決奈達隆藥物組合物的製作方法

2023-09-12 03:30:05 1

專利名稱：決奈達隆藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種包含決奈達隆或其藥學上可接受的鹽、兩親性脂質表面活性劑和磷脂的藥物組合物。
背景技術：
決奈達隆(Dronedarone)化學名為2_正丁基_3 W-(3_ 二-正丁基-氨基丙氧基)苯甲醯基]-5-甲基磺胺苯並呋喃，分子式C31H44N205S，分子量556. 765。鹽酸決奈達隆是由賽諾菲-先德納寶公司(Sanofi-Synthelabo)最新開發的治療心律失常藥物。本品為不含碘的苯並呋喃類衍生物，結構和特徵與胺碘酮類似，但決奈達隆不含碘，親脂性較低，因此即保持了胺碘酮的療效，而沒有胺碘酮的心外不良反應，且半衰期為1 2天，更便於調整藥物劑量。鹽酸決奈達隆在含水介質中溶解度很低，特別的是它的溶解度在室溫下成pH依賴性，在pH值3 5的範圍內有很大溶解度，約是l_2mg/ml，在pH約6至7下溶解度變的很低，因為他在PH = 7下溶解度只有10 μ g/ml。由於鹽酸決奈達隆的溶解性低這一特點，導致其通過胃腸道給藥的生物利用率低，因為從胃到腸道的過程是一個PH逐漸升高的過程，這意味著鹽酸決奈達隆的溶解度逐漸降低，這就導致鹽酸決奈達隆在腸道較高的PH環境下無法從固體製劑中溶出或溶出度很低。為提高鹽酸決奈達隆的生物利用度，必須找到能提高鹽酸決奈達隆溶出度途徑。US20040044070公開了鹽酸決奈達隆的注射劑。此發明在緩衝系統(pH值範圍為 3 幻中加入了 β-環糊精衍生物，從而提高了有效成分的溶解度。但是這種調高鹽酸決奈達隆的溶解度方法，製造過程複雜，而且穩定性可能較差。專利ZL98808158. X公開了一種含苯並呋喃衍生物的固體藥物組合物，該發明發現非離子型表面活性劑，尤其是泊洛沙姆類非離子型表面活性劑，可以使溶解於ΡΗ4. 5左右的溶液中的活性成分，在經高PH溶液稀釋後，能保持在ρΗ6-7溶液中，基本不會受pH升高的影響而析出沉澱，從而提高鹽酸決奈達隆在空腹下的生物利用度。該專利說明書中所述的篩選過程可以看出，雖然一系列的非離子型表面活性劑的使用，均能提高鹽酸決奈達隆的在溶液中的保持能力，但是，僅僅泊洛沙姆407在用量不大的情況下，可顯示出較明顯的效果。而其它種類的表面活性劑均需要較大的用量。另外，據不完全統計，大約有40 %的新藥均存在溶解度低的問題，這類藥口服給藥，經常存在生物利用度低、個體差異大等問題。為了解決這一問題，近年來，採用脂質基質，特別是具有自乳化能力的兩親性脂質表面活性劑，來改善難溶性藥物的生物利用度，已成為藥劑學領域的熱點。然而，在實際應用中，這類兩親性脂質表面活性劑的用量往往較大，在一定程度上限制了其應用。本發明在以往經驗基礎上通過大量實驗研究，驚奇的發現在兩親性脂質表面活性劑的存在下，向處方中加入磷脂能大幅度提高鹽酸決奈達隆溶解度。

發明內容
為了克服現有技術的不足之處，本發明的目的在於提供一種藥物組合物，其特徵在於它含有決奈達隆或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，一種或多種藥學上可接受的兩親性脂質表面活性劑，一種或多種磷脂，並與一種或多種藥用添加劑結合。它具有抗心律不齊活性作用，臨床上應用於抗心律不齊。決奈達隆藥學上可接受的鹽，包括但不限於鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽和富馬酸鹽，優選鹽酸鹽。本發明的藥物組合物中使用的兩親性脂質表面活性劑包括，但不限於，月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、 辛酸癸酸甘油三酯、聚甘油脂肪酸酯、維生素E琥珀酸酯等。磷脂，作為本發明的核心部分，包括，但不限於，大豆磷脂、蛋黃磷脂、多烯磷脂醯膽鹼、氫化大豆磷脂等。本發明的藥物組合物為任何適合口服的固體藥物組合物，基本上被認為是由粉末狀的或者顆粒狀的固體成份形成的藥物組合物，該組合物可以常溫下製成顆粒劑、片劑、膠囊劑。因此本發明的另一主題是關於片劑、膠囊劑、顆粒劑或粉末形式的上述藥物組合物。本發明的藥物組合物含有活性成份，兩親性脂質表面活性劑，磷脂和賦形劑。通常，本發明所述的藥物組合物中的決奈達隆或其藥學上可以接受的鹽，如鹽酸鹽，每個基本施用單位，如每片或者每隻膠囊，或每包顆粒劑，含有的量可以從50mg至 500mg,優選 200mg 至 400mg。通常，本發明所述的藥物組合物中的兩性脂質表面活性劑，比例以劑型中活性成份的重量計算是1.25至50%。以片劑，膠囊劑，顆粒劑等口服給藥劑型的形式，兩親性脂質表面活性劑的比例以劑型中活性成份的重量計算是1. 5至20%，優選2至10%。通常，所述的藥物組合物中，磷脂的比例以劑型中活性成份的重量計算是 0. 5-15%。以片劑，膠囊劑，顆粒劑等口服給藥劑型的形式，磷脂的比例以劑型中活性成分的重量計算是1至10 %，優選2至7. 5 %除了所述的兩親性表面活性劑和磷脂外，本發明的藥物組合物還可以含有口服形式的藥物研究，開發，生產中通常使用的其他藥物賦形劑，如微晶纖維素，微分矽膠，交聯羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥丙基纖維素，聚乙二醇(例如聚乙二醇 6000)，乙烯吡咯烷酮聚合物或共聚物(例如聚乙烯基吡咯烷酮)和硬脂酸鎂等。本發明的藥物組合物可以通過適當的工藝方法製備a)將活性成分、兩親性脂質表面活性劑和磷脂溶解於有機溶劑或其水溶液中，所述有機溶劑選自乙醇、甲醇、二氯甲烷、丙酮；b)加入賦形劑，吸收溶劑，並攪拌制粒，所述的賦形劑選自氧化矽、氧化鋁或用於製備藥物片劑或膠囊的纖維素衍生物中的一種或多種；根據需要，還可以進一步使用崩解劑、潤滑劑等，可以進一步壓製成片劑、包衣或者填充膠囊。通過大量的研究和試驗，本發明的研究者驚奇的發現，在兩親性脂質表面活性劑的存在下，向鹽酸決奈達隆處方中加入適量的磷脂，能在原有基礎上，大幅提高藥物的溶解度，提高固體製劑的溶出度，從而提高藥物的生物利用度。本發明的有益效果為在藥物組合物中加入磷脂，在降低兩親性脂質表面活性劑的用量的同時，解決了鹽酸決奈達隆的溶解度問題。
具體實施例方式為了更好的說明本發明，下面通過具體的實施方式來說明本發明。下面的實施例、 實驗例僅僅為了說明本發明的目的給出，並不意圖將其視為對本發明的限制，其可能存在多種不背離本發明的精神和範圍的變體。實施例1兩親性脂質表面活性劑的篩選在pH6. 7磷酸鹽緩衝液中的保持試驗用pH4. 5的磷酸氫鹽(NaH2PO4)緩衝液，在37攝氏度2小時內製備以決奈達隆計 2mg/ml的鹽酸決奈達隆溶液。然後把溶液在中性磷酸鹽介質(Na2HP04+NaH2P04)中稀釋到 1/10，最終溶液的pH是6. 7。在37攝氏度2小時後，把溶液濾過5. Oum玻璃纖維濾膜，並用紫外分光光度計測定溶液中的活性成分。結果見下表
權利要求
1.一種藥物組合物，其特徵在於它含有決奈達隆或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，一種或多種藥學上可接受的兩親性脂質表面活性劑，一種或多種磷脂，並與一種或多種藥用賦形劑結合。
2.根據權利要求書1所述藥物組合物，其特徵在於所述決奈達隆藥學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽或酒石酸鹽，優選鹽酸鹽。
3.根據權利要求書1所述藥物組合物，其特徵在於所述兩親性脂質表面活性劑選自月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、聚甘油脂肪酸酯或維生素E琥珀酸酯。
4.根據權利要求書1所述藥物組合物，其特徵在於所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、 多烯磷脂醯膽鹼或氫化大豆磷脂。
5.根據權利要求書1所述藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物為口服劑型，優選為片劑、膠囊劑或顆粒劑。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於所述兩親性脂質表面活性劑的比例以劑型中活性成分的重量計算是1. 25%至50%，優選1. 5%至20%，最優選2%至10%。
7.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於磷脂的比例以劑型中活性成分的重量計算是0.5%至15%，優選至10%，最優選2%至7.5%。
8.根據權利要求1至7中任意一項所述的藥物組合物，其特徵在於在每個施用單位它含有50至500mg的活性成分，優選200至400mg的活性成分。
9.根據權利要求1至9中任意一項所述的藥物組合物，其特徵在於在每個施用單位它含有200至400mg的處於劑型中的活性成分，和相對於劑型中活性成分的1-20%的兩親性脂質表面活性劑和1-10%的磷脂。
10.a一種製備根據權利要求1所述的藥物組合物的方法，其特徵在於包括如下步驟10a)將活性成分、兩親性脂質表面活性劑和磷脂溶解於有機溶劑或其水溶液中，所述有機溶劑選自乙醇、甲醇、二氯甲烷、丙酮；b)加入賦形劑，吸收溶劑，並攪拌制粒，所述的賦形劑選自氧化矽、氧化鋁或用於製備藥物片劑或膠囊的纖維素衍生物中的一種或多種。
11.根據權利要求10所述製備方法，其特徵在於，還進一步包括包衣、填充膠囊或壓製成片劑的步驟。
12.根據權利要求10或11所述的製備方法，其特徵在於，還進一步使用崩解劑、潤滑劑和粘合劑。
13.根據權利要求1-9所述的藥物組合物在製備治療心律失常藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及決奈達隆藥物組合物，其特徵在於它含有用於治療心律失常的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽作為活性成分、一種藥學上可接受的兩親性脂質表面活性劑和磷脂，可選與一種或多種藥物添加劑結合。
文檔編號A61P9/06GK102188417SQ20101013141
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月19日 優先權日2010年3月19日
發明者吳玉霞, 潘凱, 袁開紅 申請人:江蘇恆瑞醫藥股份有限公司