一種阿伐那非的製備方法

2023-09-09 18:40:15

專利名稱：一種阿伐那非的製備方法
技術領域：
本發明屬於有機合成路線設計及其原料藥和中間體製備技術領域，特別涉及一種阿伐那非的製備方法。
背景技術：
阿伐那非(Avanafil)是由日本田邊三菱製藥株式會社授權美國維福斯(Vivus)製藥公司開發的用於治療男性勃起功能障礙的藥物。阿伐那非是一種口服速效的高選擇性磷酸二酯酶_5 (PDE-5)抑制劑，能抑制環磷酸鳥苷在體內的代謝，從而使平滑肌的舒張作用得以加強，陰莖的血流量增加，進而幫助勃起。阿伐那非於2012年4月27日經美國FDA批准在美國上市，商品名為Stendra。阿伐那非(Avanafil，I)，化學名為(S)-4_[(3_氯_4_甲氧基苄基)氨基]-2- [2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]-N- (2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲醯胺。
權利要求
1.一種阿伐那非的製備方法，所述阿伐那非的化學名為(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲醯胺(I)。
2.根據權利要求1所述阿伐那非的製備方法，其特徵在於:所述取代反應的原料6-氨基-1，2-二氫嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)和3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)的投料摩爾比為1: 1-2。
3.根據權利要求1所述阿伐那非的製備方法，其特徵在於:所述取代反應的縛酸劑為碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、二異丙基胺、吡啶、或氫氧化鈉。
4.根據權利要求1所述阿伐那非的製備方法，其特徵在於:所述縮合反應的原料6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氫嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)與S-羥甲基吡咯烷(II)的投料摩爾比為1: 1-2。
5.根據權利要求1所述阿伐那非的製備方法，其特徵在於:所述縮合反應的縮合劑為N, N, - 二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑、N, N' 二異丙基碳二亞胺、1-輕基-苯並三氮唑、O-苯並三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯並三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯並三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸鹽。
6.根據權利要求1所述阿伐那非的製備方法，其特徵在於:所述縮合反應的鹼促進劑為三乙胺、吡啶、2，6_二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、二異丙基乙胺、I，5- 二氮雜二環[4.3.0]-壬-5-烯、I，8- 二氮雜雙環[5.4.0] - -j^一 -7-烯或 I，4_ 二氮雜二環[2.2.2]辛烷。
7.根據權利要求1所述阿伐那非的製備方法，其特徵在於:所述縮合反應的溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亞碸、N，N-二甲基甲醯胺或乙腈。
8.根據權利要求1所述阿伐那非的製備方法，其特徵在於:所述縮合反應的溫度為0-120℃
全文摘要
本發明揭示了一種阿伐那非(Avanafil，I)的製備方法，包括如下步驟6-氨基-1，2-二氫嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)和3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)發生取代反應，生成6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氫嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)；化合物(IXV)與S-羥甲基吡咯烷(II)縮合生成4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)；該化合物(XI)經過水解並與側鏈2-甲胺基嘧啶(IV)發生醯化反應製得阿伐那非(I)。該製備方法工藝簡潔、經濟和環保，適合工業化放大的要求。
文檔編號C07D403/14GK103254180SQ20131019610
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月23日 優先權日2013年5月23日
發明者許學農 申請人:蘇州明銳醫藥科技有限公司, 許學農