇溶液"適量"是指足以使微晶纖維素101、低取代羥丙基纖維素的混合物被溼潤，以製成軟材為適量。本發明所述崩解劑是交聯聚維酮或羧甲基澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉。本發明所述的硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑，還可以如下製備:主藥是硝酸甘油溶液，其主藥含量根據處方中輔料乳糖和輔料木糖醇的混合物之重量來確定，以乳糖和木糖醇混合物每10g計，主藥含量為0.885ml;輔料及其各組份重量比微晶纖維素10140低取代羥丙基纖維素10交聯聚維酮(崩解劑)6乳糖33木糖醇10PVP3。的醇溶液適量硬脂酸鎂1其中PVP3。的醇溶液"適量"是指足以使微晶纖維素101、低取代羥丙基纖維素的混合物被溼潤，以製成軟材為適量。其中本發明製劑優選交聯聚維酮作為崩解劑；選50%乙醇配製的3y。PVP3。溶液作為粘合劑，其微晶纖維素101與低取代羥丙基纖維素的配比為8:2。本發明製劑的製備工藝，按以下步驟進行①按處方1量取微晶纖維素101，低取代羥丙基纖維素加適量的足以使微晶纖維素101與低取代羥丙基纖維素混合物溼潤的PVP3。醇溶液，制軟材，用擠出法使軟材通過16目篩，所得顆粒60。C烘乾，製得空白顆粒，待用；②按處方量取乳糖，木糖醇，加入硝酸甘油溶液，制軟材，用擠出法使軟材通過16目篩，所得顆粒3(TC減壓乾燥，製得含藥顆粒；③將製得的空白顆粒與含藥顆粒混合，加入交聯聚維酮，硬脂酸鎂；④採用溼法制粒(結合空白顆粒法)壓片法，利用普通壓片機；調節壓片機的壓力為13Kg，壓片，片重60mg。本發明採用溼法制粒(結合空白顆粒法)壓片法，將空白顆粒與含藥顆粒分別制粒後混合，改變了過去在空白顆粒上噴藥包裹的傳統製備方法，提高了藥物穩定性。調節壓片機的壓力為13Kg，壓製成的片劑，使得崩解時間加快。'本發明的優點在於本發明為口腔(舌下)崩解、溶解的片制，採用水溶性輔料為主，該製劑在遇到唾液時即能迅速崩解並且輔料大部分溶解。在藥物變成液態後，可迅速經舌下黏膜吸收進入體循環，口感良好，無砂粒感和苦澀感。這種片劑與市售硝酸甘油相比，具有更快的崩解和溶出速度，為迅速緩解心絞痛症狀提供了方便。本發明採用溼法制粒壓片法，結合空白顆粒法，利用普通壓片機，工藝簡單成本低，具有廣闊的市場前景。圖1是硬度對口腔崩解片崩解時間的影響；圖2(A)是硝酸甘油對照品色譜圖；圖2(B)是本發明硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑的色譜圖；圖3是本發明硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑與市售硝酸甘油普通片的累計藥物溶出百分率曲線圖。具體實施例實施例1處方1:主藥是硝酸甘油溶液，其主藥含量根據處方中輔料乳糖和輔料木糖醇的混合物之重量來確定，以乳糖和木糖醇混合物每10g計，主藥含量為0.85ml;輔料及其各組份重量比(輔料及其各組份重量以g計，PVP3。的醇溶液以ml計)微晶纖維素10140低取代羥丙基纖維素10交聯聚維酮(崩解劑)6乳糖33木糖醇10PVP3。的醇溶液7.5硬脂酸鎂1本實施例主藥為酸甘油無水乙醇溶液(含量10%)，粘合劑PVP:;。的醇溶液，是將3gPVP3。溶解於100ml的50%乙醇，作為粘合劑。選交聯聚維酮作為崩解劑；其f晶纖維素101與低取代羥丙基纖維素的配比為8:2。其中PVP3。的醇溶液7.5ml足以使微晶纖維素101、低取代羥丙基纖維素的混合物被溼潤，以製成軟材。本實施例的製備工藝，按以下步驟進行①按處方量取微晶纖維素10140g，低取代羥丙基纖維素10g加7.5mlPVP3。醇溶液後足以使微晶纖維素101、低取代羥丙基纖維素的混合物被溼潤，制軟材，'用擠出法使軟材通過16目篩，所得顆粒60'C烘乾，製得空白顆粒；②按處方量取乳糖33g，木糖醇10g，加入硝酸甘油溶液3.655ml(硝酸甘油無水乙醇溶液.，含量10%)，制軟材，用擠出法使軟材通過16目篩，所得顆粒3(TC減壓乾燥，製得含藥顆粒；(D將製得的空白顆粒與含藥顆粒混合，加入交聯聚維酮6g、硬脂酸鎂lg，製得混合材料；④採用溼法制粒壓片法，結合空白顆粒法，調節壓片機的壓力為l3Kg，壓片，片重60mg，每片含硝酸甘油2mg。實施例2:本實施例優選交聯聚維酮作為崩解劑，是基於以下實驗按上述實施例1的處方1中主藥與輔料的配合不變，其按重量比所配製的輔料中用同樣重量組分的交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉分別作為崩解劑，按上述實施例1製備工藝分別製備三種崩解片，將所得片劑進行崩解時間的測定。表l是崩解時間的實驗數據，表2是數理統計結果。表l崩解時間的實驗數據組別崩解時間(s)①交聯聚維酮29.876±5.316419②羧甲基澱粉鈉40.531±5.424528(S)v藤驗甲甚纖維泰鈉5&73±8.830798表2單因素方差分析(崩解時間)離均差平方和自由度均方Sig.組間4257.6202128.81047.0720.0000000016組內1221.0552745.224總5478.67529方差分析結果表明，應用三種不同的崩解劑製得的口腔崩解片的崩解時間有統計學差異，後經多重比較，三種崩解劑兩兩之間均有差異。使用交聯聚維酮作為崩解劑的口腔崩解片的崩解時間最短，因此，實施例l處方中優選交聯聚維酮作為崩解劑。實施例3:按照實施例l處方l中主藥與輔料的配合不變，其按重量比所配製的輔料中的粘合劑，用75%乙醇、50%乙醇、(m乙醇分別製成3。/。PVP3。醇溶液和3。/cPVP3。水溶液，按上述實施例l製備工藝分別製備三種口腔崩解片。進行崩解時間(s)測定，得到表3是實驗數據。表4是數理統計結果。表3實驗數據_組別_崩解時間(s)①75。/。乙醇製成3。/oPVP3。溶液32.087±6.010737②50。/。乙醇製成3。/oPVP3。溶液23.725±3.813544③3Q/。PVP3。水溶液_34.167±8.660721_表4單因素方差分析(崩解時間)_離均差平方和"~自由度ii^tableseeoriginaldocumentpage9方差分析結果表明，應用三種不同的粘合劑製得的口腔崩解片的崩解時間有統計學差異。後經多重比較，其中一組和二組，一組與三組之間存在顯著性差異，一組和三組之間不存在顯著性差異。應用50%乙醇配製的PVP3。溶液製得的口腔崩解片的崩解時間最短。因此，優選50%乙醇配製的3y。PVP3。溶液作為粘合劑為最佳。實施例4:按上述實施例1的處方1中主藥與輔料的配合不變，其輔料仍按重量比所配製，通過改變其輔料中的微晶纖維素101(MCC)與低取代羥丙基纖維素(L-HPC)的配比，以確定微晶纖維素101與低取代羥丙基纖維素的比例。先將微晶纖維素101為45組分，低取代羥丙基纖維素為5組分確定為①組，其重量比為9:1;再將微晶纖維素101為40組份，低取代羥丙基纖維素為10組份確定為②組，其重量比為8:2。按上述實施例1製備工藝分別製備兩種崩解片，將所得片劑進行崩解時間的測定。表5是崩解時間的實驗數據，表6是數理統計結果。表5實驗數據組別崩解時間(s)①MCC:L-HPC二9:1②MCC:L-HPC=8:226.3070±4.5951017.9230±2.50577表6f—TestLevene's方差齊性檢驗f一檢驗結果FSig.tdfSig.(2-tailed)1.4070.2515.066180.0000806t一檢驗結果表明，應用微晶纖維素101(MCC)與低取代羥丙基纖維素(L-HPC)不同配比製得的兩種口腔崩解片的崩解時間有統計學差異，應用8:2製得的口腔崩解片的崩解時間短。處方中選用8:2作為微晶纖維素101(MCC)與低取代羥丙基纖維素(L-HPC)的配比。實施例5:硝酸甘油口腔(舌下)崩解片硬度對口腔崩解片崩解時間的影響按實施例1製備若干口腔崩解片的顆粒，將壓片機的壓力調節為8個數值，分別壓製成具有不同硬度的口腔崩解片共8組，進行崩解時間的測定，以判定硬度對崩解的影響。表7是不同壓力所壓製出的口腔崩解片的崩解時間(s)測定表。表7硬度與崩解時間的關係tableseeoriginaldocumentpage10然後，將所得數據繪製成相應的散點圖(如圖l所示)，並進行相應的方程擬合。口腔崩解片的崩解時間是受硬度影響的，其可以通過壓片機壓力來控制硬度，壓力大於3Kg以後，崩解時間明顯延長。因此，通過調節壓片機小於3Kg的壓力，使本發明製劑的崩解時間較理想。實施例6:本發明硝酸甘油口腔(舌下)崩解片的含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-水-乙腈(52:43:5)為流動相；檢測波長為215nm。理論塔板數按硝酸甘油峰計算不低於2000，硝酸甘油峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。測定法取供試品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當於硝酸甘油1.25mg)，置25ml量瓶中，加流動相適量，超聲處理3分鐘，振搖20分鐘，使硝酸甘油溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，如圖2(A)、圖2(B)所示。實施例7:市售硝酸甘油舌下片與本發明硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑的崩解時間檢査與比較。採用《中國藥典》2005年版(二部)規定的升降式崩解儀，進行崩解時間的測定。所用的崩解介質為37。c士rc的水。取供試品10片，分別置吊籃的玻璃管中，啟動崩解儀進行測定，用秒表記錄崩解所用的時間。所得數據應用SPSS13.0統計軟體進行統計分析。表8是基本統計量;表9是方差齊性檢驗；表10是f一檢驗。表8:基本統計量tableseeoriginaldocumentpage11表9:方差齊性檢驗tableseeoriginaldocumentpage11從上述結果可以看出，市售硝酸甘油舌下片與本發明硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑的崩解時間之間存在差異，本發明硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑的崩解時間短。實驗例硝酸甘油口腔(舌下)崩解片溶出度的檢査與比較取供試品，照溶出度測定法《中國藥典》2005年版(二部附錄XC第三法)，以水100ml為溶出介質，轉速50r.min—、依法操作，於不同的時間分別取樣，經0.45um濾膜過濾，取續濾液作為供試品溶液；精密取硝酸甘油對照品適量，加水製成0.005mg/ml的溶液，作為對照品溶液。採用高效液相法測定，分別計算出每片在不同時間的溶出量。得到累計溶出百分率曲線(如圖3所示)。權利要求1、一種硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑，其特徵在於它是由下述主藥和按重量比配製的輔料所製備的藥劑主藥是硝酸甘油溶液，其主藥含量根據處方中輔料乳糖和輔料木糖醇的混合物之重量來確定，以乳糖和木糖醇混合物每10g計，主藥含量為0.8～0.9ml；輔料及其各組份重量比微晶纖維素10130～60低取代羥丙基纖維素1～10崩解劑2～10乳糖30～35木糖醇8～12PVP30的醇溶液適量硬脂酸鎂1～2其中PVP30的醇溶液「適量」是指足以使微晶纖維素101、低取代羥丙基纖維素的混合物被溼潤，以製成軟材為適量。2、如權利要求1所述的硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑，其特徵在於所述崩解劑是交聯聚維酮或羧甲基澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉。3、如權利要求1或2所述的硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑，其特徵在於主藥是硝酸甘油溶液，其主藥含量根據處方中輔料乳糖和輔料木糖醇的混合物之重量來確定，以乳糖和木糖醇混合物每10g計，主藥含量為0.85ml;輔料及其各組份重量比微晶纖維素101低取代羥丙基纖維素交聯聚維酮(崩解劑)乳糖木糖醇PVP3。的醇溶液4010633101其中PVP3o的醇溶液"適量"是指足以使微晶纖維素101、低取代羥丙基纖維素的混合物被溼潤，以製成軟材為適量。4、如權利要求1或2或3所述的硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑，其特徵在於選50%乙醇配製的3。/。PVP3。溶液作為粘合劑。5、一種硝酸甘油口腔(舌下)崩解片製劑的製備方法，其特徵在於製備工藝按以下步驟進行①按處方量取微晶纖維素101，低取代羥丙基纖維素加適量PVP:,(,醇溶液，制軟材，用擠出法使軟材通過16目篩，所得顆粒6(TC烘乾，製得空白顆粒；②按處方量取乳糖、木糖醇，加入硝酸甘油溶液(硝酸甘油無水乙醇溶液，含量10%).，制軟材，用擠出法使軟材通過16目篩，所得顆粒30'C減壓乾燥，製得含藥顆粒；③將製得的空白顆粒與含藥顆粒混合，加入交聯聚維酮、硬脂酸鎂，製得混合材料；④採用溼法制粒壓片法，結合空白顆粒法；調節普通壓片機的壓力為13Kg，壓片，片重60mg。全文摘要本發明是一種硝酸甘油口腔(舌下)崩解片的製劑及其製備方法，採用水溶性輔料為主，其製劑在遇到唾液時即能迅速崩解並且輔料大部分溶解，可迅速經舌下黏膜吸收進入體循環。本發明主藥是硝酸甘油無水乙醇溶液(含量10％)，主藥含量以乳糖和木糖醇混合物每10g計，為0.8～0.9ml；輔料包括微晶纖維素101、低取代羥丙基纖維素、崩解劑、乳糖、木糖醇、PVP30的醇溶液、硬脂酸鎂。本發明採用溼法制粒壓片法，結合空白顆粒法，將空白顆粒與含藥顆粒分別制粒後混合，改變了過去在空白顆粒上噴藥包裹的傳統製備方法，提高了藥物穩定性；調節壓片機的壓力為1～3Kg，壓製成的片劑，使得崩解時間加快。文檔編號A61K31/21GK101229148SQ20071006054公開日2008年7月30日申請日期2007年12月28日優先權日2007年12月28日發明者群劉,房志仲,李曉華,楊金榮申請人:天津醫科大學