一種雙[三(2‑甲基‑2‑苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物及其製備方法與應用與流程

2023-09-12 09:05:17 1

本發明涉及一種雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物，及其製備方法，以及該配合物在製備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
：有機錫是一類含有Sn-C鍵的金屬有機化合物，具有較高的生物活性，在殺菌、殺蟲、抗癌藥物製備等領域有著廣泛的應用前景。已有的研究表明，有機錫中的烴基R是決定化合物抗癌活性高低的主要因素，如，環己基、正丁基和苯基錫化合物的抗癌活性較強，乙基次之，甲基則幾乎無抗癌活性。配體的結構對配合物的抗癌活性以及殺滅癌細胞的廣譜性也起著重要的作用，實驗證明，有機錫羧酸酯配合物的生物活性往往比相應的有機錫化合物高。歐洲專利EP0177785B1公開的雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]羧酸酯比雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物具有更強的生物活性。文獻(化學學報,1999,57:210-218.)報導：雙(三環己基錫)二元羧酸酯對蚊子與紅葉蟎有較好的的藥效。文獻(高等學校化學學報,1999,20(11):1743-1745.)證明：雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]羧酸酯具有比三環己基氫氧化錫更強的殺蟎活性。基於氧化雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]是經實驗證明具有較好生物活性的物質，本發明選擇雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物，與配體衣康酸，在一定條件下反應，合成得到了對NCI-H460(人肺癌細胞），MCF7(人乳腺腺癌細胞），HEPG2(人肝癌細胞)的抑制活性較強的配合物，為開發抗癌藥物提供了新途徑。技術實現要素：針對上述現有技術存在的問題，本發明的第一目的是提供了一種雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物。本發明的第二目的是提供上述雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的製備方法。本發明的第三目是提供上述雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物在醫藥中的應用。作為本發明第一方面的一種雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物，其為如下結構式(I)的配合物：(I)。本發明的雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物經元素分析、紅外光譜分析及核磁共振譜結構分析，結果如下：元素分析(C65H28O4Sn2)：理論值：C，67.03；H，7.10。測定值：C，67.07；H，7.06。IR(KBr,cm-1):3055,3021,2957,2920,2903,2859v(C-H),1663,1624vas(COO-),1363,1331vs(COO-),615v(Sn-C),459v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):7.28-7.08(m,30H,Ph-H),6.19,5.57(s,2H,RC=CH2),3.27(s,2H,RCH2),1.20(s,36H,CH3),1.16(s,12H,CH2Sn)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):32.77(SnCH2-),37.17，37.04(-CH3),37.67(OOCCH2R),39.47(Ar-C),125.50，137.74(-C=C-),125.28,125.31,125.77,125.79,128.31,128.34,150.95,150.97(Ar),170.73,175.54(COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):87.34,89.40。本發明的雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的結構特點是：分子中含有兩個錫核，且每個錫原子均為四配位畸變四面體構型。作為本發明第二方面的一種雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯的製備方法，在反應容器中按順序依次加入衣康酸、雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物及溶劑甲醇，在溫度為50~65℃的條件下反應8～24h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下，控制溶劑揮髮結晶，得白色固體，即為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物。在本發明的一個優選實施例中，所述衣康酸、雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物兩者的物質的量比為1:(1~1.05)。在本發明的一個優選實施例中，所述溶劑甲醇用量為每毫摩爾雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物加30~45毫升。作為本發明第三方面的雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的結構在製備抗腫瘤藥物中的應用。申請人對上述配合物進行了體外抗腫瘤活性確認研究，確認該配合物具有一定的抗腫瘤生物活性，也就是說上述配合物的用途是在製備抗腫瘤藥物中的應用，具體地說就是在製備抗人肺癌藥物、人乳腺癌、人肝癌藥物中的應用。本發明的雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物，對人肺癌藥物、人乳腺癌、人肝癌藥物等顯示出良好的抗癌活性，可以其為原料製備抗肺癌、抗乳腺癌、抗肝癌藥物。與目前普遍使用的鉑類抗癌藥物相比，本發明的雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物具有抗癌活性高、成本低、製備方法簡單等特點，為開發抗癌藥物提供了新途徑。附圖說明圖1為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的IR譜圖。圖2為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的1HNMR譜圖。圖3為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的13CNMR譜圖。圖4為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的119SnNMR譜圖。圖5為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的TG-DTG曲線。具體實施方式通過以下實施例進一步詳細說明本發明，但應注意本發明的範圍並不受這些實施例的任何限制。實施例1：雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的製備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入衣康酸0.1304g(1mmol)、雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物1.0536g(1mmol)、溶劑甲醇30mL，在溫度為50~65℃的條件下反應8h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下，控制溶劑揮髮結晶，得白色固體，即為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物。產率：62%，熔點：146-148℃。元素分析(C65H28O4Sn2)：理論值：C，67.03；H，7.10。測定值：C，67.07；H，7.06。IR(KBr,cm-1):3055,3021,2957,2920,2903,2859v(C-H),1663,1624vas(COO-),1363,1331vs(COO-),615v(Sn-C),459v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):7.28-7.08(m,30H,Ph-H),6.19,5.57(s,2H,RC=CH2),3.27(s,2H,RCH2),1.20(s,36H,CH3),1.16(s,12H,CH2Sn)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):32.77(SnCH2-),37.17，37.04(-CH3),37.67(OOCCH2R),39.47(Ar-C),125.50，137.74(-C=C-),125.28,125.31,125.77,125.79,128.31,128.34,150.95,150.97(Ar),170.73,175.54(COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):87.34,89.40。實施例2：雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的製備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入衣康酸0.1312g(1mmol)、雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物1.1058g(1.05mmol)、溶劑甲醇47mL，在溫度為50~65℃的條件下反應10h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下，控制溶劑揮髮結晶，得白色固體，即為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物。產率：64%，熔點：146-148℃。元素分析(C65H28O4Sn2)：理論值：C，67.03；H，7.10。測定值：C，67.07；H，7.06。IR(KBr,cm-1):3055,3021,2957,2920,2903,2859v(C-H),1663,1624vas(COO-),1363,1331vs(COO-),615v(Sn-C),459v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):7.28-7.08(m,30H,Ph-H),6.19,5.57(s,2H,RC=CH2),3.27(s,2H,RCH2),1.20(s,36H,CH3),1.16(s,12H,CH2Sn)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):32.77(SnCH2-),37.17，37.04(-CH3),37.67(OOCCH2R),39.47(Ar-C),125.50，137.74(-C=C-),125.28,125.31,125.77,125.79,128.31,128.34,150.95,150.97(Ar),170.73,175.54(COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):87.34,89.40。實施例3：雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的製備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入衣康酸0.2606g(2mmol)、雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物2.2120g(2.1mmol)、溶劑甲醇65mL，在溫度為50~65℃的條件下反應15h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下，控制溶劑揮髮結晶，得白色固體，即為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物。產率：64%，熔點：146-148℃。元素分析(C65H28O4Sn2)：理論值：C，67.03；H，7.10。測定值：C，67.07；H，7.06。IR(KBr,cm-1):3055,3021,2957,2920,2903,2859v(C-H),1663,1624vas(COO-),1363,1331vs(COO-),615v(Sn-C),459v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):7.28-7.08(m,30H,Ph-H),6.19,5.57(s,2H,RC=CH2),3.27(s,2H,RCH2),1.20(s,36H,CH3),1.16(s,12H,CH2Sn)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):32.77(SnCH2-),37.17，37.04(-CH3),37.67(OOCCH2R),39.47(Ar-C),125.50，137.74(-C=C-),125.28,125.31,125.77,125.79,128.31,128.34,150.95,150.97(Ar),170.73,175.54(COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):87.34,89.40。實施例4：雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的製備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入衣康酸0.2612g(2mmol)、雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物2.1050g(2mmol)、溶劑甲醇75mL，在溫度為50~65℃的條件下反應24h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下，控制溶劑揮髮結晶，得白色固體，即為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物。產率：63%，熔點：146-148℃。元素分析(C65H28O4Sn2)：理論值：C，67.03；H，7.10。測定值：C，67.07；H，7.06。IR(KBr,cm-1):3055,3021,2957,2920,2903,2859v(C-H),1663,1624vas(COO-),1363,1331vs(COO-),615v(Sn-C),459v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):7.28-7.08(m,30H,Ph-H),6.19,5.57(s,2H,RC=CH2),3.27(s,2H,RCH2),1.20(s,36H,CH3),1.16(s,12H,CH2Sn)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):32.77(SnCH2-),37.17，37.04(-CH3),37.67(OOCCH2R),39.47(Ar-C),125.50，137.74(-C=C-),125.28,125.31,125.77,125.79,128.31,128.34,150.95,150.97(Ar),170.73,175.54(COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):87.34,89.40。實施例5：雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的製備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入衣康酸0.2610g(2mmol)、雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物2.1053g(2mmol)、溶劑甲醇65mL，在溫度為50~65℃的條件下反應24h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下，控制溶劑揮髮結晶，得白色固體，即為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物。產率：64%，熔點：146-148℃。元素分析(C65H28O4Sn2)：理論值：C，67.03；H，7.10。測定值：C，67.07；H，7.06。IR(KBr,cm-1):3055,3021,2957,2920,2903,2859v(C-H),1663,1624vas(COO-),1363,1331vs(COO-),615v(Sn-C),459v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):7.28-7.08(m,30H,Ph-H),6.19,5.57(s,2H,RC=CH2),3.27(s,2H,RCH2),1.20(s,36H,CH3),1.16(s,12H,CH2Sn)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):32.77(SnCH2-),37.17，37.04(-CH3),37.67(OOCCH2R),39.47(Ar-C),125.50，137.74(-C=C-),125.28,125.31,125.77,125.79,128.31,128.34,150.95,150.97(Ar),170.73,175.54(COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):87.34,89.40。試驗例：本發明的雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物，其體外抗癌活性測定是通過MTT實驗方法實現的。MTT析法：以代謝還原3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diArenyltetrazoliumbromide為基礎。活細胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性MTT還原為水不溶性的藍紫色結晶甲瓚(Formazan)並沉積在細胞中，而死細胞無此功能。二甲基亞碸(DMSO)能溶解細胞中的甲瓚，用酶標儀測定特徵波長的光密度，可間接反映活細胞數量。採用MTT法來測定雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物對人肺癌細胞(NCI-H460)、人乳腺癌細胞(MCF7)、人肝癌細胞(HepG2)的抑制活性。細胞株及培養體系：NCI-H460，MCF7和HepG2細胞株取自美國組織培養庫(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI1640(GIBICO公司)培養基，在5%(體積分數)CO2、37℃飽和溼度培養箱內進行體外培養。測試過程：將測試藥液(0.1nM-10uM)按照濃度的濃度梯度分別加入到各個孔中，每個濃度設6個平行孔。實驗分為藥物試驗組(分別加入不同濃度的測試藥)、對照組(只加培養液和細胞，不加測試藥)和空白組(只加培養液，不加細胞和測試藥)。將加藥後的孔板置於37℃，5%CO2培養箱中培養72h。對照藥物的活性按照測試樣品的方法測定。在培養了72h後的孔板中，每孔加MTT40uL(用D-Hanks緩衝液配成4mg/mL)。在37℃放置4h後，移去上清液。每孔加150uLDMSO，振蕩5min，使Formazan結晶溶解。最後，利用自動酶標儀在570nm波長處檢測各孔的光密度。數據處理：數據處理使用GraArPadPrismversion5.0程序，化合物IC50通過程序中具有S形劑量響應的非線性回歸模型進行擬合得到。以MTT分析法對人肺癌細胞(NCI-H460)細胞株、人乳腺癌細胞(MCF7)細胞株、人肝癌細胞(HepG2)細胞株進行分析，測定其IC50值，結果如表1所示，結論為：由表中數據可知，本發明的抗癌藥物，對人肺癌、人乳腺癌、人肝癌抗癌活性較高，可作為抗癌藥物的候選化合物。表1雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物抗癌藥物體外活性測試數據。人肺癌細胞人乳腺癌細胞人肝癌細胞細胞株NCI-H460MC-7HEPG2IC50μM>109.519.10其餘實施例製備的雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物以MTT法對人肺癌細胞（NCI-H460）、人肝癌細胞（HepG2）和人乳腺癌細胞（MCF7）的抗癌活性測試方法同試驗例，測試結果與表1基本相同。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp