神經發生的苯並異噁唑調節劑的製作方法

2023-09-12 21:18:50 1

神經發生的苯並異噁唑調節劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及通式(I)的化合物，其中Ar1/Ar2是苯基或5或6-元雜芳基；R1/R2是氫，滷素，低級烷基，CF3或低級烷氧基；n，m是1或2；或涉及其藥用酸加成鹽，外消旋混合物或其相應對映異構體和/或光學異構體，化合物3-(4-氯苯基)-5-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-2，1-苯並異唑除外。所述化合物可以用於治療精神分裂症，強迫型人格障礙，重度抑鬱症，雙相型障礙，焦慮症，正常衰老，癲癇，視網膜變性，外傷性腦損傷，脊髓損傷，創傷後精神緊張性障礙，驚恐性障礙，帕金森病，痴呆，阿爾茨海默病，輕度認知損害，化療引起的認知功能障礙，唐氏症候群，白閉症譜系障礙，聽力損失，耳鳴，脊髓小腦性共濟失調，肌萎縮側索硬化，多發性硬化，亨廷頓病，中風，放射治療，長期性應激，神經活性藥物諸如酒精、阿片製劑、甲基苯丙胺、苯環利定和古柯鹼的濫用。
【專利說明】神經發生的苯並異噁唑調節劑
[0001] 本發明涉及通式I的化合物
[0002]
【權利要求】
1. 式I的化合物 其中
ArVAr2是苯基或5或6-元雜芳基； R7R2是氫，滷素，低級燒基，〇?3或低級燒氧基；n，m是1或2 ; 或其藥用酸加成鹽，外消旋混合物或其相應對映異構體和/或光學異構體，化合物 3_ (4-氯苯基）-5-(1-苯基-1H-吡唑-5-基）-2,1-苯並異嚷唑除外。
2. 由根據權利要求1所述的式I的化合物包含的式IA的化合物 其中
R7R2是氫，滷素，低級燒基，〇?3或低級燒氧基；n，m是1或2 ; 或其藥用酸加成鹽，外消旋混合物或其相應對映異構體和/或光學異構體，化合物 3_ (4-氯苯基）-5-(1-苯基-1H-吡唑-5-基）-2,1-苯並異噁唑除外。
3. 根據權利要求1或2任一項所述的式IA的化合物，其中所述化合物是 3_ (4-氟-苯基）-5- [2- (2-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異卩惡唑 3_ (3-氟-苯基）-5- [2- (2-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁唑 5-[2-(2-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-對-甲苯基-苯並[c]異噁唑 5-[2-(2-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基）-苯並[c]異噁唑 3_(4_氯-苯基）-5-[2-(2_氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁唑 5-[2-(2-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基）-苯並[c]異噁唑 3_ (4-溴-苯基）-5-[2-(2-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]苯並[c]異嗯唑 3_(4_氟-苯基）-5-[2-(4_氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁唑 3_ (4-氟-苯基）-5- [2- (3-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁唑 3- (3-氟-苯基）-5- [2- (4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁唑 5_[2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-對-甲苯基-苯並[c]異噁唑 3_ (4-氯-苯基）-5- [2- (4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁唑 5_ [2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基）-苯並[c]異嗯唑 3_(4-氟-苯基）-5-(2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-苯並[c]異噁唑 3_(3_氟-苯基）-5-(2_對-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-苯並[c]異噁唑 3-對-甲苯基-5-(2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-苯並[c]異U惡P坐 5-(2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-苯並[c]異噁唑 3_(4_氯-苯基）-5-(2_對-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-苯並[c]異卩惡唑 3_(4_甲氧基-苯基）-5-(2_對-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-苯並[c]異噁唑 3_(4_氟-苯基）-5-[2-(4_甲氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁唑 3_(3_氟-苯基）-5-[2-(4_甲氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁唑 5-[2-(4_甲氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-對-甲苯基-苯並[c]異噁唑 3_(4_氯-苯基）-5-[2-(4_甲氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁唑 3_(4_甲氧基-苯基）-5-[2-(4_甲氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁唑 5- [2- (4-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3- (4-氟-苯基）-苯並[c]異噁唑 5-[2-(4-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(3-氟-苯基）-苯並[c]異噁唑 3_(4_氯-苯基）-5-[2-(4_氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁唑 5- [2- (2,4-二氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3- (4-氟-苯基）-苯並[c]異噁唑 5-[2-(2,4-二氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(3-氟-苯基）-苯並[c]異囉唑 5-[2-(2,4-二氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-對-甲苯基-苯並[c]異囉唑 5-[2- (2,4-二氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3- (4-三氟甲基-苯基）-苯並[c]異噁 唑 3_ (4-氯-苯基）-5- [2- (2,4-二氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁唑 5-[2-(2,4_二氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基）-苯並[c]異噪:唑 3-苯基-5- (2-苯基-2H-吡唑-3-基）-苯並[c]異噁唑 3_ (3-氟-4-甲氧基-苯基）-5- [2- (2-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁 唑 3_(3_氟-4-甲氧基-苯基）-5-[2-(4_氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁 唑 3-(3,4_二氟-苯基）-5-(2_對-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-苯並[c]異卩惡唑 3_(3_氟-4-甲氧基-苯基）-5-(2_對-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-苯並[c]異噁唑 5-[2- (2,4-二氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3- (3-氟-4-甲氧基-苯基）-苯並[c] 異噁唑 5-[2-(2-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基）-苯並[c]異噁唑 3_(4_氯-苯基）-5-[2-(2_氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯並[c]異噁唑，或 5-[2-(2_氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-對-甲苯基-苯並[c]異噁唑。
4. 由根據權利要求1所述的式I的化合物包含的式IB的化合物
其中
R7R2是氫，齒素，低級燒基，CF3或低級燒氧基；並且n，m是1或2 ; 或其藥用酸加成鹽，外消旋混合物或其相應對映異構體和/或光學異構體。
5. 根據權利要求1或4任一項所述的式I的化合物，所述化合物是3-(4_氟-苯 基）-5- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基）-苯並[c]異噁唑。
6. 由根據權利要求1所述的式I的化合物包含的式1C的化合物 其中
R2是氫，齒素，低級燒基，CF3或低級燒氧基；並且m是1或2 ; 或其藥用酸加成鹽，外消旋混合物或其相應對映異構體和/或光學異構體。
7. 根據權利要求1或6任一項所述的式I的化合物，所述化合物是5-[2-(4-氟-苯 基）-2H-吡唑-3-基]-3-噻吩-2-基-苯並[c]異噁唑。
8. -種製造權利要求1-7任一項所限定的式I的化合物的方法，所述方法包括 將式3的化合物 與式4的化合物
反應產生式I的化合物 其中 Ar7Ar2是苯基或5或6-元雜芳基，RVR2是氫，滷素，低級燒基，CF3或低級燒氧基並且n，m是1或2 ; 並且，如果需要，將獲得的化合物轉變為藥用酸加成鹽。
9. 由根據權利要求8的方法製造的根據權利要求1-7任一項所述的化合物。
10. 藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1-7任一項所述的化合物和藥用 載體和/或輔料。
11. 藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1-7任一項所述的化合物和藥用 載體和/或輔料，所述藥物組合物用於治療精神分裂症，強迫型人格障礙，重度抑鬱症，雙 相型障礙，焦慮症，正常衰老，癲癇，視網膜變性，外傷性腦損傷，脊髓損傷，創傷後精神緊張 性障礙，驚恐性障礙，帕金森病，痴呆，阿爾茨海默病，輕度認知損害，化療引起的認知功能 障礙，唐氏症候群，自閉症譜系障礙，聽力損失，耳鳴，脊髓小腦性共濟失調，肌萎縮側索硬 化，多發性硬化，亨廷頓病，中風，放射治療，慢性應激，神經活性藥物諸如酒精、阿片製劑、 甲基苯丙胺、苯環利定和古柯鹼的濫用。
12. 根據權利要求1-7任一項所述的化合物，所述化合物用作治療活性物質。
13. 根據權利要求1-7任一項所述的化合物，所述化合物用作用於治療以下疾病的治 療活性物質：精神分裂症，強迫型人格障礙，重度抑鬱症，雙相型障礙，焦慮症，正常衰老，癲 癇，視網膜變性，外傷性腦損傷，脊髓損傷，創傷後精神緊張性障礙，驚恐性障礙，帕金森病， 痴呆，阿爾茨海默病，輕度認知損害，化療引起的認知功能障礙，唐氏症候群，自閉症譜系障 礙，聽力損失，耳鳴，脊髓小腦性共濟失調，肌萎縮側索硬化，多發性硬化，亨廷頓病，中風， 放射治療，慢性應激，神經活性藥物諸如酒精、阿片製劑、甲基苯丙胺、苯環利定和古柯鹼的 濫用。
14. 根據權利要求1-7任一項所述的化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療 性和/或預防性治療精神分裂症，強迫型人格障礙，重度抑鬱症，雙相型障礙，焦慮症，正常 衰老，癲癇，視網膜變性，外傷性腦損傷，脊髓損傷，創傷後精神緊張性障礙，驚恐性障礙，帕 金森病，痴呆，阿爾茨海默病，輕度認知損害，化療引起的認知功能障礙，唐氏症候群，自閉 症譜系障礙，聽力損失，耳鳴，脊髓小腦性共濟失調，肌萎縮側索硬化，多發性硬化，亨廷頓 病，中風，放射治療，慢性應激，神經活性藥物諸如酒精、阿片製劑、甲基苯丙胺、苯環利定和 古柯鹼的濫用。
15. 如上所述的發明。
【文檔編號】A61P25/00GK104487438SQ201380039051
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2013年7月23日 優先權日:2012年7月26日
【發明者】西蒙娜·M·切卡雷利, 拉維·姚高希亞, 羅蘭·雅各布-勒特, 于爾根·維希曼 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司