氯巴佔的製備方法與流程
2023-09-14 08:49:00
本發明屬於1，5-苯二氮卓類衍生物製備技術領域，具體涉及一種氯巴佔的製備方法。
背景技術：
癲癇是一組由已知或未知病因所引起，腦部神經元高度同步化，且常具自限性的異常放電所導致，以反覆發作性、短暫性、通常為刻板性的中樞神經系統功能失常為特徵的症候群。據WHO統計，目前全球癲癇患者約有5000萬人，其中80％在發展中國家。每年還出現200萬新癲癇患者。發達國家、經濟轉軌國家、發展中國家和不發達國家的癲癇患病率分別為5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰。
數據顯示，我國的癲癇患病率為7‰，與WHO報告的發展中國家7.2‰的發病率接近。而上世紀80年代初的一項調查顯示，1983年我國癲癇患病率僅為4.4‰，比發達國家還要低。短短20年時間，我國癲癇患者人數已升至900萬之多，且每年有將近40萬的新發病人。在這些癲癇患者中，兒童和青少年仍是癲癇高發人群，0～9歲患者佔38.5％，10～29歲患者佔近40％。
目前市場上同類產品用於治療癲癇的許多藥物如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平和丙戊酸鈉等，但是它們有如下的缺陷：⑴在血藥濃度達到充分控制發作的水平之前常需數日或數周之久；⑵每個藥物具有其對癲癇的某種發作形式的顯著作用，但不能對各種類型的癲癇都有作用；⑶對癲癇持續狀態，不能迅速奏效。相對而言，苯二氮卓類藥物則有三個優點：⑴控制抽搐的發作起效非常迅速(常在數小時或數天)；⑵對各種類型的癲癇：小發作(失神或肌陣攣性)、全身性發作(原發或繼發)及所有的部分性發作(單純或複雜性)均有作用；⑶可口服治療慢性癲癇或非經腸道給藥治療急性癲癇特別是癲癇持續狀態。
氯巴佔的中文化學名稱為7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-二氮雜-2，4(3H)-二酮，是第一個應用於臨床的1，5-苯二氮卓類衍生物。其作用機制為增強GABA (γ-氨基丁酸)能神經傳遞功能和突觸抑制效應，還有增強GABA與GABAA受體相結合的作用。其藥理活性與其他苯二氮卓類藥物相似，具有抗焦慮和抗驚厥作用，抗電休克作用的ED50比地西泮小而比苯巴比妥、丙戊酸鈉大。
氯巴佔相關專利有US3984398與US3836653，其公開的氯巴佔合成路線如下：
在製備氯巴佔(I)時，上述專利採用強鹼如氨基鈉乙醇鈉等，此類鹼性較強，不僅能奪取N位上氫與碘甲烷生成氯巴佔，而且能奪取化合物Ⅲ五元環上亞甲基上氫，形成碳負離子，從而與碘甲烷反應生成雜質Ⅳ，上述合成路線導致合成的氯巴佔純度不高，影響其藥效發揮與應用。
技術實現要素：
本發明提出一種氯巴佔的製備方法，該方法製備得到的氯巴佔雜質少，純度高。
本發明的技術方案是這樣實現的：
一種氯巴佔的製備方法，包括以下步驟：
1)以2-硝基-5-氯二苯胺與丙二酸單乙酯醯氯為原料，在有機溶劑中回流反應，反應結束後，將反應體系中的有機溶劑減壓蒸乾，然後加入精製溶劑進行精製處理得到式II化合物：
2)將式II化合物經鋅粉還原，氨解環合生成Ⅲ化合物：
3)將式III化合物在鹼的醇溶液中與碘甲烷反應即可得到氯巴佔，
其中，所述鹼為氫氧化鈉、氫氧化鋰與氫氧化鉀中的一種或者多種。
進一步，本發明優選實施例中，所述式II化合物與鋅粉進行還原反應之前需要經過粉碎成粉末，加速溶解，促進還原反應的進行，提高了反應收率。
進一步，將式II化合物粉末過80目篩處理。
進一步，本發明優選實施例中，所述步驟1)有機溶劑為無水乙腈，所述精製溶劑為甲醇或乙醇，解決了傳統氯巴佔製備工藝採用苯(劇毒)作為反應溶劑導致後處理繁瑣(需要多次鹼洗與水洗)的問題。
進一步，加入精製溶劑進行精製處理得到式II化合物的具體步驟為：將精製溶劑加入到減壓蒸乾得到的固體化合物中，攪拌溶解，0～5℃冷卻析晶，抽濾，烘乾得式II化合物。
進一步，步驟3)中的醇為甲醇或者乙醇。
本發明有益效果：
本發明的氯巴佔的製備方法在步驟3)採用鹼性稍弱的氫氧化鈉、氫氧化鋰與氫氧化鉀的醇溶液來替代氨基鈉以及乙醇鈉避免了雜質Ⅳ的產生,提高了產品的純度。
具體實施方式
實施例
氯巴佔的製備方法：
步驟1：化合物Ⅱ製備
在20L反應瓶中，加入2.5kg2-硝基-5-氯二苯胺、16L無水乙腈、1.8kg丙二酸單乙酯醯氯攪拌，加熱回流反應12小時。60℃減壓蒸餾除乙腈，加入8L乙醇攪拌溶解，0～5℃冷卻析晶，抽濾，60℃烘乾得黃色結晶重3.3kg。熔點85-87℃，收率91％。
步驟2：化合物Ⅲ製備
在50L反應瓶中，加入粉碎的過80目篩的化合物Ⅱ3kg，30L乙醇攪拌，控溫20℃以下滴加15L鹽酸，滴完後，控溫20-30℃分批加入2kg鋅粉，約4小時加完，有白色固體析出，加完後繼續攪拌4小時，抽濾，濾餅水洗至中性，乙醇洗，70℃烘乾得白色晶體粉末1.2kg，收率50.7％。
步驟3：氯巴佔製備
在50L反應瓶中，加入1.2kg化合物Ⅲ，185g氫氧化鈉，36L乙醇室溫攪拌，1小時後，加入600ml碘甲烷室溫攪拌反應18小時，減壓濃縮反應液體積至12L,0-5℃冷卻析晶4小時，抽濾，濾餅用水洗，乙醇洗，烘乾。所得固體用10L乙醇精製得白色晶體920g，熔點183-185℃，收率73％。純度99.96％，不含雜質Ⅳ。
對比實施例，原研進口顆粒劑提取物純度99.89％，含有0.04％雜質Ⅳ。
以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。