一種-4-三氟甲基-3-酮甾體化合物及其合成方法
2023-09-14 06:49:10
專利名稱：一種-4-三氟甲基-3-酮甾體化合物及其合成方法
技術領域：
本發明涉及一種4-三氟甲基-3-酮甾體化合物及其合成，包括雄甾、孕甾或螺甾化合物。
在甾體分子中引入氟原子、三氟甲基可顯著改變原有母體分子的生物活性及其生物活性強度。如氟代可的松的活性是可的松的10-12倍[J Fried and E.F.Sabo，J.Am.Chem.Soc.，1954，76，1455]。因此在甾體分子中引入氟原子或三氟甲基是尋找新的甾體藥物的一個重要途徑。但是目前尚缺乏有效地合成三氟甲基甾體的方法。尤其缺乏在甾體骨架上直接引入三氟甲基的方法。雖然CF3I和甾體的光反應可以用於三氟甲基甾體化合物的合成，但反應時間長、操作困難、反應收率低(轉化率32-42％)[A.F.Pascual and M.E.Wolff J.Med.Chem.，1971，14，164；G.H.Rasmusson et al J.Org.Chem.，1975，40，672]。甾體-4-烯-3-酮為常見的甾體化合物，它們經加溴(碘)和脫溴化氫(或氯化氫)反應即可得到4-溴代(或碘代)甾體-4-烯-3-酮化合物(D.N.Kirk，etal，J.Chem.Soc.，1956，627)在適當的反應條件下滷素被三氟甲基取代即獲得4-三氟甲基甾體-4-烯-3-酮化合物。它們可用於合成和篩選新型的甾體藥物。
本發明的目的是提供一類4-三氟甲基甾體-3-酮化合物。
本發明提供的4-三氟甲基甾體-3-酮化合物具有如下分子通式
其中R1＝H或CH3，R2＝H或O，R3＝H、CH3或C2H5，R4＝OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基，R5＝H、CH3或CH3COO，R4和R5＝O、OCH2CH2O或
，R6＝H或CH3，R5和R6＝O，R7或R8＝H、C1-10的烷基、環烷基、芳基或雜環，R7和R8＝(CH2)n，n＝1-6，
或
其可以是4-烯、1、4-二烯或4、6-二烯的雄甾、孕甾或螺甾化合物。如4-三氟甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-17β-羥基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯、4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，11，17-三酮、4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲醯胺、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-1，4-烯-3，17-二酮、4-三氟甲基-17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-16α，17α-環氧孕甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-17β-羥基-16α-甲基孕甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯、17β-羥基-4-三氟甲基孕甾-4-烯-3-酮-21-羥酸內酯、4-三氟甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮-、4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲醯胺、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基雌甾-1，4-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基-N-叔丁基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲醯胺、4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲醯胺、4-三氟甲基-N-異丙基雌甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲醯胺、(25R)-4-三氟甲基螺甾-4-烯-3-酮等。
本發明還提供了一種簡便高效製備上述4-三氟甲基-3-酮甾體化合物的方法，即以分子式為
的甾體化合物原料，其中R1＝H、CH3，R2＝H或O，R3＝H、CH3或C2H5，R4＝OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基，R5＝H、CH3或CH3COO，R4和R5＝O、OCH2CH2O或
，R6＝H或CH3，R5和R6＝O，R7或R8＝H、C1-10的烷基或環烷基，R7和R8＝(CH2)n，n＝1-6，
。在溶劑中，以CuI或Cu粉為催化劑，將4-溴(或碘)-3-酮-4-烯-甾體與三氟甲基化試劑反應，由於三氟甲基化試劑能與烯滷、芳香滷和烯丙基滷反應生成相應的三氟甲基化產物，因此得產物4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾體，產率良好(得率為70～93％)。反應式如下所示
a三氟甲基化試劑，CuI或Cu粉，溶劑，40-80℃.R＝C2H5，CH3，Hb苯或二氧六環、四氯苯醌。c叔丁醇，二氯二腈基苯醌。其中溶劑是乙醚、石油醚、苯、四氯化碳、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺(HMPA)、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)。推薦溶劑為六甲基磷醯胺(HMPA)、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)。4-溴(或碘)甾-4-烯-3-酮、CuI或Cu粉和三氟甲基化試劑的克分子比為1∶0.1-5∶1-5，反應時間為1-10小時。在本發明的方法中加熱是有利於反應的進行，而反應溫度又取決於反應物和溶劑，本反應的反應溫度通常控制在30-120℃，推薦反應溫度為40-80℃。
4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾體在叔丁醇溶劑中與二氯二腈基苯醌加熱反應生成4-三氟甲基-3-酮-1，4-二烯甾體，其中4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾體和二氯二腈基苯醌反應的克分子比1∶1-5，在叔丁醇溶劑中加熱反應時間為2-8小時。
4-三氟甲基-3-酮鬥烯甾體在苯或二氧六環溶劑中與四氯苯醌加熱反應生成4-三氟甲基-3-酮-4，6-二烯甾體化合物。其中4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾體和四氯苯醌反應的克分子比1∶1-5，在苯或二氧六環溶劑中加熱反應時間為2-15小時。
本發明的方法中，關鍵在於三氟甲基化反應，本發明所用的三氟甲基化試劑可以以通式表示，即X(CF2CF2O)m(CF2)kCO2Y，其中X＝Cl、Br、I或FO2S，Y＝H、CH3、C2H5或K，m＝0或1，k＝1或2。如FO2SCF2CO2CH3，FO2SCF2CO2C2H5、FO2SCF2CF2OCF2CO2CH3、FO2SCF2CF2OCF2CO2K、FO2SCF2CF2OCF2CF2CO2CH3、XCF2CO2CH3、XCF2CO2C2H5、XCF2CO2K等。
綜上所述，本發明的三氟甲基甾體化合物可望具有一定生物活性，並且成為潛在的藥物。本發明涉及的合成方法方法反應步驟簡短，操作方便，產率良好。所需的三氟甲基化試劑易於製備。
下述實施例將有助於理解本發明，但不限於本發明的內容實施例I取化合物4-溴膽甾-4-烯-3-酮(200mg，0.43mmol)，Cu粉或CuI(0.05-2mmol)，FO2SCF2CO2Me或FO2SCF2CF2OCF2CO2K或BrCF2CO2CH3(0.2-2mmol)，在苯或乙腈或DMF溶劑(20ml)中，在N2下60-80℃反應4-8小時，反應結束後，反應物用乙醚稀釋，用矽澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合併有機相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4乾燥後，減壓蒸去溶劑，初產物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯50/1)後，得白色固體4-三氟甲基膽甾-4-烯-3-酮176mg，得率為90％。m.p.111.0～112.0℃.IR(KBr pellet)2980，2800，2690，1600，1468，1370，1346，1160，1124cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.71(s，3H，C18-H)，0.85(d，J＝6.85，Hz，3H，C26-H或C27-H)，0.86(d，J＝6.85，Hz，3H，C26-H或C27-H)，0.91(d，J＝6.49Hz，3H，C21-H)，1.25(s，C19-H)，3.30(d，br，J＝14.69Hz，1H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.7(s)ppm.MS m/z453(M++1，25.62)，452(M+，17.27)，437(M+-CH3，7.667)，383(M+-CF3，12.35)，367(7.14)，339(8.88)，297(31.25)，260(64.29)，247(334.44)，192(61.29)，95(66.47)，69(47.91)，43(100).元素分析C28H43OF3計算值C74.30，H9.57實測值C74.59，H9.97.實施例2取化合物4-溴雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.50mmol)，CuI(0.05-2mmol)，FO2SCF2CO2C2H5(0.3-2.5mmol)，在N，N-二甲基乙醯胺(DMA)溶劑(20ml)中，在N2下50-75℃反應6小時，反應結束後，反應物用乙醚稀釋，用矽澡土濾去固體，濾液倒入40ml水中分出有機層，水層再用乙醚萃取(30m×3)，合併有機相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4乾燥後，減壓蒸去溶劑，初產物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯50/1)後，得白色固體4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮.得率為81％。m.p.150.0～151.0℃.IR(KBr pellet)3000，1750，1600，1350，1160，1120cm-1.1HNMR(300MHz、CDCl3)δ0.93，(s，3H，C18-H)，1.29(s，C19-H)，3.12(d，br，J＝14.82Hz，1H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.7(s)ppm.MS m/z355(M++1，7.22)，354(M+，30.31)，339(M+-CH3，7.72)，310-16.16)，285(M+-CF3，25.44)，268(15.88)，241(17.87)，192(100)，107(78.92)，69(17.69).元素分析C20H25O2F3計算值C67.78，H7.11實測值C67.54，H7.37.實施例3取化合物4-溴孕甾-4-烯-3，21-二酮(0.50mmol)，Cu粉(1mmol)，FO2SCF2CF2OCF2CO2CH3(2mmol)，在六甲基磷醯胺(HMPA)溶劑(20ml)中，在N2下90-110℃反應2小時，反應結束後，反應物用乙醚稀釋，用矽澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合併有機相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4乾燥後，減壓蒸去溶劑，初產物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)後，得白色固體4-三氟甲基孕甾-4-烯-3，21-二酮。得率為74％m.p.124.5～125.5℃.IR(KBr pellet)2950，2800，1700，1600，1460，1364，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.68(s，3H，C18-H，1.26(s，C19-H)，2.21(s，C21-H)，3.05(d，br，J＝14.65Hz，1H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.3(s)ppm.MS m/z382(M+，5.97)，367(M+-Me，10.78)，364(4.26)，339(4.29)，192(49.85)，190(59.01)，173(27.37)，147(64.39)，133(37.37)，43(100).元素分析C22H29O2F3計算值C69.09，H7.64實測值C69.00，H8.11.實施例4
取17-羥基-4-溴孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸內酯(0.40mmol)，Cu粉(2mmol)，BrCF2CO2K(0.2.mmol)，在六甲基磷醯胺(HMPA)溶劑(20ml)中，在N2下40-60℃反應8小時，反應結束後，反應物用乙醚稀釋，用矽澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合併有機相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4乾燥後，減壓蒸去溶劑，初產物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)後，得固體17-羥基-4-三氟甲基孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸內酯.得率為70％。m.p.124.0～125.0℃.IR(KBr pellet)2900，1770，1700，1638，1600，1340，1180，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.00，s，C18-H)，1.28(s，C19-H)，2.21(s，C21-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)-21.3(s)ppm.MS m/z410(M+，5.10)，341(M+-CF3，3.95)，337(7.90)，310(6.96)，219(12.31)，203(30.74)，149(15.35)，134(100)，55(64.44).高分辨質譜C22H29O2F3計算值410.2069實測值410.2082.實施例5取4-溴螺甾-4-烯-3-酮(0.60mm.)，CuI(0.06mm.)，ClCF2CO2K(2.mmol)，在二甲基亞碸溶劑(30ml)中，在N2下100-120℃反應3小時，反應結束後，反應物用乙醚稀釋，用矽澡土濾去固體，濾液倒入60ml水中分出有機層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合併有機相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4乾燥後，減壓蒸去溶劑，初產物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯50/1)後，得固體4-三氟甲基螺甾-4-烯-3-酮。得率為71％。m.p.218.0～219.0℃.IR(KBr pellet)2900，1780，1600，1456，1346，1120，1056，980cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79(s，3H，C18-H)，0.83(d，J＝7Hz，3H，C21-H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H，C26-H)，1.27(s，3H，C19-H)，2.40～2.48(m，2H)，3.05(d，br，J＝14.85Hz，1H)，3.35～3.50(m，2H)，4，42(dd，J＝14，72，7.48Hz，1H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.6(s)ppm.MS m/z382(M+，1.2)，450(0.86)，421(4.21)，411(M+-CF3，6.74)，408(10.56)，366(18.95)，366(18.95)，351(6.44)，337(25.76)，139(100)，69(37.38).元素分析C28H39O3F3計算值C69.97，H8.18實測值C69.47，H8.27.實施例6取4-溴雄甾-4-烯-3，17-二酮0.80mmol)，Cu粉(4mmol)，無水KF(2mmol)，ClCF2CO2CH3(2.mmol)，在四氯化碳溶劑(40ml)中，在N2下70-80℃反應5小時，反應結束後，反應物用乙醚稀釋，用矽澡土濾去固體，濾液倒入40ml水中分出有機層，水層再用乙醚萃取(40ml×3)，合併有機相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4乾燥後，減壓蒸去溶劑，初產物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)後，得固體4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮。得率為82％。數據與實施例2相同。實施例7取N-叔丁基-4-溴雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醯胺(0.20mmol)，Cu粉(0.2mmol)，FO2SCF2CF2OCF2CF2CO2CH3(1.mmol)，在六甲基磷醯胺(HMPA)溶劑(30ml)中，在N2下80-100℃反應6小時，反應結束後，反應物用乙醚稀釋，用矽澡土濾去固體，濾液倒入40ml水中分出有機層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合併有機相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4乾燥後，減壓蒸去溶劑，初產物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯4/1)後，得固體N-(叔丁基)-4-三氟甲基-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醯胺。得率為91％。m.p.158.0～159.0℃.IR(KBr pellet)3499(br，N-H)，2900，1680(br)，1590，1510，1450，1360，1260，1230，1120cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(s，3H，C18-H)，1.26(s，3H，C19-H)，1.35(s，9H，t-Bu)，5.08(s，NH)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-20.8(s)ppm.MS m/z439(M+，30.73)，424(M+-CH3，11.6)，404(22.75)，384(11.05)，368(7.5)，339(7.95)，248(19.67)，149(51.94)，69(63.88)，57(100).元素分析C25H36O2NF3計算值C68.31，H8.25，N3.19.
實測值C68.22，H8.31，N2.98.實施例8取4-碘-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.55mmol)，Cu粉(1mmol)，BrCF2CO2C2H5(2.mmol)，在N，N-二甲基甲醯胺(DMF)溶劑(30ml)中，在N2下50-80℃反應8小時，反應結束後，反應物用乙醚稀釋，用矽澡土濾去固體，濾液倒入40ml水中分出有機層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合併有機相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4乾燥後，減壓蒸去溶劑，初產物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)後，得固體4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮。得率為93％。IR(KBr pellet)3000，1750，1600，1346，1160，1120cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(t，3H，J＝8.0Hz，C18-CH3)，1.29(s，3H，C19-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.8(s)ppm.MS m/z368(M+，42.7)，353(M+-CH3，11.5)，324(17.2)，299(M+-CF3，28.4)，270(16.7)，194(100)。元素分析C21H27O2F3計算值C68.46，H7.38.
實測值C68.14，H7.20實施例9取4-碘-13-乙基-17β-羥基-17α-甲基雄甾-4-烯-3酮(0.5mmol)，Cu粉(1mmol)，ClCF2CO2C2H5(2mmol)，在N，N-二甲基甲醯胺(DMF)溶劑(30ml)中，在N2下60-100℃反應6小時，反應結束後，反應物用乙醚稀釋，用矽澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合併有機相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4乾燥後，減壓蒸去溶劑，初產物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯3/1)後，得固體4-三氟甲基-13-乙基-17β-羥基-17α-甲基雄甾-4-烯-3酮。得率為83％。IR(KBr pellet)3300(br)，1690，1600，1340，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(t，3H，J＝8.0Hz，C18-CH3)，1.29(s，3H，C19-H)，1.40(s，3H，C20-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-20.6(s)ppm.MS m/z384(M+，17.6)，369(M+-CH3，4.5)，366(M+-H2O，19.2)，297(43.5)，194(100)。元素分析C22H31O2F3計算值C68.73，H8.13.
實測值C69.00，H8.03.實施例10取4-碘-N-異丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲醯胺(0.3mmol)，Cu粉(1mmol)，FO2SCF2CF2OCF2CO2CH3(2.mmol)，在N，N-二甲基甲醯胺(DMF)溶劑(30ml)中，在N2下80-100℃反應6小時，反應結束後，反應物用乙醚稀釋，用矽澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合併有機相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4乾燥後，減壓蒸去溶劑，初產物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)後，得固體4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲醯胺.得率為83％。IR(KBr pellet)3500(br，N-H)，2900，1680，1594，1510，1455，1356，1260cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，3H，C18-H)，1.26(s，3H，C19-H)，1.36(d，6H，J＝6.0Hz，(CH3)2CH-)，4.50(q，1H，J＝6.1Hz，(CH3)2CH-N)，5.09(s，N-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-20.9(s)ppm。MS m/z425(M+，42.6)，410(M+-CH3，15.3)，390(20.7)，38(12.0)，366(7.6)，337(8.0)，43(100).元素分析C24H34O2NF3計算值C67.74，H8.05，N3.29.
實測值C67.68，H7.96，N3.32.實施例11取4-碘-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮(0.6mmol)，Cu粉(0.6mmol)，FO2SCF2CF2OCF2CO2CH3(3.0mmol)，在乙酮或丙酮溶劑(30ml)中，在N2下70-80℃反應7小時，反應結束後，反應物用乙醚稀釋，用矽澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合併有機相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4乾燥後，減壓蒸去溶劑，初產物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯2/1)後，得固體4-三氟甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮。得率為78％。IR(KBr pellet)3300(br，OH)，2900，1680，1600，1110，1040cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(s，3H，C18-H)，1.28(s，3H，C19-H)，4.62(t，J＝4.5Hz，C17-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)(-21.8(s)ppm.MS m/z356(M+，16.4)，341(M+-CH3，23.2)，338(M+-H2O，8.6)，294(78.5)，192(100)。元素分析C20H27O2F3計算值C67.40，H7.63.
實測值C67.62，H7.80.實施例12取4-溴-17β-羥基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯(0.2mmol)，Cu粉(0.3mmol)，FO2SCF2CF2OCF2CO2K(1mmol)，在N，N-二甲基甲醯胺(DMF)溶劑(30ml)中，在N2下80℃反應4小時，反應結束後，反應物用乙醚稀釋，用矽澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合併有機相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4乾燥後，減壓蒸去溶劑，初產物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯3/1)後，得固體4-三氟甲基-17β-羥基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯。得率為70％。IR(KBr pellet)2950，1750，1680，1600，1340，1110cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(s，3H，C18-H)，1.29(s，3H，C19-H)，1.40(s，3H，C20-H)，2.04(s，3H，CH3CO)ppm19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.8(s)ppm.MS m/z412(M-，13.4)，397(M+-CH3，4.0)，352(M+-HOAc，24.2)，283(32.0)，197(100).元素分析C23H31O3F3計算值C66.97，H7.57.
實測值C66.60，H7.46.實施例13取4-溴雄甾-4-烯-3，11，17-三酮(0.6mmol)，CuI(0.6mmol)，FO2SCF2CF2OCF2CF2CO2CH3(3.mmol)，在N，N-二甲基甲醯胺DMF溶劑(30ml)中，在N2下100℃反應4小時，反應結束後，反應物用乙醚稀釋，用矽澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合併有機相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4乾燥後，減壓蒸去溶劑，初產物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯3/1)後，得固體4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，11，17-三酮。得率為82％。IR(KBr pellet)3000，1750，1600，1340，1160，1120cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-22.0(s)ppm.MS m/z368(M+，32.4)，353(M+-CH3，11.4)，324(23.6)，366(M+-CF3，28.7)，282(23.4)，204(100)。元素分析C20H23O3F3計算值C65.21，H6.29.
實測值C65.36，H5.90.實施例14反應條件同實施例13，從4-溴-17β-羥基-17α-甲基雄甾-3-酮得到。4-三氟甲基-17β-羥基-17α-甲基雄甾-3-酮。得率為75％。μ為75％。IR(KBr pellet)3300(br)，1680，1600，1320，1120cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)，1.39(s，3H，C20-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.0(s)ppm.MSm/z356(M+，17.8)，355(M+-1，26.3)，338(M+-H2O，36.5)，310(76.4)，270(90)，107(100).元素分析C20H27O2F3計算值C67.40，H7.63.
實測值C67.02，H7.70.實施例15反應條件同實施例12，從4-溴-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮得4-三氟甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮。得率為87％。IR(KBr pellet)3300(br，-OH)，2800，1686，1600，1106，1050cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)，4.62(t，1H，J＝8.5Hz，C17-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.0(s)ppm.MS m/z343(M++1，16.4)，342(M+，4.6)，324(M+-H2O，18.0)，297(65.4)，271(82.0)，107(100)。元素分析C19H25O2F3計算值C66.65，H7.36.
實測值C66.90，H7.30.實施例16反應條件同實施例2，從4-溴-16α，17α-環氧孕甾-4-烯-3-酮得產物4-三氟甲基-16α，17α-環氧孕甾-4-烯-3-酮，得率為58％。IR(KBr pellet)3000，2900，1760，1700，1600，1440，1116cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.70(s，3H，C18-H)，1.26(s，3H，C19-H)，2.22(s，3H，C21-H)，4.0(d，J＝4.0Hz，C16-H)ppm.，19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-20.8(s)ppm.MS m/z396(M+，26.3)，381(M+-CH3，6.32)，378(M+-H2O，28.9)，327(M+-CF3，5.42)，284(17.4)，197(100).元素分析C22H27O3F3計算值C66.65，H6.86.
實測值C66.98，H6.66.實施例17反應條件同實施例3，從4-溴-17β-羥基-16α-甲基孕甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯得到4-三氟甲基-17β-羥基-16α-甲基孕甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯。得率為85％。IR(KBr pellet)2950，2800，1760，1700，1600，1460，1120cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.70(s，3H，C18-H)，1.08(d，3H，J＝6.0Hz，C16-CH3)，1.26(s，3H，C19-H)，2.13(s，3H，CH3COO-)，2.21(s，3H，C21-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.6(s)ppm。MS m/z454(M+，22.4)，439(M+-CH3，5.6)，394(M+-H2O，84.0)，325(43.6)，147(100)。元素分析C25H33O4F3計算值C66.06，H7.32.
實測值C66.31，H7.40.實施例18取4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.1mmol)，四氯苯醌(0.5mmol)，在二氧六環(20ml)溶劑中，加熱回流2小時，過濾，濾液減壓蒸除溶劑後，固體用CH2Cl2溶解後，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機相干燥後，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產物4-三氟甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮，得率為85％。IR(KBr pellet)2900，1750，1660，1600，1270，1160，1110cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)，6.31(d，J＝11Hz，1H，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz￡1H，C7-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-22.6(s)ppm.MS m/z352(M+，40.6)，337(M+-CH3，10.0)，308(26.6)，283(M+-CF3，35.3)，266(18.0)，190(100)。元素分析C20H23O2F3計算值C68.17，H6.58.
實測值C68.07，H6.46.實施例19取4-三氟甲基-N-叔丁基-雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲醯胺(1mmol)，四氯苯醌(0.8mmol)，在苯(30ml)溶劑中，加熱回流15小時，過濾，濾液減壓蒸除溶劑後，固體用CH2Cl2溶解後，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機相干燥後，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產物4-三氟甲基-N-叔丁基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲醯胺，得率為75％。IR(KBr pdlet)3450(br，N-H)，2900，1680，1580，1260，1180，1120cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)，1.35(s，9H，t-Bu)，6.31(d，J＝11Hz，1H，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz，1H，C7-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-23.5(s)ppm。MS m/z437(M+，52.0)，422(M+-CH3，23.5)，402(27.0)，384(10.5)，346(23.8)，57(100).元素分析C25H34O2NF3計算值C68.63，H7.83，N3.20.
實測值C68.70，H7.90，N3.35.實施例20取4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.5mmol)，四氯苯醌(2mmol)，在苯(30ml)溶劑中，加熱回流10小時，過濾，濾液減壓蒸除溶劑後，固體用CH2Cl2溶解後，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機相干燥後，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產物4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮，得率為90％。IR(KBr pellet)3000，1750，1580，1340，1160，1110cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝8.0Hz，3H，C18-CH3)，1.28(s，3H，C19-H)，6.30(d，J＝11Hz，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz，C7-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.0(s)ppm.MS m/z366(M+，28.2)，351(M+-CH3，7.4)，337(M+-Et，4.4)，297(M+-CF3，32.5)，194(100).元素分析C21H25O2F3計算值C68.83，H6.88.
實測值C69.10，H7.02.實施例21取4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲醯胺(0.4mmol)，四氯苯醌(1.2mmol)，在二氧六環(30ml)溶劑中，加熱回流12小時，過濾，濾液減壓蒸除溶劑後，固體用CH2Cl2溶解後，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機相干燥後，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產物4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲醯胺，得率為85％。IR(KBr pellet)3500(br)，2900，1690，1600，1340，1160cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，3H，C18-H)，1.28(s，3H，C19-H)1.35(d，6H，J＝6.0Hz，(CH3)2CH)，4.50(q，J＝6.0Hz￡1H，(CH3)2CH-N)，5.10(s，N-H)，6.30(d，J＝11Hz，1H，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz，1H，C7-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.8(s)ppm。MS m/z423(M+，62.3)，408(M+-CH3，14.2)，388(2.10)，365(18.0)，337(21.5)，43(100)。元素分析C24H32O2NF3計算值C28.06，H；7.16，N3.31.
實測值C27.98，H7.40，N3.11.實施例22取4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.1mmol)，二氯二腈基苯醌(0.5mmol)，在叔丁醇(20ml)溶劑中，加熱回流2小時，過濾，濾液減壓液和水洗滌，有機相干燥後，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產物4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲醯胺，得率為85％。IR(KBr pellet)3500(br)，2900，1690，1600，1340，1160cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，C18-H)，1.28(s，C19-H)1.35(d，J＝6.0Hz，(CH3)2CH)，4.50(q，J＝6.0Hz，(CH3)2CH-N)，5.10(s，N-H)，6.30(d，J＝11Hz，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz，C7-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.8(s)ppm。MS m/z423(M+，62.3)，408(M+-CH3，14.2)，388(2.10)，365(18.0)，337(21.5)，43(100)。元素分析C24H32O2NF3計算值C28.06，H7.16，N3.31.
實測值C27.98，H7.40，N3.11.實施例23取4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.1mmol)，二氯二腈基苯醌(0.5mmol)，在叔丁醇(20ml)溶劑中，加熱回流2小時，過濾，濾液減壓蒸除溶劑後，固體用EtOAc溶解後，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機相干燥後，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產物4-三氧甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，得率為82％。IR(KBr pellet)3000，1750，1600，1596，1340，1110cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(s，C18-H)，1.48(s，C19-H)，6.40(d，J＝10Hz，C2-H)，7.54(d，J＝10Hz，C1-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-25.0(s)ppm.MS m/z352(M+，72.5)，337(M+-CH3，8.5)，307(18.0)，283(M+-CF3，32.6)，190(100)。元素分析C20H23O2F3計算值C68.17，H6.58.
實測值C68.39，H6.34.實施例24取4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.4mmol)，二氯二腈基苯醌(1mmol)，在叔丁醇(30ml)溶劑中，加熱回流4小時，過濾，濾液減壓蒸除溶劑後，固體用EtOAc溶解後，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機相干燥後，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產物4-三氟甲基雌甾-1，4-二烯-3，17-二酮，得率為77％。IR(KBr pellet)2810，1740，1660，1600，1100，1020cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(s，C18-H)，6.38(d，J＝10Hz，C2-H)，7.48(dd，J＝10，5.2Hz，C1-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.2(s)ppm.MS m/z339(M++1，32.0)，338(M+，86.4)，320(23.4)，269(92.0)107(100)。元素分析C19H21O2F3計算值C67.44，H6.26.
實測值C67.40，H6.28.實施例25取4-三氟甲基-N-叔丁基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲醯胺(0.5mmol)，二氯二腈基苯醌(0.4mmol)。在叔丁醇(30ml)溶劑中，加熱回流8小時，過濾，濾液減壓蒸除溶劑後。固體用EtOAc溶解後，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機相干燥後，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產物4-三氟甲基-N-叔丁基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲醯胺，得率為71％。IR(KBr pellet)3500(br，N-H)，2900，1680(br)，1590，1500，1440，1230，1120cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(s，C18-H)，1.35(s，t-Bu)1.90(s，C19-H)，6.66(dd，J＝4.0，2.0Hz，C2-H)，7.70(d，J＝10Hz，C1-Hppm19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.6(s)ppm.MS m/z437(M+，42.7)，422(M+-CH3，16.6).402；24.6)，382(10.5)，246(22.0)，57(100).元素分析C25H34O2NF3計算值C68.63.H7.83，N3.20.
實測值C68.40.H7.51，N3.10.實施例26取4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮(1mmol)，二氯二腈基苯醌(4mmol)，在叔丁醇(30ml)溶劑中，加熱回流3小時，過濾，濾液減壓蒸除溶劑後，固體用EtOAc溶解後，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機相干燥後，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產物4-三氟甲基-13-乙基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，得率為73％。IR(KBr pellet)3000，1750，1680，1600，1340，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCL3)δ1.00(t，J＝8.0Hz，CH3CH2-)，1.50(s，C19-H)，6.30(dJ＝10Hz，C2-H)，7.46(d，J＝10Hz，C1-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-25.0(s)ppm.MS m/z366(M+，32.3)，351(M+-CH3，8.6)，337(M+-Et，6.8)，297(M+-CF3，26.7)，194(100).元素分析C21H25O2F3計算值C68.83，H6.88實測值C68.70，H6.90.實施例27取4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲醯胺(0.4mmol)，二氯二腈基苯醌(1.2mmol)，在叔丁醇(30ml)溶劑中，加熱回流6小時，過濾，濾液減壓蒸除溶劑後，固體用EtOAc溶解後，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機相干燥後，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產物4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲醯胺，得率為81％。IR(KBr pellet)3500(br)，2900，1690，1600，1340，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，C18-H)，1.50(s，C19-H)1.36(d，J＝6.0Hz，(CH3)2CH)，4.50(q，J＝6.0Hz，(CH3)2CH-N)，5.09(s，N-H)，6.45(d，J＝10Hz，C2-H)，7.46(d，J＝10Hz，C1-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-25.2(s)ppm。MS m/z423(M+，58.6)，408(M+-CH3，23.2)，388(22.80)368(80.0)，339(23.6)，43(100)。元素分析C24H32O2NF3計算值C28.06，H7.16，N3.31.
實測值C28.43，H7.46，N3.10.
權利要求
1.一種4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物，其特徵在於具有如下分平式
其中R1＝H或CH3，R2＝H或O，R3＝H、CH3或C2H5，R4＝OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基，R5＝H、CH3或CH3COO，R4和R5＝O，OCH2CH2O或
，R6＝H或CH3，R5和R6＝O，R7或R8＝H、C1-10的烷基、環烷基芳基或雜環，R7和R8＝(CH2)n，n＝1-6，
或
2.一種如權利要求1所述的4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物，其特徵在於是4-三氟甲基-3-酮-4-烯、4-三氟甲基-3-酮-1，4-二烯或4-三氟甲基-3-酮-4，6-二烯的雄甾、孕甾或螺甾化合物。
3.一種如權利要求1所述的4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物的製備方法，其特徵在於是分別以下述方法的步驟進行。(1)、採用分子式為
的甾體化合物原料，其中R1＝H、CH3，R2＝H或O，R3＝H、CH3或C2H5，R4＝OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基，R5＝H、CH3或CH3COO，R4和R5＝O、OCH2CH2O或
，R6＝H或CH3，R5和R6＝O，R7或R8＝H、C1-10的烷基或環烷基，R7和R8＝(CH2)n，n＝1-6，
，在溶劑和催化劑存在下，與三氟甲基化試劑反應製得4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾體化合物，4-溴或碘-3-酮-4-烯-甾體化合物、催化劑和三氟甲基化試劑的克分子比為1∶0.1-5∶1-5，反應時間為1-10小時，反應溫度為30-120℃。(2)、4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾體化合物與二氯二腈基苯醌在叔丁醇溶劑中加熱反應2-8小時得到4-三氟甲基-3-酮-1、4-二烯甾體化合物，其中、4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾體化合物與二氯二腈基苯醌的克分子比為1∶1-5，
(3)、4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾體化合物與四氯苯醌在苯或二氧六環溶劑中加熱反應2-15小時，得到4-三氟甲基-3-酮-4、6-二烯甾體化合物，其中4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾體化合物與四氯苯醌的克分子比是1∶1-5，
4.一種如權利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物的製備方法，其特徵在於反應中所用的溶劑是乙醚、石油醚、苯、四氯化碳、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺(HMPA)、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)。
5.一種如權利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物的製備方法，其特徵在於反應中所用的甲基化試劑是X(CF2CF2O)m(CF2)kCO2Y，其中X＝Cl、Br、I或FO2S，Y＝H、CH3、C2H5或K，m＝0或1，k＝1或2。
6.一種如權利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物的製備方法，其特徵在於反應中所用的催化劑是Cu粉或CuI。
7.一種如權利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物的製備方法，其特徵在於反應溫度為30-120℃。
全文摘要
本發明是一種4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物及其製備方法。該類化合物是4-烯，1，4-二烯或4，6-二烯的雄甾、孕甾或螺甾化合物。它們是由4-溴或碘-3-酮-4-烯-甾體化合物經三氟甲基化反應得中間產物4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾體化合物，該產物與苯醌類化合物進一步反應即得取4-三氟甲基-3-酮-1，4或4，6-二烯-甾體化合物。本發明提供的合成三氟甲基甾體化合物的方法簡便有效。
文檔編號C07J3/00GK1161972SQ9611659
公開日1997年10月15日 申請日期1996年11月29日 優先權日1996年11月29日
發明者費向曙, 田偉生, 陳慶雲 申請人:中國科學院上海有機化學研究所