一種非諾貝特研磨懸浮液及其製備方法和應用的製作方法
2023-09-14 08:07:30 6
專利名稱：一種非諾貝特研磨懸浮液及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，更具體涉及一種非諾貝特研磨懸浮液及其製備方法和在藥物製劑中的應用。
背景技術：
非諾貝特(fenofibrate)為第三代苯氧芳酸類藥物，與吉非貝齊、苯扎貝特同屬於貝特類調脂藥物，1994年被美國FDA批准為A類藥物，成為治療高脂血症的首選藥物，於 1998年在美國開始上市。目前的非諾貝特製劑的生物利用度還相對較低。非諾貝特是一種水溶性差而具有高滲透性的藥物，它在消化道中的吸收主要受限於其較低的溶解度，因此提高其水中溶解度和溶出速度可有效地提高其體內生物利用度。目前已有各種方法來提高非諾貝特的溶出，如以下文獻所述
EP256933描述了非諾貝特顆粒劑，其中將非諾貝特微粉化以提高其生物利用度。晶體非諾貝特微粒的粒徑低於50 μ m。所用粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮。該專利也建議了其它粘合劑，例如甲基丙烯酸聚合物、纖維素衍生物和聚乙二醇。EP256933實施例中描述的顆粒劑系採用有機溶劑的方法製得。EP330532公開了用於提高非諾貝特生物利用度的方法，所述方法時將其與表面活性劑如月桂基硫酸鈉共微粉化。共微粉後再溼法制粒，可改善粉末的流動性並使其易於裝入明膠膠囊中。與EP256933描述的非諾貝特微粉化相比，這種共微粉化顯著提高了非諾貝特的生物利用度。該專利描述的顆粒劑含有聚乙烯吡咯烷酮作為粘合劑。中國發明專利CN1243438A (公開號)中公開了福赫尼實驗室股份有限公司發明的 「具有高生物利用率的非諾貝特藥物組合物及其製備方法」。其中涉及發明了一種即刻釋放型非諾貝特組合物和製備方法，將非諾貝特和親水性聚合物製成混懸液，覆蓋在惰性水溶性支持物上。中國發明專利CN1863518A (公開號)中公開了愛的發製藥集團發明的「含有非諾貝特的藥物組合物及其製備方法」。其中涉及發明了一種含有非諾貝特的藥物組合物及其製備方法，將含有微粉化非諾貝特、表面活性劑和作為增溶助劑的粘合纖維素衍生物的非諾貝特組合物。中國發明專利CN1682707A (公開號)中公開了埃迪克埃迪法姆藥品實驗室發明的 「含有非諾貝特的藥物組合物及其製備方法。其中涉及發明了一種含有非諾貝特的藥物組合物及其製備方法，微粉化的非諾貝特、表面活性劑和作為增溶助劑的粘合性纖維素衍生物組合。中國發明專利CN101516338A (公開號)公開了參天堂製藥株式會社發明的「一種含有非諾貝特的口服藥物組合物及其製備方法」。其中涉及發明了一種含有非諾貝特的口服藥物組合物及其製備方法，將非諾貝特、水溶性聚合物和表面活性劑的混合物經噴霧乾燥法製得固體分散體。噴霧乾燥技術存在設備成本高、熱效率低、耗能大等缺點。中國發明專利CN101283982A (公開號)公開了南京工業大學發明的「非諾貝特納米混懸劑及其製備方法」。其中涉及發明了非諾貝特的納米混懸劑及其凍乾粉，泊洛沙姆 188和PVP作為表面活性劑，將非諾貝特與輔料熔融後，剪切預乳化，經高壓均質，即得非諾貝特納米混懸劑。該工藝需要高溫熔化藥物和輔料，同時高壓均質過程中樣品也保持在較高溫度環境，不適宜熱不穩定的藥物和載體。中國發明專利CN101502497A (公開號)公開了安徽省藥物研究所發明的「非諾貝特藥物組合物」。其中涉及發明了一種非諾貝特藥物組合物，藥物與親水性聚合物混合經熔融法製得。該法主要選取聚乙二醇6000和泊洛沙姆407作為助溶的親水性高分子，以提高藥物的溶出效果；由於輔料與藥物的熔點、粘度、密度等因素差異，即使在熔融狀態下也會出現物料分層現象，並不能保證藥物與高分子的均勻分布。有關提高非諾貝特溶出度和生物利用度的方法，非專利文獻也有涉及，例如 Markus Vogt, Klaus Kunath等人描述了利用氣流動力磨將藥物與輔料共同研磨和噴霧幹噪兩種方法來提高藥物的溶出度，並與微粉化的非諾貝特進行比較，結果表明該研究所述的兩種方法都大大提高了藥物的溶出度，其中用來研磨的輔料包括乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉。但上述方法還沒有達到很好的改善非諾貝特溶出度和生物利用度的效果，目前仍需要提供一種改進的研磨方法以進一步改善非諾貝特的溶出度和生物利用度。
發明內容
本發明提供了一種非諾貝特研磨懸浮液及其製備方法，目的是為了進一步提高非諾貝特的溶出度和生物利用度。為了達到上述目的，本發明是通過下述技術方案實現的
一種非諾貝特研磨懸浮液，它是將非諾貝特加入到親水性輔料溶液中，並在籃式研磨機中進行研磨得到的非諾貝特粒徑〈lOOOnm的懸浮液。所述的親水性輔料選自纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、 明膠和黃原膠中的一種或多種。所述的自纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)或羥甲基纖維素(HMC)。所述的親水性輔料在親水性輔料水溶液中的質量百分比為5-20%。所述的親水性輔料在親水性輔料水溶液中的質量百分比為10-15%。所述的親水性輔料在親水性輔料水溶液中的質量百分比為10%。所述的一種非諾貝特研磨懸浮液，基於非諾貝特研磨懸浮液總重量計，非諾貝特含量按重量比為20-70%。基於非諾貝特研磨懸浮液總重量計，非諾貝特含量按重量比為40-60%。上述非諾貝特粒徑小於lOOOnm。一種權利要求所述的非諾貝特研磨懸浮液的製備方法，將非諾貝特加入到親水性輔料的水溶液中，並且在含有研磨小球的研磨機中進行研磨，製成非諾貝特研磨懸浮液，所述研磨小球由玻璃、氧化鋯或諸如聚苯乙烯衍生物的聚合物製成。在所述非諾貝特研磨懸浮液製備過程中，將非諾貝特分批加入到親水性輔料的水溶液中，研磨直至所有原料藥加入和研磨完畢。
所述研磨懸浮液製備過程中，非諾貝特分2-6次加入到親水性輔料水溶液中，在 1500 r · HiirT1高速運轉的籃式研磨機中研磨1_6小時，製得非諾貝特研磨懸浮液。所述研磨懸浮液製備過程中，將非諾貝特分4次加入到親水性輔料水溶液中，在 1500 r · HiirT1高速運轉的籃式研磨機中研磨3小時，製得非諾貝特研磨懸浮液。一種所述的非諾貝特研磨懸浮液在製備藥物中的應用。一種所述的非諾貝特研磨懸浮液和藥學上可接受的藥物輔料製備而成的藥物製劑。本發明還提供了藥物製劑，所述藥物製劑是由上述非諾貝特研磨懸浮液和醫學上可接受的藥物輔料製成，如速釋片、緩釋膠囊等多種劑型。其中，對於非諾貝特速釋片非諾貝特研磨懸浮液中的親水性輔料優選HPMC，對於非諾貝特緩釋膠囊優選PVP。本發明所述藥學上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑和/或潤滑劑。本發明所述填充劑優選澱粉、糊精、乳糖、甘露醇和微晶纖維素(MCC)中的一種或多種，質量百分比含量優選為20-70% ；所述崩解劑優選交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、幹澱粉、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉以及泡騰崩解劑中的一種或多種，質量百分比含量優選為5-30% ；所述潤滑劑優選硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉和聚乙二醇中的一種或多種，質量百分比含量優選為0. 1力％。其中所述泡騰崩解劑優選為碳酸氫鈉和檸檬酸組成的酸鹼對。本發明所述的藥物製劑，優選還含有藥學上可接受的磷脂，質量百分比含量優選為1-10%。本發明的藥物製劑中進一步引入藥學上可接受的磷脂，從而有效地改善了非諾貝特的體內生物利用度。本發明所述的藥物製劑的製備方法中，優選將部分填充劑和/或崩解劑單獨製成空白顆粒，乾燥後再與含藥顆粒混勻，進一步製備成所需劑型。由於採用上述技術方案，使得本發明具有如下優點和效果
本發明即採用懸浮研磨技術對非諾貝特進行處理，它將非諾貝特同具有一定粘度的親水性輔料的懸浮液加入研磨裝置，例如裝有研磨球的研磨容器內，在研磨籃內由研磨球進行極細的研磨，在分散盤高速旋轉產生分散、混合、循環效應，由此形成吸料、研磨、出料的高效率循環，短時間內就可得到出色的研磨效果。研磨懸浮液同時受到高速旋轉時產生的離心力、研磨球的研磨力和剪切力的作用，三力共同協作將藥物充分微粉化，粒徑能達到微米級甚至納米級，微粉化後的藥物隨即被親水性高分子材料包裹住並隔離開，防止微小藥物粒子聚結和可能的表面吸附，從而增加藥物的溶出度，最終形成像納米顆粒膠體分散體那樣的藥物水分散體，然後進一步製成各種給藥途徑的製劑。經由以上方法，通過降低藥物的粒徑、增加表面積、改善潤溼性等作用促進藥物的溶出。本發明通過增加粒子表面積和改善藥物粒子潤溼性來提高藥物的體外溶出度，並藉助親水性載體有效防止藥物粒子的聚集從而增加藥物製劑的穩定性，尤其是優化了片劑輔料和製備方法，進一步提高了藥物的溶出度和在體內的生物利用度。
圖1是本發明非諾貝特的平均時間-血藥濃度曲線圖。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明進行進一步描述。以下實施例僅為本發明的幾個具體實施例，但本發明的設計構思並不局限於此，凡利用此構思對本發明進行非實質性的改動，均應屬於侵犯本發明保護範圍的行為。下述實施例中的方法，如無特別說明，均為常規方法。下述的實施例中的百分含量如無特別說明，均為質量百分含量。(一)非諾貝特研磨懸浮液的製備方法稱取非諾貝特原料藥，分別配製成濃度範圍在5-20% (w/w)的親水性輔料水溶液，將每份非諾貝特分別與上述不同濃度的親水性輔料水溶液一起放置於研磨杯內，分別分為2-6次投料，在1500 r · mirT1高速運轉的籃式研磨機中研磨1- ，最佳為3 h，研磨機為上海索維機電設備有限公司生產的SOWER實驗室用籃式研磨機SMA-0. 75型。(二)非諾貝特速釋片劑的製備方法使用上述方法製備的非諾貝特研磨懸浮液， 加入適宜賦形劑製備成速釋片劑。具有速釋性能的常規賦形劑包括崩解劑——交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、幹澱粉、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉以及泡騰崩解劑中的一種或多種，質量百分比含量為5-30%;填充劑——澱粉、糊精、乳糖、甘露醇和微晶纖維素中的一種或多種，含量為20-70(w/w)%;潤滑劑——硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉和聚乙二醇中的一種或多種，質量百分比含量為0. 1- ;泡騰崩解劑為碳酸氫鈉和檸檬酸組成的酸鹼對；其它輔料——磷脂、SDS等。製備過程
1)顆粒製備將上述非諾貝特研磨懸浮液加入一種或多種填充劑，優選同時加入磷脂和/或SDS製備成18-40目顆粒，40°C乾燥12h，M目整粒。2)整粒完成後加入一種或多種崩解劑和抗粘劑，混勻後壓製成具有適宜硬度和速釋特性的片劑。其中，將非諾貝特顆粒、空白交聯PVP顆粒或空白MCC顆粒和其它適當輔料壓製成片，可以製得崩解性能良好的速釋片劑，30min溶出可達到100%。下面結合具體的實施例對本發明做進一步說明。非諾貝特研磨懸浮液處方工藝篩選 實施例1
非諾貝特研磨懸浮液非諾貝特70g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 3g、蒸餾水27g ； 將聚乙烯吡咯烷酮3g加入27g蒸餾水中，製備成聚乙烯吡咯烷酮水溶液；稱取70 g 非諾貝特原料藥，與聚乙烯吡咯烷酮水溶液一起放置於研磨杯內，分為6次投料，在1500 r-min-1高速運轉的籃式研磨機中研磨池，得非諾貝特研磨懸浮液100g。非諾貝特原料藥研磨後在顯微鏡下平均粒徑減小至1 μ m以下，粘度不低於5mPa · s。實施例2
非諾貝特研磨懸浮液非諾貝50g、聚乙二醇(PEG) 6000為5g、蒸餾水45g ； 將5g的聚乙二醇(PEG) 6000於45g蒸餾水中，製備成聚乙二醇水溶液；稱取50g非諾貝特原料藥，與聚乙二醇水溶液一起放置於研磨杯內，分為2次投料，在1500 r ^irT1高速運轉的籃式研磨機中研磨他，得非諾貝特研磨懸浮液100g。非諾貝特原料藥研磨後在顯微鏡下平均粒徑減小至1 μ m以下，粘度不低於5mPa · s。
實施例3
非諾貝特研磨懸浮液非諾貝特50g、黃原膠3g、蒸餾水47g ； 將3g的黃原膠於47g蒸餾水中，製備成黃原膠水溶液；稱取50g非諾貝特原料藥，與黃原膠水溶液一起放置於研磨杯內，分為6次投料，在1500 r · HiirT1高速運轉的籃式研磨機中研磨池，得非諾貝特研磨懸浮液100g。非諾貝特原料藥研磨後在顯微鏡下平均粒徑減小至Iym以下，粘度不低於5mPa · s。實施例4
非諾貝特研磨懸浮液非諾貝特20g、明膠12g、蒸餾水68g ；
將12g的明膠於68g蒸餾水中，製備成明膠水溶液；稱取20g非諾貝特原料藥，與明膠水溶液一起放置於研磨杯內，分為4次投料，在1500 r ^irT1高速運轉的籃式研磨機中研磨 4h，得非諾貝特研磨懸浮液100g。非諾貝特原料藥研磨後在顯微鏡下平均粒徑減小至1 μ m 以下，粘度不低於5mPa· s。實施例5
非諾貝特研磨懸浮液非諾貝特50g、羥丙基纖維素(HPC) 2. 5g、蒸餾水47. 5g ； 將2. 5 g的羥丙基纖維素(HPC)於47. 5g蒸餾水中，製備成羥丙基纖維素水溶液；稱取 50g非諾貝特原料藥，與羥丙基纖維素水溶液一起放置於研磨杯內，分為6次投料，在1500 r · HiirT1高速運轉的籃式研磨機中研磨池，得非諾貝特研磨懸浮液100g。非諾貝特原料藥研磨後在顯微鏡下平均粒徑減小至ι μ m以下，粘度不低於5mPa · s。實施例6:
非諾貝特研磨懸浮液非諾貝特50g、羥丙基甲基纖維素(HPMC) 5g、蒸餾水45g ； 將5g的羥丙基甲基纖維素於45g蒸餾水中，製備成羥丙基甲基纖維素水溶液；稱取 50g非諾貝特原料藥，與羥丙基甲基纖維素水溶液一起放置於研磨杯內，分為3次投料，在 1500 r· HiirT1高速運轉的籃式研磨機中研磨池，得非諾貝特研磨懸浮液100g。非諾貝特原料藥研磨後在顯微鏡下平均粒徑減小至ι μ m以下，粘度不低於5 mPa ·。實施例7
非諾貝特研磨懸浮液非諾貝特50g、羥甲基纖維素(HMC) 10g、蒸餾水40g ； 將IOg的羥甲基纖維素於40g蒸餾水中，製備成羥甲基纖維素水溶液；稱取50g非諾貝特原料藥，與羥甲基纖維素水溶液一起放置於研磨杯內，分為4次投料，在1500 r .min-1高速運轉的籃式研磨機中研磨池，得非諾貝特研磨懸浮液100g。非諾貝特原料藥研磨後在顯微鏡下平均粒徑減小至1 μ m以下，粘度不低於5mPa · s。上述實施例1、2、3、4、5、6、7對非諾貝特研磨懸浮液的親水性輔料和研磨時間的篩選實施例1和3粘度較大，研磨效果低，非諾貝特不易分布均勻；實施例2和4研磨時間較長；篩選出最優藥物含量為50%，投料次數4次，研磨時間3小時。但是該優選不能被作為本發明的限制，其它親水性輔料和研磨參數工藝也能夠實現本發明目的。實施例8
非諾貝特速釋片非諾貝特研磨懸浮液70g (研磨懸浮液重量)、可壓性澱粉15g、微晶纖維素(MCC) IOg, SDS 5g ；
非諾貝特速釋片製備方法分別取實施例5、6、7中製備的非諾貝特研磨懸浮液70g，加入處方量的可壓性澱粉、MCC和SDS混合均勻，製備成18-40目顆粒，40°C乾燥12h，M目整粒，壓片。實施例9
溶出度測定
對實施例8製得的三種顆粒和速釋片進行溶出度測定，方法如下 以0. 025mol/L的十二烷基硫酸鈉溶液IOOOml為溶劑，轉速為每分鐘75轉，經過30 分鐘時取溶液適當，濾過，精密量取續濾液適量，用上述溶劑稀釋成每Iml中約含非諾貝特12. 8μ g的溶液，作為供試品溶液；另精密量取非諾貝特對照品適量，用相同溶劑溶解並製成與供試品溶液濃度相當的溶液，作為對照品溶液；取上述兩種溶液，照分光光度法，在 290nm的波長處分別測定吸收度，計算溶出量。實驗結果及分析
按照上述方法依次檢測實施例5、6、7製備的非諾貝特研磨懸浮液得到的非諾貝特顆粒及速釋片劑的溶出度，結果顯示非諾貝特壓片顆粒30min溶出量依次分別為57%、83%、 70% ；非諾貝特速釋片30min溶出量依次分別為34%、58%和56%、。以上實驗結果表明當用10%濃度的HPMC溶液和非諾貝特共同研磨時，非諾貝特的溶出效果最好，因此在本申請實施例製備非諾貝特速釋片的實驗中最終確定10% (w/w)濃度的HPMC溶液作為非諾貝特研磨的親水性輔料溶液。但是該優選實施例不能被作為本發明的限制，其它濃度，比如5-20%的HPMC水溶液；其它親水性載體，如HPC、HMC、PVP、PEG、明膠和黃原膠也能夠實現本發明目的。片劑輔料的篩選如下 實施例10
(1)製備非諾貝特研磨懸浮液取非諾貝特50g、HPMC水溶液(10% (w/w))50g，製備方法與實施例6相同，得到非諾貝特研磨懸浮液100g。(2)非諾貝特速釋片(製成200片)，其原料組成如下
步驟(1)製備的非諾貝特研磨懸浮液20g、可壓性澱粉20g、乳糖50g、交聯CMC-NaSg、 SDS2g、滑石粉 0. Ig;
將20g非諾貝特研磨懸浮液中加入可壓性澱粉20g、乳糖50g、交聯CMC-NaSg、SDS2g、 滑石粉0. lg，採用40目制粒，壓片，得非諾貝特速釋片。非諾貝特速釋片的製備方法同實施例8。(3)測定結果及分析
該配方含藥顆粒30min時平均釋放89%，速釋片30min時平均釋放63%。本實施例顯示，在使用相同的研磨懸浮液的情況下，片劑輔料對速釋片的溶出度有一定影響，另外顆粒壓片後非諾貝特的溶出度降低比較明顯，因而進一步進行片劑輔料的優化篩選。實施例11
(1)製備非諾貝特研磨懸浮液100g，原料及製備方法與實施例6相同。(2)非諾貝特速釋片(製成200片)，其原料組成如下
步驟(1)製備的非諾貝特研磨懸浮液30g、可壓性澱粉45g、MCC Sg、交聯PVP 10g、 SDS5g、微粉矽膠2g ；
將30g非諾貝特研磨懸浮液中加入可壓性澱粉45g、MCC 8g、交聯PVP 10g、SDS5g、微粉矽膠2g，採用40目制粒，壓片，得非諾貝特速釋片。非諾貝特速釋片的製備方法同實施例 8。(3)測定結果及分析
該配方含藥顆粒在30min時釋放96%，速釋片在30min時溶出度僅能達到77%。儘管改變片劑輔料後含藥顆粒溶出度得到改善，但是顆粒壓片後非諾貝特的溶出度降低仍然比較明顯。觀察片劑溶出時的現象，發現其在溶出過程中崩解緩慢，甚至在30min時都未完全崩解，可能的原因是HPMC用量較大，在片劑溶出時遇水溶脹，粘度增加，進而造成片劑崩解困難，溶出度偏低，因此進一步改善片劑崩解性，同時驗證上述分析的原因。實施例12
(1)製備非諾貝特研磨懸浮液100g，原料及製備方法與實施例6相同。(2)非諾貝特速釋片(製成200片)，其原料組成如下
步驟(1)製備的非諾貝特研磨懸浮液70g、糊精10g、乳糖15 g、L-HPC 2g、幹澱粉3g、 PEG Ig ；
將70g非諾貝特研磨懸浮液中加入糊精10g、乳糖15 g、L-HPC 2g、幹澱粉3g、PEG lg， 採用40目制粒，壓片，得非諾貝特速釋片。非諾貝特速釋片的製備方法同實施例8。(3)測定結果及分析
該配方製得的顆粒30min溶出釋放為98%，片劑溶出釋放在30min時達到94%。實施例13
(1)製備非諾貝特研磨懸浮液100g，原料及製備方法與實施例6相同。(2)非諾貝特速釋片(製成200片)，其原料組成如下
步驟(1)製備的非諾貝特研磨懸浮液50g、甘露醇20g、交聯PVP IOg CMS-Nal3g、碳酸氫鈉(NaHCO3) 3. 5g、檸檬酸3. 5g、硬脂酸鎂0. Ig ；
將50g非諾貝特研磨懸浮液中加入甘露醇20g、交聯PVP IOg CMS-Nal3g、碳酸氫鈉 ^&!10)3)3.58、檸檬酸3.58、硬脂酸鎂0.18，採用40目制粒，壓片，得非諾貝特速釋片。非諾貝特速釋片的製備方法同實施例8。(3)測定結果及分析
該配方製得的顆粒30min溶出釋放為100%，片劑溶出釋放在30min時達到92%。實施例14
(1)製備非諾貝特研磨懸浮液100g，原料及製備方法與實施例6相同。(2)非諾貝特速釋片(製成200片)，其原料組成如下
步驟(1)製備的非諾貝特研磨懸浮液40g、磷脂5g、乙醇2g、可壓性澱粉15 g、乳糖 30g、交聯 PVP3g、SDS3g、NaHCO3 2g、檸檬酸 2g、硬脂酸鎂 0. Ig ；
將上述用量的磷脂用上述用量的乙醇加熱溶解，加入到上述用量的非諾貝特研磨混懸液中混勻，然後向研磨混懸液中加入上述用量的可壓性澱粉、乳糖、交聯PVP、SDS，製成軟材後過40目篩制粒，得到非諾貝特顆粒；將制好的非諾貝特顆粒放入烘箱在40°C溫度下乾燥12h，與NaHCO3、檸檬酸、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，得到非諾貝特速釋片。(3)溶出測定結果及分析
該配方含藥顆粒30min時溶出釋放達到100%，速釋片在30min時溶出釋放達到99%。實施例13和14表明壓片時內(或外)加入一定量的泡騰崩解劑後，非諾貝特速釋片在溶出時很快就會崩解，從而溶出度也大大提高，解決了本申請的技術問題，但由於兩個配方中的泡騰崩解劑所佔比例相對較大，因此在後期的儲存過程中可能會發生吸潮現象， 因此加入泡騰劑的速釋片其儲存穩定性存在一定缺陷，因而進一步考慮其它改善片劑崩解性的方式。實施例15
(1)製備非諾貝特研磨懸浮液100g，製備方法與實施例6相同。(2)非諾貝特速釋片(製成200片)，其原料組成如下
步驟(1)製備的非諾貝特研磨懸浮液50g、磷脂lg、乙醇0. 5g、可壓性澱粉16g、乳糖 4g、交聯 PVP23g、SDS2g、交聯 CMC_Na5g ；
將上述用量的磷脂用上述用量的乙醇加熱溶解，加入到上述用量的非諾貝特研磨混懸液中混勻，然後向研磨混懸液中加入上述用量的可壓性澱粉16g、乳糖4g、交聯PVP 5g、 SDS 2g，製成軟材後過40目篩制粒，得到非諾貝特顆粒；另取交聯PVP 18g加水製成軟材， 同樣過40目篩制粒，得到PVP顆粒；將制好的非諾貝特顆粒和交聯PVP顆粒兩種顆粒放入烘箱在40°C溫度下乾燥12h，乾燥完全後，將兩種乾燥顆粒分別用40目篩整粒與交聯 CMC-Na 7g混勻，壓片，得到非諾貝特速釋片。(3)溶出測定結果
該配方製得的含藥顆粒在30min時溶出為100%，速釋片30min時溶出達98%。實施例16
(1)製備非諾貝特研磨懸浮液100g，製備方法與實施例6相同。(2)非諾貝特速釋片(製成200片)，其原料組成如下
步驟(1)製備的非諾貝特研磨懸浮液35g、磷脂10g、乙醇3g、甘露醇10g、乳糖5g、 MCC25g、交聯 CMC-Nal3g、SDS2g ；
將上述用量的磷脂用上述用量的乙醇加熱溶解，加入到上述用量的非諾貝特研磨混懸液中混勻，然後向研磨混懸液中加入甘露醇10g、乳糖5g、交聯CMC-Na 3g、SDS 2g，製成軟材後過40目篩制粒，得到非諾貝特顆粒；另取MCC 25g加水製成軟材，同樣過40目篩制粒， 得到MCC顆粒；將制好的非諾貝特顆粒和MCC顆粒兩種顆粒放入烘箱在40°C溫度下乾燥 12h，乾燥完全後，將兩種乾燥顆粒分別用40目篩整粒與IOg交聯CMC-Na混勻，壓片，得到非諾貝特速釋片。(3)溶出測定結果及分析
該配方製得的含藥顆粒30min時溶出釋放為99%，速釋片30min溶出釋放達到95%。實施例17
(1)製備非諾貝特研磨懸浮液100g，原料及製備方法與實施例6相同。(2)非諾貝特速釋片(製成200片)，其原料組成如下
步驟(1)製備的非諾貝特研磨懸浮液40g、磷脂2g、乙醇0. 5g、可壓性澱粉15g、乳糖 2. 5g、甘露醇 2. 5g、MCC20g、交聯 PVPlOg、交聯 CMC_Na5g、SDS3g ；
將磷脂用乙醇加熱溶解，加入到非諾貝特研磨混懸液中混勻，然後向研磨混懸液中加入可壓性澱粉15g、乳糖2.5g、甘露醇2.5g、交聯PVP 10g、SDS 3g，製成軟材後過40目篩制粒，得到非諾貝特顆粒；另取MCC 20g加水製成軟材，同樣過40目篩制粒，得到MCC顆粒； 將制好的非諾貝特顆粒和MCC顆粒兩種顆粒放入烘箱在40°C溫度下乾燥12h，乾燥完全後，
11將兩種乾燥顆粒分別用40目篩整粒與5g交聯CMC-Na混勻，壓片，得到非諾貝特速釋片。(3)溶出測定結果及分析
該配方製得的含藥顆粒30min時溶出釋放為100%，速釋片30min溶出釋放達到98%。實施例15、16和17的結果表明了另一種解決崩解困難的方法的可行性和優越性， 即加入一定的空白輔料顆粒將HPMC-非諾貝特顆粒相互隔離開，降低由HPMC引發的粘性， 加快片劑的崩解速度，進而使藥物溶出度增加。實施例18
動物體內藥代動力學實驗
採用液質聯用技術，研究了 6隻Beagle犬口服自製非諾貝特速釋片(劑量160mg/只)後體內藥代動力學過程，並以法國利博福尼生產的Lipanthyr片( 二)作為對照(自身交叉給藥)。測定了 6隻Beagle犬口服給藥不同時間血漿中非諾貝特的濃度，根據血藥濃度計算其藥代動力學參數，其中達峰時間(Tpeak)和最大峰濃度(Cmax) 均以實測值表示，濃度-時間曲線下面積(AUC)為統計矩法計算結果。6隻Beagle犬的平均時間-血藥濃度曲線見圖1 ；受試製劑非諾貝特片(T)和參比製劑Lipanthyf片(R)的藥動學參數計算結果比較見表1。表1非諾貝特片和Lipanthyf片的主要藥代參數。(n=6)
權利要求
1.一種非諾貝特研磨懸浮液，其特徵在於它是將非諾貝特加入到親水性輔料溶液中， 並在籃式研磨機中進行研磨得到的非諾貝特懸浮液。
2.根據權利要求1所述的一種非諾貝特研磨懸浮液，其特徵在於所述的親水性輔料選自纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明膠和黃原膠中的一種或多種。
3.根據權利要求2所述的一種非諾貝特研磨懸浮液，其特徵在於所述的自纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥甲基纖維素。
4.根據權利要求1中所述的一種非諾貝特研磨懸浮液，其特徵在於所述的親水性輔料在親水性輔料水溶液中的質量百分比為5-20%。
5.根據權利要求4中所述的一種非諾貝特研磨懸浮液，其特徵在於所述的親水性輔料在親水性輔料水溶液中的質量百分比為10-15%。
6.根據權利要求5中所述的一種非諾貝特研磨懸浮液，其特徵在於所述的親水性輔料在親水性輔料水溶液中的質量百分比為10%。
7.根據權利要求1-6中任一項權利要求所述的一種非諾貝特研磨懸浮液，其特徵在於基於非諾貝特研磨懸浮液總重量計，非諾貝特質量百分比為20-70%。
8.根據權利要求7中所述的一種非諾貝特研磨懸浮液，其特徵在於基於非諾貝特研磨懸浮液總重量計，非諾貝特質量百分比為40-60%。
9.根據權利要求7中所述的一種非諾貝特研磨懸浮液，其特徵在於其中的非諾貝特粒徑小於lOOOnm。
10.一種權利要求1所述的非諾貝特研磨懸浮液的製備方法，其特徵在於將非諾貝特加入到親水性輔料的水溶液中，並且在含有研磨小球的研磨機中進行研磨，製成非諾貝特研磨懸浮液，所述研磨小球由玻璃、氧化鋯或諸如聚苯乙烯衍生物的聚合物製成。
11.根據權利要求10所述的非諾貝特研磨懸浮液的製備方法，其特徵在於在所述非諾貝特研磨懸浮液製備過程中，將非諾貝特分批加入到親水性輔料的水溶液中，研磨直至所有原料藥加入和研磨完畢。
12.根據權利要求11所述的非諾貝特研磨懸浮液的製備方法，其特徵在於所述研磨懸浮液製備過程中，非諾貝特分2-6次加入到親水性輔料水溶液中，在1500 r · mirT1高速運轉的籃式研磨機中研磨Ih-^1製得非諾貝特研磨懸浮液。
13.根據權利要求12所述的非諾貝特研磨懸浮液的製備方法，其特徵在於所述研磨懸浮液製備過程中，將非諾貝特分4次加入到親水性輔料水溶液中，在1500 r · mirT1高速運轉的籃式研磨機中研磨3小時，製得非諾貝特研磨懸浮液。
14.一種權利要求1所述的非諾貝特研磨懸浮液在製備藥物中的應用。
15.一種權利要求1所述的非諾貝特研磨懸浮液和藥學上可接受的藥物輔料製備而成的藥物製劑。
16.根據權利要求15所述的藥物製劑，其特徵在於所述藥學上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑和/或潤滑劑。
17.根據權利要求16所述的藥物製劑，其特徵在於所述的填充劑為澱粉、糊精、乳糖、 甘露醇和微晶纖維素中的一種或多種，質量百分比含量為20-70% ；所述崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、幹澱粉、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉以及泡騰崩解劑中的一種或多種，質量百分比含量為5-30% ；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉和聚乙二醇中的一種或多種，質量百分比含量為0. 1力％。
18.根據權利要求17所述的藥物製劑，其特徵在於所述泡騰崩解劑為碳酸氫鈉和檸檬酸組成的酸鹼對。
19.根據權利要求15、16、17或18中所述的藥物製劑，其特徵在於還含有藥學上可接受的磷脂，質量百分比含量為1-10%。
20.根據權利要求19所述的藥物製劑，其特徵在於它是速釋片和緩釋膠囊。
21.一種權利要求15、16、17或18中所述的藥物製劑的製備方法，其特徵在於將部分填充劑和/或崩解劑單獨製成空白顆粒，乾燥後再與含藥顆粒混勻，進一步製備成所需劑型。
全文摘要
本發明公開了一種非諾貝特研磨懸浮液及其製備方法和在藥物製劑中的應用，屬於藥物製劑領域。本發明的非諾貝特研磨懸浮液是將非諾貝特加入到一定濃度的親水性輔料溶液中，並在籃式研磨機中進行研磨而得到的非諾貝特粒徑<1000nm的懸浮液。研磨後，通過減小藥物粒徑，增加粒子表面積和改善藥物粒子潤溼性來提高藥物的體外溶出度，並藉助親水性載體有效防止藥物粒子的聚集從而增加藥物製劑的穩定性，尤其是優化了片劑輔料和製備方法，進一步提高了藥物的溶出度和在體內的生物利用度。
文檔編號A61K9/22GK102406604SQ201110397040
公開日2012年4月11日 申請日期2011年12月5日 優先權日2011年12月5日
發明者何海冰, 唐星, 張宇 申請人:瀋陽藥科大學