陰道組織潤溼組合物和方法

2023-09-12 17:43:55

專利名稱：陰道組織潤溼組合物和方法
技術領域：
本發明涉及陰道黏膜的潤溼，特別涉及用於潤溼的方法和組合物，該組合物包括水、特定的生物粘附劑和增稠劑。
有幾種狀態能導致身體膜組織的乾燥症，這些狀態能導致口乾(xerostomia)、眼乾、陰道乾燥、鼻黏膜或直腸黏膜乾燥和/或皮膚乾燥，從而使處於這種狀態的個體不美觀和/或不適。
用於潤溼乾燥組織的方法主要是將乳劑、洗劑、凝膠或油膏劑施用到受損組織，以便通過在治療組織上形成一道不透水的疏水屏障而試圖防止組織的進一步脫水。如此應用的疏水材料的例子有凡士林、礦物油、羊毛脂和異丙基肉豆蔻酸酯。這些製劑在長時間後作用有限。
疏水小分子如甘油/水混合物、脲和丙二醇是已知的據稱是對潤溼皮膚有用的致溼物。天然產生的大分子如膠原、透明質酸、彈性蛋白和胎盤蛋白也被用作致溼物，歐洲專利申請86118139.4(公開號0/228/711 A2，
公開日1987年7月15日)報導了從幾種哺乳動物的表皮組織中得到的另一種天然產生的大分子蛋白脂質，據稱其有致溼特性，使之能夠用作人類皮膚的潤溼劑。
當存在水時能粘附於皮膚和/或黏膜的幾種合成的親水性材料本身或與一或多種活性劑一起已用於治療各種病理狀態，但不包括皮膚或粘液的乾燥症。現有技術中將這些親水材料經常稱為水凝膠。
這種材料的例子有硫酸化蔗糖和氫氧化鋁的複合物，通常稱為sucralfate，可以CARAFATE商標購自Mo.的Kansas城的MarionLaboratories，Inc.Sucralfate可單獨或與抗酸劑一起用於治療十二指腸潰瘍。另一種設計用於口腔的合成粘性材料是可以以ORABASE商標購自HoytLaboratories Division of Co lgate Palmolive Co.，Needham，Mass.的在塑化碳氫化合物凝膠中的明膠、果膠和羧甲基纖維素鈉的組合物。
Bremecher等，Arzneim，Forsch.Drug Res.，33，591(1983)報導了一種以部分中和的聚甲基丙烯酸甲酯為基的黏膜粘附性軟膏，據報導該軟膏且有不帶任何觸變作用的假塑性，良好的黏膜粘附性，並且無局部刺激性。
已知有許多種含藥物組分和聚合物載體的組合物，通常它們是延遲釋放組合物。
例如，在美國專利3,074,852中披露了一種水凝膠聚合物載體，其是美國專利2,798,053的一種聚合物，由作為交聯劑的聚鏈烯基聚醚與丙烯酸或其等價物的聚合而製備。據報導該聚合是在碳氫化合物稀釋劑中用自由基催化劑催化而進行。所用的交聯聚合物含有約0.75-2％(重量)的共聚聚鏈烯基聚醚聚合物交聯的丙烯酸。所公開的聚鏈烯基聚醚的例子包括聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇，據稱希望的是其每分子平均至少含有3個烯丙基基因，這些烯丙基基因經醚鍵鍵合。舉例性交聯聚合物是CARBOPOL934。在美國專利3,074,852中特別感興趣的聚合物是酸形式的，並且在美國專利2,909,462中更特別地描述了其聚合物是由蒸氣反應聚集，該特別描述的聚合物又是由B.F.Goodrich化學品公司以CARBOPOL934出售的物質。
在美國專利3,551,556中公開了交聯的足以使聚合物不溶於水的中性水凝教，其是乙二醇甲基丙烯酸酯或類似單體的聚合物。該專利的實施例8還公布了一種由甲基丙烯酸和馬來酸酐共聚而製備的含酸水凝膠，其看來是一種線性的未交聯聚合物。
美國專利3,641,237公開了水凝膠薄膜，其是在交聯劑存在下由低級烷氧基低級烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯與0-40％親水性丙烯酸單體聚合而製備。所公開的用作0-40％共聚單體的各種單體包括羥烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酯，α，β-不飽和有機酸的鹽以及含有可聚合乙烯基不飽和胺的單體的強酸鹽。
歐州專利出版物A10043319公開了含約30-80％丙烯酸或甲基丙烯酸烷基單酯、約5-68％丙烯酸或甲基丙烯酸和約2-15％雙官能或三官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的水凝膠共聚物。雙官能酯交聯劑的例子有乙二醇和聚乙二醇二丙烯酸酯。三甲醇丙烷三丙烯酸酯和三乙醇丙烷三甲基丙烯酸酯是三官能酯的例子。
美國專利4,226,848公開了一種用於將藥物製劑粘附於口腔鼻腔黏膜的組合物，該組合物含有水溶脹性及黏膜附著性聚合基質，包括(a)約50-95％(重量)纖維素醚和(b)約50-5％(重量)丙烯酸的均聚或共聚物或其藥物學可接受的鹽，以及分散在其中的藥物學有效量的藥物。
在該專利中指出當該粘著性組合物的一種組分單獨用於生產藥物製劑時，得到的製劑不適合用作緩釋製劑，因為它不能附著於口腔或鼻腔黏膜，或者即使其附著於口腔或鼻腔黏膜，其也能由唾液或其它分泌物相對迅速地崩解、分散或溶解。據報導形成聚合基質的兩種聚合物的規定比例是使該緩釋製劑不會導致黏膜漂白及以受控速率釋放藥物所必需的。還進一步報導了當該組合物的聚丙烯酸或鹽部分的存在量大於約50％(重量)時，製劑會刺激黏膜並導致黏膜漂白以及在黏膜上產生水皰的機率大大增加。
美國專利4,226,848的製劑的聚丙烯酸或鹽部分還被描述為是水溶性或水溶脹性的，但是還進一步描述了當其在水中濃度為0.2％(重量)時，其具有所希望的規定範圍的粘度。因此即使該聚合物不是真正溶於水，其也能以足夠的程度分散於水以得到所需粘度。該專利中舉出的丙烯酸聚合物的例子是輕度交聯的丙烯酸烯丙基蔗糖共聚物，其可以CARBOPOL934的商標購自B.F.Goodrich化學品公司，據說其在水中能形成高粘度的凝膠狀分散體。
美國專利3,158,538涉及抗腹瀉組合物及其使用方法，該專利公開了一種含具有選擇性腸溶脹性的樹脂及一種叔胺抗膽鹼劑的組合物的用途。有用的樹脂據稱通常是不規則重量的羧基型離子交換樹脂，其通過約0.2-2.0％(重量)的聚不飽和可共聚交聯劑鬆散交聯，但是其僅有可忽略量的未交聯鏈存在。
在3,158,538中據稱是有用的一組聚合物是如美國專利2,798,053中所述的由聚鏈烯基聚醚交聯的聚羧酸，它們是如前所述的CARBOPOL934型聚合物。
另一組據稱有用的聚合物是如美國專利2,810,716中所述的那些組合物。該專利的聚合物是由0.01-2％(重量)諸如二羥二烯基或二乙烯基苯的交聯劑交聯的聚羧酸。美國專利2,810,716的聚合物也在美國專利3,202,577中描述為用於治療腹瀉。
美國專利3,158,538中公開的另一組與含胺膽鹼劑一起應用的聚合物是美國專利2,923,692中描述的物質。據稱這些聚合物是可溶脹的、水不溶性物質，可用作膠水。它們是從含羧酸的乙烯單體和交聯劑如二乙烯基苯，二烯基聚合物或多元醇的聚鏈烯基聚醚製備而來。在這些膠水中交聯劑的存在量是0.1-10.0％。這些聚合物是在對於單體而言是碳氫化合物溶劑而對聚合物而言是非溶劑的物質中製備的。聚合後至少部分中和聚合物並研磨至-100-325目的大小。
另外，美國專利3,158,538還教導了常用的樹脂由約12-14目的硬的、類砂的砂礫樹脂顆粒構成。這種目數的大小是分別1.70mm和1.40mm，見化學和物理手冊，第54版，CRF出版社，克裡夫蘭，俄亥俄亥州(1973)的F-143頁，標準試驗篩表(Wire Cloth)。
美國專利3,390,050教導了含聚羧酸/藥物珠的製備和應用。描述發明的每個實施例均使用了一種預形成的共聚物的溶液，向該溶液中混入藥物和一種丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯單體或單體的混合物。然後乳化單體-藥物-共聚物的混合物並聚合形成珠。該專利進一步教導了將所用單體製成合適強度的生理學可接受的聚合物，其能至少被酸性汁液溶脹，例如溶解。
美國專利3,121,043公開了緩釋製劑，其是以含交聯的羧酸或酸酐的聚合物與含胺藥物的相互作用為基礎的。美國專利4,192,827教導了一種用作藥物載體的水不溶性親水凝膠，該物質是從約30-90％親水性聚合物或共聚物和約10-70％交聯劑製備而成，所述交聯劑是分子量約為400-8000的末端二烯烴疏水性大分子。美國專利4,450,150教導了一種可生物降解的、可移植的藥物貯源及其製備和使用方法。該藥物貯源的可生物降解聚合物部分是穀氨酸/穀氨酸乙酯共聚醯胺，其含有約5-50％(摩爾)穀氨酸。
美國專利4,548,990公開了一種受控釋放藥物輸送組合物，該組合物的交聯聚合部分是從包括50-99％水不溶性單烯烴單體或混合物的單體製備而成。據稱該聚合物在乙醇中和在水中以溶脹比為2∶1-22∶1溶脹。
下述教導涉及適用於藥物的受控釋放的體內插入結構。
美國專利3,811,444和4,014,987描述了插入物，特別是眼科插入物，均需要使用每8-22個碳原子含有1個可離子化羧酸基團的疏水性羧酸。
美國專利4,271,143教導了一種眼科藥物和一種高分子量聚合物的水性分散體，所公開的聚合物是水溶性的，或者可分散至可測定水性組合物的粘度。所提及的兩種有用聚合物是CARBOPOL和乙烯-馬來酸共聚物。
美國專利4,478,818教導了一種能提供星狀如fluorometholone的兩種不同形式受控釋放的眼內藥物貯源。在一個實施方案中，用於包囊貯源的聚合物基本上是甾族化合物溶解物不可透過的，但是對生物流體和水的流動是可透的。據稱吸入的流體能產生滲透壓，破壞聚合物，使甾族化合物釋放。
在第二個實施方案中，成對的甾族化合物被置於所謂的擴散插入物中，該插入物尺寸為115mm×0.1-7.5mm。這些化合物是從廣泛的不溶於眼內液體的非特異性聚合物製成。
美國專利4,553,973公開了一種含藥物的有壁滲透裝置，其含有一個具有與裝置外流通的通道的小室。壁由纖維素醚和通透促進劑組成，該半透的壁還可含有一種水溶性丙烯酸聚合物或一種水不溶性丙烯酸聚合物如CARBOPOL。
美國專利4,608,048公開了一種用於藥物輸送的多室滲透裝置。該發明的一些實施方案包括一種允許外部流體透過而不允許藥物透過的形成親水性膜的物質。該膜是從與二乙烯基苯交聯的聚丙烯酸或甲基丙烯酸或其混合物製成。
另外，本發明人的美國專利4,615,697公開了一種商品名為polycarbophil的聚合物作為將藥劑分散在受控釋放組合物中的生物粘附劑的應用。本發明人的另一項美國專利4,795,436公開了這種能透過100目篩的組合物與fluorometholone的應用。
以上所討論的現有技術公開物沒有一個教導或暗示了polycarbophil或類似聚合物能作為潤溼劑用於乾燥皮膚和黏膜用組合物中。
本發明涉及一種潤溼陰道黏膜的方法，根據本方法，用潤溼有效量的水性潤溼組合物接觸陰道黏膜，所述的組合物含有水、潤溼量的生物粘附性聚合物和增稠-平滑量的增稠劑。生物粘附性聚合物主要由一種生物粘附性的、水溶脹性但水不溶性的、顆粒狀、纖維狀、交聯的、羧基官能的聚合物組成，該聚合物用於接觸哺乳動物如人的皮膚或黏膜。該聚合物含有(a)多個重複單元，這些重複單元的至少80％、優選至少90％含有至少1個羧基官能團，和(b)約0.05-1.5％、優選約0.1-1.0％基本上無聚鏈烯基聚醚的交聯劑(基於未聚合起始材料即重複單元和交聯劑)。增稠劑是水分散性非離子或陰離子聚合物。所述的接觸應保持一段時間，以便足以潤溼所接觸的陰道黏膜。
在優選的實踐中，幹的生物粘附性聚合物的大小是能透過美國標準篩系列的100目篩。還優選的是生物粘附劑顆粒分散在生理學可接受的稀釋劑中，特別是包括水的液體。


圖1示出了用於測量生物粘附劑的粘附強度的經改進的市售表面張力計的示意性側視圖。
圖2示出用於脫附密度為1.56g/cm3(g/cc)的與0.3％(重量)3，4-二羥基-1，5-己二烯共聚的丙烯酸的生物粘附性聚合物反應產物的力與pH值的曲線。
圖3示出根據實施例4所述製備的二種潤溼組合物的粘度與剪切速率的曲線，粘度η以10000-100000(1-10×104)的cps表示，剪切速率n以rpm表示。結果如實施例6所述用Haake ROTOVISCO RV-12型粘度計獲得，一個組合物的數據以實心圓表示，另一個組合物的數據以空心圓表示。
本發明具有若干優點和有利之處。
本發明的一個優點是所述的組合物對於其所接觸的黏膜沒有明顯的刺激作用。
本發明的一個顯著有利之處是由於組合物的不溶性其潤溼作用可以相對持續較長時間。
本發明的另一個有利之處是組合物的製備相對容易。
參照以下發明的詳細描述、實施例和權利要求書，本發明的其它優點對於本領域技術人員將顯而易見。
本發明涉及用於潤溼陰道黏膜的組合物及通過給予宿主哺乳動物該潤溼組合物而潤溼陰道黏膜的方法。組合物本身是水性組合物，基本上由潤溼有效量的生物粘附劑和水溶性或水分散性聚合增稠劑組成。
所述的潤溼組合物設計用於哺乳動物體如人的陰道黏膜上，在存在足夠量的溶脹生物粘附劑的水時，組合物附著於陰道黏膜上。如此附著於黏膜的組合物潤溼所接觸身體區域相對較長一段時間，這段時間要長於不包括本文所述生物粘附劑的類似組合物的潤溼時間。事實上，對於黏膜的潤溼，所述的生物粘附性潤溼劑可以保持在原位並保持活性約10-20小時，即粘蛋白或皮膚的更新時間。
本發明中有用的組合物對於所接觸的動物是基本上無毒的，因此當與陰道黏膜接觸或附著於陰道黏膜時，組合物不會產生美國專利4,226,848所報導的由生物粘附劑引起的明顯的漂白或起皰作用。另外，未觀察到使用這種組合物會產生免疫副作用。
本發明的方法使用一種水凝膠組合物，該組合物能在所接觸的宿主哺乳動物的陰道黏膜區保持足夠量的水一段延長時間。此組合物另外還起多電解質的作用並限制離子從所接觸的黏膜外流。這種離子外流可導致水從組織中流出。另外，當被水性介質溶脹時，潤溼生物粘附劑本身即是多電解質，並產生Donnan平衡效應，從而促進離子流入所接觸的黏膜組織。在本發明方法中，由於交聯聚合物的足夠的生物粘附性和黏膜粘性，這一組合物能與陰道黏膜組織保持接觸一段延長時間。
本發明的潤溼方法能有效潤溼所謂的乾燥陰道。現有技術中尚未開發出對於乾燥皮膚或黏膜的單一對象分析方法，但是臨床上通常注意到一些特徵。其一是缺少柔韌性，磨擦後會有薄片脫落，第二是受損區域疼痛，第三是受損細胞相對於「正常」細胞不飽滿。這種乾燥區域的細胞典型地是由通常使用的細胞生理學或染色分析而損傷。
根據本發明的潤溼方法，提供一種如上所述組合物，其含有水、潤溼有效量的潤溼劑和增稠-平滑量的水可分散性聚合增稠劑。待潤溼的陰道黏膜的一個區域，典型地是內部陰道黏膜的大部分(即使不是全部)，與所提供的組合物接觸，外部陰道黏膜和皮膚也可與組合物接觸。保持這種接觸一段足夠長的時間以潤溼所接觸的黏膜以及相鄰皮膚組織(如果需要)。
以下描述的每種組合物均可根據此方法給藥。
本發明有用的組合物可用幾種方式給藥以提供黏膜和組合物之間所需的接觸。例如，可通過將組合物擦在待潤溼的區域而施用組合物。組合物可通過噴霧器、手、鑷子、栓劑、活塞、衝洗器或其它合適的裝置施用。
將組合物保持在原位(保持接觸)足夠長的時間以使所接觸(治療)的區域得以潤溼，從而向動物提供整形功能。在大多數情況下，給予的組合物通過天然的身體機制從身體上消失，例如由機械作用所致的分散或侵蝕作用，或者通過水性體液如陰道分泌物，或者通過清洗而消失。
更具體地，生物粘附性潤溼聚合物粘附於覆蓋膜的粘蛋白或粘附於膜本身。粘蛋白在約10-20小時內、通常每17小時更新一次，所粘附的生物粘附性聚合物隨粘蛋白一起喪失。生物粘附性聚合物和增稠劑也可通過接觸部位的機械作用以及經清洗或衝洗而喪失。
本發明的組合物的主要潤溼成分是一種生物粘附性聚合物。活性潤溼劑主要由生物粘附性聚合物組成，這意味著儘管可以存在其它成分如水、水分散性增稠劑和佐劑或稀釋劑，但是不存在根本改變生物粘附性聚合物或前述潤溼組合物的基本性質和新性質的其它成分。
這種在本發明組合物中不存在的其它成分的例子包括美國專利4,615,697和4,795,436中公開的治療劑，如藥劑和化妝品。因此潤溼組合物不含治療劑，不管這些製劑是藥劑如藥物，諸如激素、抗腹瀉劑等，或者是化妝品如防曬劑、維生素或礦物質、溶角質製劑等。
生物粘附性聚合物包括水溶脹性但水不溶性、顆粒狀、纖維狀、交聯的、羧基官能的聚合物。該聚合物含有(a)多個重複單元，其中至少80％含有至少1個羧基官能團，和(b)約0.05-1.5％基本上無聚鏈烯基聚醚的交聯劑，所述百分比分別基於未聚合重複單元和交聯劑的重量。優選的是至少約90％的重複單元含有至少1個羧基官能團，更優選的是至少95％的重複單元含有至少1個羧基官能團。最優選的是生物粘附劑是單一的羧基官能的單體與交聯劑的聚合反應產物。另外更優選的是生物粘附劑含約0.1-1％(重量)聚合的交聯劑。
生物粘附劑可廣泛地定義為粘附於活的或剛殺死的生物學表面如黏膜或皮膚組織的物質。本文用生物粘附作用定義有用的生物粘附性潤溼聚合物，生物粘附作用通過以下實施例2所述程序進行分析，其是測量用於分離由粘附劑粘附在一起的兩層新切下的免胃組織所需的力。使用這一程序，生物粘附劑可被定義為需要至少約50達因/cm2的力分離兩片粘附的新切下的免胃組織的物質。目前尚不知分離新切下的免組織所需的力的上限，但是據信至少約2000達因/cm2。
相比之下，具有磺酸官能團的非生物粘附性的交聯強酸性大分子溶脹性聚合物如由費城的Rohm and Haas公司出售的陽離子交換樹脂如AMBERLITE200交換樹脂幾乎不需力即可分離切下的組織，而均聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)(p-HEMA)需要約29達因/cm2的力來分離。
如前所述，至少90％的生物粘附劑重複單元含有至少1個羧基官能團。提供這些重複單元的單體的例子是單烯基不飽和酸包括丙烯酸、甲基丙烯酸、富馬酸、馬來酸、在聚合過程中或聚合後能被水解成其酸形式的馬來酸酐、衣康酸、巴豆酸等。這種酸均可單獨使用或與其它酸結合使用，或與一或多種這些酸的藥物學或化妝品可接受的鹽結合使用。丙烯酸是用於提供生物粘附性聚合物的含羧基重複單元的特別優選的單體。
本發明中有用的生物粘附性聚合物是以本領域公知的交聯劑進行交聯。交聯劑基本上無聚鏈烯基聚醚，特別是不含這樣的聚鏈烯基聚醚，如每分子平均至少含3個烯丙基基團的聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇，如CARBOPOL934。有用的交聯劑的例子有二乙烯苯、N，N-二烯丙基丙烯醯胺、3，4-二羥基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯等。
生物粘附劑的交聯量是相對重要的，當合適交聯劑的存在量低於約0.05％(重量)時，生物粘附劑容易變成水溶性或水分散性的，從而喪失了其所需的水不溶性、水溶脹性、纖維狀特性，後者是本發明很重要的。當交聯劑存在量大於1％時，生物粘附劑的水溶脹性開始明顯下降。當交聯劑水平大於約1.5％時，水溶脹性降低得足以使生物粘附劑喪失其所需的功能特徵。優選地，交聯劑存在量為約0.1-1％。
使用上述量的羧基官能的重複單元和交聯劑定義生物粘附劑，但是是特指聚合形成生物粘附劑的反應混合物中的那些未聚合單體的百分比。使用這些聚合前的量是因為分析聚合的生物粘附劑非常困難。儘管這些量是指聚合前的單體，但是據信生物粘附劑基本上含類似量的聚合形式的這些單體。
因此本文所用的生物粘附性聚合物部分以至少80％(重量)的單烯基不飽和羧基官能的單體與約0.05-1.5％(重量)不含聚鏈烯基聚醚的交聯劑的共聚反應產物限定。可以以100％(重量)單體存在的其餘單體將在以下討論。
除了上述兩種組分，生物粘附性聚合物還可包括聚合的單烯基不飽和重複單元如一或多個上述酸的C1-C6烷基酯如丙烯酸己酯、甲基丙烯酸丁酯和巴豆酸甲酯；上述酸的羥亞烷基官能的酯，其每分子含有平均1-4個含2-3個碳原子的氧亞烷基，如甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯，四亞乙二醇單丙烯酸酯；甲基丙烯醯胺、丙烯醯胺及其C1-C4單烷基和雙烷基衍生物如N-甲基丙烯醯胺、N-丁基甲基丙烯醯胺、N，N-二甲基丙烯醯胺；苯乙烯等現有技術中已知可與上述含羧基官能團的單體和交聯劑共聚的物質。最優選地，生物粘附性聚合物僅由單烯基不飽和羧基官能的單體和交聯劑製備。
本文中有用的生物粘附性潤溼聚合物可以通過常規自由基聚合技術用引發劑如過氧化苯甲醯、偶氮二異丁腈等，在水性介質中聚合，而不是由蒸氣作用聚集。以下提供了有用的生物粘附劑的製備例子，也可在美國專利2,810,716和3,202,577中發現，兩篇文獻引入本文作參考。
美國專利3,202,577的聚合物據稱可治療腹瀉，該專利涉及將其聚合物用作膨脹劑或脫水劑，而非用作生物粘附劑。
類似於美國專利2,810,716或3,202,577的聚合物的商用形式是其鈣鹽，並通常以咀嚼片形式的polycarbophil鈣提供。這種聚合物根據美國專利3,297,664所述生產，本文不再敘述。
本文有用的生物粘附劑是纖維狀或顆粒狀，在水中溶脹但不溶於水，因此本文的生物粘附劑可區別於美國專利3,074,852，3,330,729和4,226,848中的那些如前所述使用CARBOPOL934的聚合物，那些聚合物雖然具有本文所討論的粘附作用，但是其是水溶性的，使其不是所希望的，因此被排除在本發明的生物粘附劑之外。因此在美國專利4,226,848中描述了CARBOPOL934在水中濃度為0.2％(重量)時，其水溶性足以提供可測量的粘度。相反，如在以下實施例中所述的，本文的生物粘附劑是在水溶液中製備，並在聚合後與水溶液分開。
另外，美國專利3,074,852，3,330,729和4,226,848的聚合物是經聚鏈烯基聚醚如蔗糖三烯丙基醚或季戊四醇三烯丙基醚交聯，本發明的生物粘附劑基本上無這種交聯，特別是不含由平均每分子含至少3個烯丙基基團的試劑進行的交聯。
不過本發明的纖維狀生物粘附性聚合物在水中可溶脹，即聚合物顆粒吸收水(吸附或吸收)並由此在水存在下體積變大。用於溶脹的水典型地是由本發明的水性組合物提供，或者可以部分是由治療動物的身體提供，如通過黏膜進行的水分蒸發或分泌或者通過陰道黏膜本身的分泌，但是後一情況通常不存在或僅以很小量存在從而導致需要該組合物。
生物粘附劑顆粒大小對本發明的組合物有影響，很明顯生物粘附劑顆粒不應大到使組合物的給藥很困難。類似地，尺寸大於下述討論值的顆粒有時會在給藥時引起疼痛和刺激。另外，與尺寸較大即最長方向上較大的顆粒相比，具有下述討論尺寸的顆粒可使潤溼組合物功能改善。
典型地有用的生物粘附性聚合物最大尺寸是能通過具有400目(美國標準篩系列)即38微米開口的篩。優選地，生物粘附性聚合物顆粒有相對較小，最長方向約20微米，最優選地，顆粒大小為在最長方向上平均為2-5微米，可通過例如研磨、粉碎或切割較大顆粒以及直接聚合而獲得所需尺寸的顆粒。
具有相對較小尺寸的顆粒相比較大尺寸顆粒每單位重量具有更大的表面積，溶脹更迅速並且看起來粘附更好，因此優選相對較小尺寸的顆粒。為方便起見，用能通過30目篩但不能通過40目篩(美國標準篩系列)即30/40目大小的生物粘附劑進行以前及實施例2中討論的生物粘附作用測量。
未發現生物粘附作用是生物粘附劑分子量的函數，因此，生物粘附劑可以是任意分子量的，只要其在下述粘附作用試驗中的粘附作用至少為50達因/cm2即可。
如前所述，生物粘附劑是在水性介質中聚合，在優選的實踐中，該水性介質是鹼土金屬鹽如硫酸鎂的飽和溶液。鹼土金屬鹽至少有兩個功能，首先其增加聚合介質的密度以便聚合的生物粘附劑浮在水性介質表面並可容易地分離，第二使用硫酸鎂能降低生物粘附劑在水性介質中的溶脹從而促進聚合和回收。在幾次水洗聚合物後如此製備的生物粘附劑典型地含約0.5-1％鹼土金屬離子。因此這些聚合物與用鹼土金屬氫氧化物中和羧基的聚合物polycarbophil鈣或polycarbophil鎂不同。
市售的特別優選的生物粘附劑是由A.H.Robins Co.，Richmond，Va.以polycarbophil名稱出售的那些物質以及由B.F.Goodrich化學公司，Cleveland，Ohio(其也是CARBOPOL934的生產者)以「EX55」出售的那些物質。美國藥典(U.S.P.)1980年版(美國藥典會議公司，Rockville，Mol.)在第638頁指出polycarbophil是用二乙烯基二醇交聯的聚羧酸，其在點火後殘留物低於4.0％並且在吸收力試驗B中能吸收是其初始重量60倍的水。1985年版的U.S.P.僅列出了polycarbophil鈣，其含有18-22％鈣並與1980年版中所述物質不同。
來自B.F.Goodrich公司的上述「EX55」品名的物質吸收(吸收和吸附)為其重量40-60倍的水，該吸收值與天然粘蛋白的吸收能力類似。一種有用的生物粘附劑也是一種具有與粘蛋白類似電荷密度的聚陰離子聚合物。
檢測本發明的有用的生物粘附性聚合物的密度，典型地為1.30-1.70g/cm3(g/cc)。發現交聯百分比對下表所示的舉例合成的聚合物的密度有一些影響。該表還示出了對於不同起始單體比觀察到的略大的對密度作用。
有用的生物粘附劑的密度生物粘附劑 密度2單體 交聯劑 ％-CL1(g/cc3)丙烯酸 3，4-二羥基-1，5-己二烯 0.05 1.49丙烯酸 3，4-二羥基-1，5-己二烯 0.30 1.56丙烯酸 3，4-二羥基-1，5-己二烯 0.60 1.57丙烯酸 3，4-二羥基-1，5-己二烯 1.20 1.62丙烯酸 3，4-二羥基-1，5-己二烯 2.00 1.65甲基丙烯酸 2，5-二甲基-1，5-己二烯 0.30 1.47甲基丙烯酸 二乙烯基苯0.30 1.36本發明組合物中生物粘附性潤溼劑的量是當本發明的組合物給藥時能提供一段所需時間的潤溼性的量，這種量本文稱作「有效潤溼量」。正如所公知的，潤溼劑的有效量隨所採用的特定潤溼劑、所治療的狀態及含該潤溼劑的組合物從體內消失的速率而變化，也隨使用其的動物而變化。因此不能限定每種潤溼劑的有效量，所以本發明組合物中潤溼劑的有效潤溼量是足以向被治療動物的身體提供所需時間的所需潤溼性的量。有效量還可以定義為潤溼量。
由於對乾燥皮膚或黏膜沒有普遍接受的分析法，因此對於潤溼的皮膚或黏膜也沒有普遍接受的分析法。兩種狀態通常由具有乾燥或潤溼的皮膚或黏膜的個人及由熟練進行這種評價的臨床人員來確定。
不過潤溼的皮膚和黏膜的一些標準包括柔潤的，不起鱗的表面、不癢、治療區的細胞相對豐滿。相對豐滿性可通過對從治療區獲得的切片進行掃描電鏡分析檢測。
一些研究人員嘗試用各種技術量化乾燥和潤溼的皮膚，例如Leveque等，J.Soc.Cosmet.Chem.3449-420(1983.12)綜述了進行這種分析的體內阻抗方法。Potts，J.Soc.Cosmet.Chem.379-33(Jan./Feb.1986)綜述了體內和體外測量角度層脫水的幾種技術。Lieb等，J.Soc.Cosmet.Chem.，30107-119(March/April 1988)討論了體外測量跨表皮失水(TEWL)的方法。在後一篇文獻中，能在皮膚上形成閉合層的含油物質如礦物油會降低TEWL，而溼潤劑如在水中的甘油升高TEWL值。
儘管上述任一篇文獻中所討論的方法沒有一個是普遍接受或適用的，但是當需要定量數據時，Lieb等所述的針對溼潤劑型物質的TEWL方法似乎可用於本文的生物粘附性潤溼聚合物。其餘情況下，訓練有素的觀察者的經驗和/或臨床病人的評論足以作為本文的有用的潤溼方法的分析方法。
用於本發明方法的潤溼組合物設計是每100ml組合物有0.25-15g生物粘附劑(約0.25-15％(重量))。更優選地，生物粘附性聚合物的量為每100g組合物約2-5g(約2-5％(重量))。
除了水和上述生物粘附性聚合物，本發明的組合物還含有增稠-平滑量的增稠劑，其是水溶性或水分散性聚合物，以下討論具體的調節稠度的試劑。
上述生物粘附性聚合物在水中溶脹，但是既不溶解也不分散在水中，與增稠劑不同。因此這種聚合物被稱為是水不溶性的，但是其能夠並且確實影響粘度，儘管很弱並不受控制。
本文所用增稠劑具有足夠的水溶性或可分散性，甚至少量即可改變水性組合物的粘度。這種物質可以表現出生物粘附性，但是由於其在水性介質中的溶解性或分散性，它們容易從組合物中相對較快地消失，由此不能提供象前述生物粘附性聚合物所提供的相對長期的潤溼作用。
為易於表示，本文通常將增稠劑稱為水分散性的，這是特別貼切的，因為溶液可以看作是最好的分散體。
無論增稠劑是分散的或真正溶解的，這種試劑以高達10％存在於去離子水或蒸餾水中的組合物在20℃時肉眼觀察呈單相，一旦製備後，在20℃保持24小時也不分離。當稠度調節劑是一種酸時，用於分散或溶解稠度調節劑的陽離子如鈉、鉀和氨離子也可以存在於組合物中。
增稠劑的例子包括陰離子(含羧基)和非離子聚合物如含有多個羧基的聚合物及含多個C2-C3羥烷基的聚合物。具體的優選增稠劑聚合物包括羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基澱粉衍生物、羥乙基纖維素、膠類如黃耆膠、羥乙基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺和輕度交聯的聚丙烯酸聚合物如前述的CARBOPOL934，其是特別優選的。據報導CARBOPOL934是與每分子平均至少含3個烯丙基的聚烯丙基蔗糖(聚鏈烯基蔗糖)交聯的丙烯酸聚合物。因此看起來優選的增稠劑聚合物是衍生的多糖和聚丙烯酸；即醯胺和羥乙酯。其它的增稠劑聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚環氧乙烷。
增稠劑在本文所述組合物中的作用正象其名稱所指出的是增加組合物稠度，是在粘度和組織結構兩方面起增加作用。
如所述的，本文所用增稠劑是水分散性的，相對少量的這種物質即能大大增加粘度或增稠水性組合物。因為生物粘附劑對水性組合物僅有相對較難控制的粘度增加作用，所以僅含有生物粘附性潤溼聚合物的組合物用在陰道產品中時會太稀或太幹。
當以下述量及在下述條件下混合時，生物粘附性潤溼聚合物和增稠聚合物組合提供了一種稠度合適的水性潤溼組合物。目前尚不知道所觀察到的增稠作用是由於兩種物質的添加作用所致，還是由於兩種組分的相互作用所致，因為所得到的水性組合物是非牛頓流體。
有用的生物粘附性潤溼聚合物與增稠聚合物的混合物的一個特別未預料到的作用是得到的增稠組合物的組織結構變得比單獨使用生物粘附性潤溼聚合物時更平滑。因此，僅含生物粘附性潤溼聚合物的水性組合物顯示出硬的幾乎是砂性的感覺，由此用在陰道產品中感覺不適，特別是在性交時。
另一方面，增稠聚合物的存在出人意料地使水性組合物更平滑，從而幾乎無硬的砂性感覺。組織結構的平滑還增加了組合物的潤滑性。
使用單一量的增稠聚合物同時提供了所需的增稠性和平滑性，因此，所用物質的量被稱為增稠-平滑量。雖然使用單一量的增稠劑，但是增稠劑可以是如以前所述的那些聚合物的混合物。
增稠聚合物以增稠-平滑量存在，其與可存在於水性組合物中的其它組分優選地提供了一種凝膠狀稠度，產品的粘度在25℃時約4000-40000cps，見實施例6所述的測定。如在後文所詳細描述的，組合物的粘度是幾種變量的函數，可以改變每種變量以改變或保持所需的粘度。
典型的組合物可以含有約0.25-10％(重量)的增稠聚合物，更具體地，使用量為0.5-5％(重量)。
較大量的增稠劑通常使用較少量的生物粘附性聚合物，反之亦然。例如，含有0.25％(重量)polycarbophil作為生物粘附劑的pH2.2-2.5的組合物需要8-10％(重量)CARBOPOL934以達到適於在陰道中機械放置的粘度。
潤溼的水可以由組合物提供或由所接觸的黏膜提供，或由兩者共同提供，但典型的是水由組合物提供。因此生物粘附性潤溼劑和增稠劑可在施用前混合併在水性介質中預溶脹，或者可以在水性載體中施用混合，所述載體含有足夠水，能部分水合生物粘附性潤溼劑顆粒和增稠劑。
有用的水性組合物的室溫稠度應為勉強傾倒的液體至凝膠狀，後者是優選的，稠度是水、生物粘附性潤溼聚合物和增稠聚合物的相對量，滲透性和所組成的組合物的pH值的函數。在給定量的水中的相對少量的兩種聚合物能產生比較多量的聚合物所產生的更稀的組合物，在兩種濃度下pH值均保持恆定。
有用的生物粘附性潤溼聚合物的pK約為3，其結果是當組合物pH值為5或更高時，幾乎所有的酸性質子均被中和，含所述聚合物的組合物顯示出該濃度下的最稠的稠度。另一方面，在低於聚合物的pK值的pH如pH為2時，對於給定濃度，組合物相對較稀。
含羧酸的增稠劑如特別優選的CARBOPOL934的pKa的值類似於生物粘附性聚合物的pKa值。結果是，對於給定濃度的增稠劑並且所有其它組分保持恆定時，使用pH值為5或更大的組合物提供了最稠的組合物，而使用pH值約為2的組合物提供了最稀的組合物。非離子增稠劑比陰離子物質在一定範圍pH值下改變其粘度及組合物的粘度要小。
另外，組合物的滲透性也可以對組合物的粘度起作用。典型地，當生物粘附性聚合物、增稠劑和水的量及pH值保持恆定時，較高的溶質濃度會降低組合物的粘度。因此通過增加組合物的滲透性可以使pH值大於5的上述組合物的粘度從流動的凝膠狀降至可傾倒的液體。
等滲產物具有約280-320mOsM的滲透性，這種滲透性是本文中有用的，潤溼組合物的滲透性可以高至450-500mOsM。
可使用藥物學可接受的電解質和非電解質(總稱為溶質)調節組合物的滲透性和粘度。藥物學可接受的電解質的例子包括氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、硫酸鈉和硫酸鉀和碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。藥物學可接受的非電解質的例子包括甘油、糖如葡萄糖和蔗糖、山梨糖醇和尿素。因此，那些公知的調節克分子滲壓濃度(osmolarity)或重量克分子滲壓濃度(osmolality)的溶質可用於本文。
某一組合物的滲透性是用氣相滲透計獲得的測量值。
因此，含有前述高限濃度或接近高限濃度及pH為5或更大的生物粘附性潤溼聚合物和含羧基的增稠聚合物的組合物顯示出更類似凝膠的性質。不過這種組合物可以從滴眼藥瓶中以滴狀擠出，特別是當存在足夠的電解質或其它溶質以使滲透性升高至約450mOsM時。相反，具有前述低限濃度或接近低限濃度且pH小於3的組合物呈勉強可傾倒的液體狀。
了解了這些極限稠度，本領域技術人員可以很容易地配製出具有所需稠度的潤溼組合物。還應理解的是，當組合物與陰道黏膜接觸時，組合物施用區域的pH會使潤溼組合物的pH值發生變化。
潤溼組合物施用到陰道黏膜的量應足以在施用表面形成一層基本上連續的水合生物粘附劑顆粒層，典型地，該層的厚度為幾個顆粒。對於幹的生物粘附性潤溼劑，其施用量是每平方釐米所接觸的陰道黏膜1-50毫克。施用到陰道黏膜的量可以並且優選是超過提供潤溼所需的量。
然而採用施用的組合物的總重量可以更方便地表示生物粘附性潤溼聚合物的量。因此組合物的量是約1-5g含約0.25-3％(重量)生物粘附性聚合物的組合物。後一量超過了潤溼所需量，但是這種過量對於提供性交時的潤溼作用是有用的。
除了生物粘附性聚合潤溼劑和增稠劑，本發明的有用的組合物還含有一或多種有助於潤溼產品的保存期和消費者接受程度的藥物學或化妝品可接受的添加劑，本文稱作佐劑。佐劑的例子包括防腐劑、潤膚劑、潤滑油、乳化劑、溼潤劑、著色劑和香味劑。
本文中的術語「藥物學可接受的」、「化妝品可接受的」或「生理學可忍受的」是指如此描述的物質可用於治療人或其它哺乳動物而不會引起副作用，如毒性、黏膜或皮膚組織起鱗片或漂白等，同時這些物質本身不是本文所指的生物粘附性潤溼劑、佐劑的例子可見Remington’sPharmaceutical Science的第67章，第16版，Osol等編輯，Mack出版公司，Easton，Pa(1980)。
應注意的是上述佐劑的量可以大於生物粘附性聚合物的量，即使這樣，佐劑也不會提供組合物的潤溼作用，而是提供有助於組合物施用的乳化性或潤溼性等。當存在是公知的溼潤劑的化合物如甘油或山梨糖醇時也是如此，這是因為這些物質是水溶性的，非生物粘附性的，通常隨排汗等消失。潤滑油和乳化劑提供了用於性交的組合物的潤滑性。
本文所用的與生物粘附性潤溼聚合物相關的詞「幹的」是指當用戴橡皮手套的手指接觸時不粘附，並且基本上未溶脹的。
對於陰道潤溼劑優選的是凝膠狀稠度，該組合物可以通過公知用於施用陰道產品的活塞型施用器施用。
實施例1生物粘附性聚合物製備根據以下討論的通用合成程序製備本文中有用的生物粘附性聚合物，下表1中示出了根據通用程序製備的具體生物粘附性聚合物。
攪拌加熱含100毫升蒸餾水和800克硫酸鎂(MgSO4·7H2O)的溶液至回流。持續攪拌向回流的水溶液中加入溶於100g單體羧基官能的重複單位的1克引發劑和表1所示量的交聯劑的混合物。攪拌並加熱如此製備的聚合物組合物至表1所示溫度，加熱時間為引發聚合及聚合後固化所需時間。
固化時間結束時，用加熱至約95℃的150ml蒸餾水稀釋聚合的組合物，然後用40目篩孔(美國標準篩系列)不鏽鋼篩抽濾。用加熱至約80℃的1升水洗留在篩上的抽濾的生物粘附劑，然後用溫水洗五次，每次用水1升。然後在通風箱中於90℃乾燥如此製備的洗過的生物粘附劑48小時。
然後使用如此製備的生物粘附劑或粉碎過篩如此製備的生物粘附劑以得到所需的顆粒。
表1生物粘附劑羧基官能的 聚合條件重複單位1交聯劑2引發劑3聚合時間4T.5時間6產率7(A) (a)0.2 (1)15 95 2 83(A) (b)1.0 (1)25 95 1867(B) (a)1.0 (1)30 95 4853(B) (b)1.0 (1)30 95 4887(C)8 (a)1.0 (1)- 65 2411(C)8 (a)0.2 (2)20 95 7210(A) (c)0.2 (1)10 95 4 98(B) (c)0.2 (1)10 95 20931使用了100克下述羧基官能的重複單元(A)＝丙烯酸，(B)＝甲基丙烯酸；(C)＝衣康酸，(D)＝馬來酸酐2表中數字指示出所用的特定交聯劑的克數，特定的交聯劑是(a)＝3，4-二羥基-1，5-己二烯，(b)＝二乙烯基苯；(c)＝2，5-二甲基-1，5-己二烯3使用了1克下述引發劑(1)＝過氧化苯甲醯，(2)＝偶氮二異丁腈4以分鐘表示的起始聚合時間5起始聚合和聚合後固化的溫度度數(℃)6以小時表示的聚合後固化時間7基於起始物質和回收的生物粘附劑重量的幹的生物粘附劑的產率8在聚合中使用了氮氣噴霧，通過將蒸餾水蒸沸10分鐘製備脫氣的蒸餾水雖然在表1數據中未反映出聚合條件的優化，但是從這些數據中可以看出有用量的本文有用的生物粘附劑可以很容易地製備出。注意到表1中所列的第一種生物粘附劑具有與由A.H.Robins Co.，Richmond，Va.以polycarbophil品名出售的生物粘附劑以及由B.F.Goodrich化學品公司，Cleveland，Ohio以EX55品名出售的生物粘附劑基本相同的生物粘附性和其它理化性質。
實施例2粘附作用的測量如前所述，本發明的生物粘附性潤溼聚合物是一種水不溶的但水溶脹性的、顆粒狀、纖維狀、交聯的、羧基官能的聚合物，其含有規定量的羧基官能團和交聯劑。另外，除了該化學定義外，當在特定條件下測量時，有用的生物粘附劑還必須展現在兩片新切下的兔胃組織之間至少50達因/cm2的粘附作用，以下將描述進行該測量的條件和裝置。
圖1示出了用於該測量的裝置。基本上，該裝置是類似購自Biolar公司，North Grafton，Miss.的標準表面張力計，改動之處是去掉了du Nuoy環，代之以延長的連接臂48和放置切下的胃組織的裝置44。
新鮮的胃得自兔並用含在蒸餾水中的0.9％(重量)氯化鈉的冰冷溶液(生理鹽水溶液)仔細洗去內容物，將胃放入通氣的冰冷生理鹽水溶液中直至使用。
從胃的基底部切下圓形組織並用橡皮帶將黏膜一側向外固定到稱重過的容器如15ml閃爍瓶上，如圖1標號40代表的瓶。將容器40置於含胃液的500ml燒杯42中，如圖1所示將燒杯42置於改動的張力計的天平部分之下。
將另一片切下的胃組織分為兩層平滑肌層，即外部的縱肌層和內部的環形肌層。將內部環形肌層黏膜一側向外置於2號橡皮塞上，用具有約0.78cm2均一開孔的鋁瓶蓋將組織固定到橡皮塞，鋁瓶蓋可購自Wheaton公司，Milloille，N.J.。將螺絲眼形狀的支撐裝置插入橡皮塞的另一端至組織固定處。將含支持裝置和附著的組織的橡皮塞置於通氣的冰冷生理鹽水溶液中待用。
將100μl胃液加入到待測量粘附作用的4mg每種聚合物樣品中。1小時後將溶脹的聚合物小心塗布到橡皮塞上的組織上，用吸水紙擦去聚合物上任何過量的液體。從天平上懸浮下具有支持裝置、組織和聚合物的橡皮塞44以使其停留在含胃液的燒杯中。當聚合物層位於與瓶40上的容器中的組織相同深度時，用合適的砝碼將天平刻度調整為零。然後將具有支持裝置、組織和聚合物的橡皮塞44懸在稱重的容器40上的組織之上，用升高裝置46升高容器40以接觸聚合物，要小心保證容器40上的組織僅與聚合物接觸。
然後慢慢升高燒杯直至組織互相接觸，接觸最初由橡皮塞的重量(1.8g)起始。1分鐘後，移去重量，測量將聚合物與組織分離所需的力。以100mg/秒的恆定速率增加用於分離胃組織層的力直至組織分離。
在橡皮塞44的組織和粘附劑與瓶40的組織接觸5分鐘內進行一次測量。在殺死兔子30分鐘之內將切下的胃組織附著於瓶或橡皮塞上，因此其被認為是新鮮切割的組織。
使用上述測量技術測量4種有用的生物粘附劑的結果見下表2。如實施例1所述製備生物粘附劑，只是使用了0.3％(重量)的交聯劑。製備後，將生物粘附劑過篩，用具有30/40目尺寸(美國標準篩系列)的幹顆粒進行這些測量。
表2生物粘附作用測量聚合物1分離組織的重量 分離組織的力3測量次數21 855±551061±68132 864±561072±68123 876±571086±71134 306±45380±56 81聚合物1＝用3，4-二羥基-1，5-己二烯交聯的聚丙烯酸，聚合物2＝用2，5-二甲基-1，5-己二烯交聯的聚丙烯酸，聚合物3＝用二乙烯基苯交聯的聚丙烯酸，聚合物4＝用二乙烯基苯交聯的聚甲基丙烯酸。
2重量以毫克±平均值的標準偏差(S.E.M)表示3力以達因/cm2±S.E.M表示使用上述測量技術，購自Aldrich化學公司，Milwaukee，Wis的p-HEMA需29達因/cm2的力分離組織，而購自Rhom and Hass Co.，Philadelphia，Pa.的AMBERLITE200陽離子交換樹脂幾乎不需力即可分離組織。
實施例 作為pH函數的生物粘附作用圖2示出了測得的分離密度為1.56g/cc的生物粘附性聚合物的力，所述的生物粘附性聚合物是丙烯酸與0.3％(重量)3，4-二羥基-1，5-己二烯的聚合產物。如圖所示，在pH值約5-6時觀察到最大粘附作用。該最大值超過在pH值0.46、1.42或2.0時分離所需的粘附劑力的兩倍。由圖還可以看出，由該生物粘附性聚合物提供的粘附作用在pH值為7時大大降低，這一降低在Student’s t-試驗中是統計學明顯的，P＜0.01。根據前述實施例2所述測量生物粘附劑力。
實施例4 潤溼乾燥陰道的方法通過攪拌混合製備乳液形式的潤溼組合物，該組合物含有能通過40目篩(美國標準篩系列)並且數均最長尺寸小於約20微米的幹polycarbophil(20g，B.F.Goodrich EX55)，CARBOPOL934(10g，B.F.Goodrich)，氫化棕櫚油甘油酯分散劑(10g，MYVEROL 18-04K(Eastman))，重礦物油(U.S.P.heavy，50ml，Purepac)，甘油U.S.P.(100ml，Purepae)，甲基paraben(1.0g)和去離子水至1000g。用在HCl中的檸檬酸鈉溶液調節pH值至2.4。
將4g上述組合物置於活塞型施用器中，將施用器及其內容物置於患有乾燥陰道和陰道炎的絕經後婦女的陰道內，推動活塞將組合物擠出到患者的陰道內以接觸陰道黏膜，如此施用的組合物潤溼黏膜並且還提供了性交時的潤滑作用。
實施例5 粘度比較研究製備三種基本上與實施例4組合物相同的水性陰道潤溼組合物，但是其中作為生物粘附性潤溼聚合物的polycarbophil的量進行改變，而作為增稠劑的CARBOPOL934的量保持恆定，調整水量以完成組合物製備。
所有三種組合物均含1％(重量)CARBOPOL934，組合物1含有1％(重量)polycarbophil，組合物2類似於實施例4的組合物，含有2％(重量)polycarbophil，而組合物3含有3％(重量)polycarbophil。儘管組合物1具有膏狀稠度，但是其使用起來仍太稀，組合物3太稠而不能分布，組合物2具有活塞型裝置適用的合適粘度，當塗於皮膚上時感覺良好。
實施例6 粘度測量本發明的潤溼組合物是粘性的，優選具有凝膠狀稠度，比蛋黃醬略稠或略粘。這些組合物呈非牛頓流動特徵，可將其描述為觸變性，即流動特徵為1)有一屈服點，2)具有假塑性，3)在有限時間內可觀察到隨持續剪切粘度下降，4)滯留時有重建粘度和/或屈服點的趨勢。
由於本發明的潤溼組合物的非牛頓特徵，在為這種流體專門設計的粘度計中測量粘度。因此粘度值以註明溫度和剪切速率使用特定粘度計報導。
用於本文所述粘度測量的粘度計可購自Haake ROTO-VISCO RV-12型，由Haake公司，244 Saddle Brook Road，Saddle Brook，N.J.07662生產。該僅器使用SV杯和SVII轉子在25℃以每分鐘1-8轉(rpm)的剪切速率確定粘度，以釐泊(cps)表示。
由不同人分別製備如實施例4所述製備的兩種潤溼組合物，在剪切速率為1、2、4和8時測量兩種組合物的粘度，然後進行比較。
比較結果示於圖3，其中粘度η(cps×104)對剪切速率n(rpm)作圖，用空心和實心圓分別代表兩種組合物的數據點。
以上所述是舉例描述非限制本發明，在不背離本發明的實質和範圍的條件下可對本發明進行各種改進和變動。
權利要求
1.一種潤溼哺乳動物陰道黏膜的方法，包括(A)將哺乳動物陰道黏膜與足以潤溼陰道黏膜細胞量的水性組合物接觸，所述的水性組合物基本上無治療劑，並包括(1)水(2)潤溼量的游離酸形式的生物粘附性的、潤溼的、基本上非酯化的聚合物，所述的生物粘附性聚合物基本上由水溶脹性的但水不溶性的、交聯的、羧基官能的聚合物顆粒組成，所述的聚合物基本上由(a)多個重複單位、其中至少80％含有至少一個羧基官能團，和(b)約0.05-1.5％(重量)無聚鏈烯基聚醚的交聯劑組成；以及(3)增稠-平滑量的增稠劑，所述的增稠劑是可在水中分散的非離子或陰離子聚合物；以及(B)保持所述接觸一段時間，以便足以潤溼所接觸的陰道黏膜。
2.權利要求1的方法，其中所述的生物粘附性聚合物顆粒的大小是當乾燥時能通過400目篩，美國標準篩系列。
3.權利要求2的方法，其中所述的生物粘附性聚合物顆粒數均最長尺寸為約2-5微米。
4.權利要求1的方法，其中至少約90％的所述重複單位含有至少一個羧基官能團。
5.權利要求1的方法，其中所述增稠劑是具有多個羧基基團的陰離子聚合物。
6.權利要求1的方法，其中所述的增稠劑在所述組合物中的存在量為約0.25-10％(重量)。
7.一種潤溼哺乳動物陰道黏膜的方法，包括(A)將哺乳動物陰道黏膜與足以潤溼陰道黏膜細胞量的水性組合物接觸，所述的水性組合物基本上無治療劑，並包括(1)水(2)潤溼量的游離酸形式的生物粘附性的、潤溼的、基本上非酯化的聚合物，所述的生物粘附性聚合物基本上由水溶脹性的但水不溶性的、交聯的、羧基官能的聚合物顆粒組成，其在所述組合物中的存在量為0.25-5％(重量)，所述的聚合物顆粒大小為能通過400目篩，美國標準篩系列並基本上由(a)多個重複單位、其中至少80％含有至少一個羧基官能團，和(b)約0.05-1.5％(重量)無聚鏈烯基聚醚的交聯劑組成；以及(3)增稠-平滑量的增稠劑，所述的增稠劑是可在水中分散的非離子或陰離子聚合物，其在所述組合物中的存在量為約0.25-10％(重量)；以及(B)保持所述接觸一段時間，以便足以潤溼所接觸的陰道黏膜。
8.權利要求7的方法，其中所述的組合物具有凝膠狀稠度。
9.權利要求8的方法，其中陰道黏膜與約1-5克含約0.25-3％(重量)所述生物粘附性聚合物的所述組合物接觸。
10.權利要求8的方法，其中所述的增稠劑是交聯的陰離子聚合物。
11.權利要求8的方法，其中所述的增稠劑是與每分子平均含3個烯丙基基團的聚烯丙基蔗糖交聯的聚丙烯酸。
12.權利要求8的方法，其中所述的組合物還包括一或多種藥物學或化妝品可接受的佐劑，所述的佐劑選自防腐劑、潤膚劑、潤滑油、乳化劑、溼潤劑、著色劑和香味劑。
13.一種陰道潤溼組合物，基本上由下述物質組成(A)水(B)足以潤溼陰道組織量的游離酸形式的基本上非酯化的生物粘附性潤溼聚合物，所述的生物粘附性潤溼聚合物基本上由水溶脹性的但水不溶性的、交聯的、羧基官能的聚合物顆粒組成，所述的聚合物基本上由(a)多個重複單位、其中至少80％含有至少一個羧基官能團，和(b)約0.05-1.5％(重量)基本上無聚鏈烯基聚醚的交聯劑組成；以及(C)增稠-平滑量的增稠劑，所述的增稠劑是可在水中分散的非離子或陰離子聚合物。
14.權利要求13的組合物，其中所述的生物粘附性聚合物顆粒的大小是當乾燥時能通過400目篩，美國標準篩系列。
15.權利要求14的組合物，其中所述的生物粘附性聚合物顆粒數均最長尺寸為約2-5微米。
16.權利要求13的組合物，其中至少約90％的所述重複單位含有至少一個羧基官能團。
17.權利要求13的組合物，其中所述增稠劑是具有多個羧基基團的陰離子聚合物。
18.權利要求13的組合物，其中所述的增稠劑在所述組合物中的存在量為約0.25-10％(重量)。
19.一種陰道潤溼組合物，基本上由下述物質組成(A)水；(B)足以潤溼陰道量的游離酸形式的基本上非酯化的生物粘附性潤溼聚合物，所述的生物粘附性潤溼聚合物基本上由水溶脹性的但水不溶性的、交聯的、羧基官能的聚合物顆粒組成，所述的聚合物基本上由(a)多個重複單位、其中至少80％含有至少一個羧基官能團，和(b)約0.05-1.5％(重量)基本上無聚鏈烯基聚醚的交聯劑組成；(C)增稠-平滑量的增稠劑，所述的增稠劑是可在水中分散的非離子或陰離子聚合物；以及(D)選自防腐劑、潤膚劑、潤滑油、乳化劑、溼潤劑、著色劑、香味劑和香水中的一種佐劑。
20.權利要求19的組合物，其中所述的組合物具有凝膠狀稠度。
21.權利要求20的組合物，其中陰道黏膜與約1-5克含約0.25-3％(重量)所述生物粘附性聚合物的所述組合物接觸。
22.權利要求20的組合物，其中所述的增稠劑是與每分子平均含3個烯丙基基團的聚烯丙基蔗糖交聯的聚丙烯酸。
全文摘要
公開了潤溼哺乳動物陰道黏膜組織的組合物和方法,用於此方法的組合物包括水、作為潤溼劑的生物粘附性聚合物和增稠劑。生物粘附劑是水溶脹性的但水不溶性的、顆粒狀、纖維狀、交聯的、羧基官能的聚合物,其含有(a)多個重複單位、其中至少80%含有至少一個羧基官能團,和(b)約0.05—1.5%(重量)基本上無聚鏈烯基聚醚的交聯劑。所述的增稠劑是水溶性的或可在水中分散的非離子或陰離子聚合物。將該組合物與待潤溼的陰道黏膜接觸,並保持接觸一段時間以潤溼所接觸的區域。
文檔編號A61K31/74GK1246339SQ98117460
公開日2000年3月8日 申請日期1998年9月2日 優先權日1998年9月2日
發明者威廉姆·J·波羅納 申請人:威廉姆·J·波羅納