1－(4－羥基苯基)－2－(4－羥基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇的甲基磺酸鹽三水...的製作方法

2023-09-14 06:25:20 2

專利名稱：1－(4－羥基苯基)－2－(4－羥基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇的甲基磺酸鹽三水 ...的製作方法
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本發明涉及式(Ⅰ)化合物，(1S,2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸鹽三水合物的製備方法 本發明進一步涉及式(Ⅱ)(2S)-(+)對映體的製備方法 其中R1是一種保護基團，選自由苄基、(C1-C6)烷基苄基、(C1-C6)烷氧基苄基、三((C1-C6)烷基甲矽烷基、醯基(例如，乙醯基)和芳醯基(例如，苯甲醯基)組成的基團。另外，本發明涉及該方法中有用的中間體。
式(Ⅰ)化合物，(1S,2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇，顯示出作為一種NMDA(N-甲基-D-天門冬氨酸)受體拮抗劑的強有力的活性，並且在癲癇、焦慮症、腦部缺血、肌肉痙攣、多種血管梗塞性痴呆、外傷性腦損傷、疼痛、與愛滋病有關的智力喪失、低血糖、周期性偏頭痛、肌萎縮性的側面硬化症、藥物和酒精依賴、藥眼和酒精戒斷綜合症狀、精神異常、尿失禁和退化性CNS(中樞神經系統)失調如中風、阿爾茨海默氏疾病、帕金森病和亨亭頓病症的治療上是有用的。
作為一種活性的治療劑由於它的性質，(1S,2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸鹽三水合物形式要優於無水的磺酸鹽。甲基磺酸鹽三水合物比之無水的甲基磺酸鹽具有更穩定的結晶形式，由此，有明顯較長一些的貯存期限。這種三水合物由於晶體中含有水分，在晶體結構上也較不易受到損壞。美國專利No.6,008,233敘述了(1S,2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸鹽三水合物、無水的甲基磺酸鹽和游離鹼，以及它們的製備方法。
而且，在1993年2月9日授權的美國專利No.5,185,343上也一般性地涉及式(Ⅰ)游離鹼，它的無水甲基磺酸鹽和這些化合物的製備方法。這些化合物用在治療上述的某些身心機能失調疾病也涉及到了，尤其，在1993年12月21日授權的美國專利NO.5,272,160；和國際專利申請PCT/IB 95/00380，指定美國，於1995年5月18日提交的，並已公開為WO96/06081。在國際專利申請PCT/IB95/00398中涉及這些化合物與一種能夠增強藥效的化合物結合使用由此可恢復從視神經床前側面的細胞核到皮層的能引起興奮的反饋的平衡以治療帕金森病，這個專利指定美國，於1995年5月26日提交並公開為WO96/37226。前述的美國專利和專利申請已全文引入本文供參考。
以前製備(1S,2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的方法，在形成治療性鹽之前的步驟，需進行經過活性光學異構體拆分的外消旋合成途徑。與合成方案中較後的化合物拆分有關的問題之一是涉及到明顯數量的非活性或少活性的對映體和非對映體需處理因而浪費和降低了效率。為了最大限度地提高合成功效，期望有一種合成方法，這種方法在合成的早期將光學活性中心引入到目標分子的前體上。因此，轉變一種外消旋的起始原料成為一種光學活性的結構單元對於引導式(Ⅰ)化合物的手性合成途徑會有明顯的優點。
雖然外消旋原料不對稱地轉變為手性物質的方法已有報導，但成功地得到光學活性產物的能力，經常是嚴格地限定於特殊的情況和涉及的化合物。通過不對稱轉變來製備光學活性的α-氨基苯基乙基酮已經完成。Takamatsu,J.Pharm.Soc.Japan,76(11),1219-1222(1956)。另外，通過結晶誘導的不對稱轉變將外消旋的3-(RS)-氨基-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯並二氮雜-2-酮轉變成它的接近光學純的(S)-對映體也已有報導。Reider等人，J.Org.Chem.,52,955-957(1987)。
本發明概要本發明涉及一種製備(1S,2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸鹽三水合物的方法 包括以下步驟(ⅰ)還原式(Ⅱ)化合物中的羰基 其中R1是保護基團，選自由苄基、(C1-C6)烷基苄基、(C1-C6)烷氧基苄基、三(C1-C6)烷基甲矽烷基、醯基(例如，乙醯基)和芳醯基(例如，苯甲醯基)組成的基團，這經過與硼氫化鹼金屬反應；和(ⅱ)在甲基磺酸存在下，式(Ⅲ)化合物中的保護基團R1斷裂離去 本發明優選的一種實施方案是其中保護基團R1是苄基、(C1-C6)烷基苄基或(C1-C6)烷氧基苄基。另一優選的實施方案是其中硼氫化鹼金屬是硼氯化鋰或硼氫化鈉。本發明更優選的一種實施方案其中R1基團是苄基和硼氫化鹼金屬是硼氫化鋰。
另一優選的實施方案中保護基團R1是苄基而步驟(ⅱ)中保護基團的裂解是在氫氣和在碳上含有5％-20％鈀的存在下進行氫解。一種更優選的實施方案其中R1基團是苄基並在存在氫氣和碳上含有5％鈀的條件下進行氫解。本發明一種優選的實施方案中步驟(ⅰ)和(ⅱ)在一種與水任意混合後的(C1-C6)鏈烷醇溶劑中進行。本發明一種更優選的實施方案中在步驟(ⅰ)和(ⅱ)中使用的溶劑是與水混合的乙醇。
本發明也涉及一種製備式(Ⅱ)化合物的方法 包括以下步驟(ⅰ)將式(Ⅳ)化合物與二芳醯基D-酒石酸化物放在一起； (ⅱ)用弱鹼處理步驟(ⅰ)中的D-酒石酸鹽產物。
此處涉及的「弱鹼」是一種鹼性化合物，它不具有足夠的鹼性以致於會容易地除去化合物式(Ⅳ)中的α-質子。本發明一種優選的實施方案中二-芳醯基-D-酒石酸鹽是二-苯甲醯-D-酒石酸鹽或二-對甲基苯甲醯-D-酒石酸鹽。本發明的一種優選的實施方案中這些方法中的步驟是在低烷基酮溶劑中進行，更優選丙酮。本發明更優選的實施方案中這些方法中的步驟是在丙酮中，溫度在25℃至回流溫度之間進行，而最優選的是在48°和52℃之間。
本發明中一種優選的實施方案中的弱鹼是一種三(C1-C6)烷基胺或者一種鹼/鹼土金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽或烷基羧酸鹽，例如，NaHCO3,Na2CO3,NaOOCCH3等。本發明一種更優選的實施方案中的弱鹼是NaHCO3在與一種有機溶劑相混合的水中，例如，乙酸乙酯或二氯甲烷，更優選乙酸乙酯。
本發明也涉及式(Ⅱ)的(2S)-(+)-對映異構體 或者它的鹽，其中R1是氫或者選自於苄基、(C1-C6)烷基苄基、(C1-C6)烷氧基苄基、三(C1-C6)烷基甲矽烷基，醯基(例如，乙醯基)和芳醯基(例如，苯甲醯基)基團的保護基團，所述鹽是二-芳醯基-D-酒石酸鹽。本發明優選的實施方案中R1是苄基。另外，本發明優選的實施方案中的二芳醯基鹽是二-苯甲醯D-酒石酸鹽或二-對甲基苯甲醯D-酒石酸鹽。
本發明的詳細說明(1S,2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸鹽三水合物是一種白色晶形固體，具有一種單一的晶狀形式和在水中的好的溶解性(在pH值為3和7的水性緩衝溶液中，溶解度依次為25和15毫克/毫升)。這種甲基磺酸鹽的三水合物，在81％的相對溼度環境下放置，已知可形成無水的甲基磺酸鹽並達到平衡。以前製備這種甲基磺酸鹽的三水合物，在形成這種化合物之前，需要拆解外消旋的蘇式-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇。這種程序在分離之後需要處理較少活性/非活性的(1R,2R)異構體。
然而，本發明，通過在最終產物的丙醇鏈的2-位上引入手性中心使這種式(Ⅰ)化合物的甲基磺酸鹽三水合物的製備成為可能，在合成步驟上比以前使用過的這種甲基磺酸鹽三水合物的合成方法要早一點引入手性中心。這種手性中心的早一些引入其結果是更有效和較高的產率製得這種甲基磺酸鹽三水合物而且沒有明顯地形成對映異構和非對映異構體雜質。
下列反應式表明了本發明的方法，其中R1的定義如上所述，除非另有說明。反應式1 參照反應式1，已保護了的式(Ⅳ)外消旋化合物經結晶-誘導的不對稱轉變，轉變成為式(ⅤA)(2S)-化合物的二芳醯基D-酒石酸鹽，其中的芳醯基是苯甲醯基或對甲苯甲醯基。其α-質子的酸性允許手性中心外消旋化，並在(2S)-化合物和它的(2R)-對映體之間建立平衡，正如在下面反應式2中所表明的。在反應式2中可見到，在二芳醯基D-酒石酸存在下，晶形的式(ⅤA)(2S)-(+)-化合物的二芳醯基D-酒石酸鹽，由於它的相對不可溶性，會從穩定的狀態被移開，這樣驅使處於平衡中的(2R)-(-)-對映體最終轉變為所希望的(2S)-(+)-型式。
這種晶體誘導的不對稱轉變最好在溶劑中實現，例如，低級的烷基酮類溶劑，如丙酮。最理想地，進行本步驟是通過加熱式(Ⅳ)化合物和二苯甲醯基D-酒石酸的丙酮溶液，於惰性氣流下在48-52℃加熱大約6-7小時，然後冷卻到室溫(20到25℃)，成粒化所得的漿狀物，過濾並乾燥得到的鹽。反應式2 回到有關的反應式1，式(ⅤA)的(2S)-對映異構體的二芳醯基D-酒石酸鹽用鹼處理，優選碳酸氫鈉水溶液，在乙酸乙酯或二氯甲烷存在下，優選乙酸乙酯。分離去有機層，然後濃縮並加入冷的己烷中，然後成粒化後得到式(Ⅱ)游離鹼化合物。
然後將式(Ⅱ)化合物的羰基結構部分進行還原，條件是羰基的α-位不會伴隨著外消旋化。這一點可通過將式(Ⅱ)化合物處於溫和的還原條件下來實現，例如，用一種鹼金屬硼氫化物處理，如硼氫化鋰或硼氫化鈉，優選硼氫化鋰，在溶劑中如四氫呋喃或乙醇，優選乙醇。表1表明了不同的還原條件下的比較數據。
表1．式(Ⅱ)化合物在各種條件下的還原(其中R1是苄基)還原劑溶劑 反應反應混合物 分離後的固體(摩爾當量) 時間溫度化合物 E D 化合物 E D(小時)(Ⅲ)* (Ⅲ)*LiBH4(1.6)(a) 19.5 21-22℃ 84.1％-15.9％ 79％0.1％ 0.5％LiBH4(1.6)(a) 21 20-21℃ 78.9％ 1.7％ 19.4％ - - -NaBH4(1.6)(a) 52 20-22℃ 81.7％ 0.4％ 14.6％ 79％0.3％ 4.2％LiBH4(0.8)(a) 32 20-23℃ 86％ 1.0％ 13.1％ 84％1.5％ 3.0％NaBH4(0.8)(a) 42 20-22℃ 85％ 0.6％ 13.5％ 83％ 0％ 5.3％KBH4(0.8) (a) 48 20-22℃ 88％ 未反應的起始原料Ca(BH4)2(0.8)(a) 48 20-22℃ 90％ 未反應的起始原料K選擇性電極 (b) 1 0.5℃-- -46％34％ -(1.1)E=(1R,2R)對映體D=其他非對映體(a)乙醇(10毫升/克化合物Ⅳ)(b)四氫呋喃(2.0毫升/克化合物Ⅳ)*R1是苄基產物式(Ⅲ)化合物中的保護基團R1，如果是苄基、(C1-C6)烷基苄基或(C1-C6)烷氧基苄基，那麼最好通過氫解來除去。當保護基團R1是三(C1-C6)烷基甲矽烷基、醯基(例如，乙醯基)或芳醯基(例如，苯甲醯基)，那麼它可以使用那些在化學領域中已知的常規的技術來除去，例如，對於除去甲矽烷基可用氟離子處理或者對於醯基/芳醯基酯的斷裂可使用水解技術。
當R1是苄基時，這種保護基團可有效地除去，通過在適當的溶劑，例如四氫呋喃中使用氫氣與碳上含5-20％的鈀，得到游離的鹼。然而，這種氫解反應依據所希望的產品是游離的鹼或者是甲基磺酸鹽，可在存在或不存在甲基磺酸的情況下進行。當在存在甲基磺酸時進行，氫解反應在一種(C1-C6)烷基醇中進行，任意地選擇與水的混合物，優選乙醇與水的混合物，原位形成甲基磺酸鹽。當這種反應混合物進行加工時，也可將水加到氫解反應混合物的濃縮的濾液中，然後過濾，得到最終產品式(Ⅰ)化合物的甲基磺酸鹽三水合物。如果在使用低發熱源或無發熱源情況下，分離到的甲基磺酸鹽三水合物在不經腸道的藥膏上使用是適宜的。
如果通過氫解除去保護基團不在甲基磺酸鹽三水合物存在下進行，那麼反應可在較小極性的溶劑中進行，例如四氫呋喃，得到游離鹼化合物。當然，倘若希望，也可從游離鹼開始按分步反應進行來製得甲基磺酸鹽三水合物。
這種甲基磺酸鹽三水合物，與無水甲基磺酸鹽和游離鹼類似，基於它的抗缺血的活性和阻滯興奮劑胺基酸受體的能力，具有選擇性的神經保護活性。對於評價這個化合物的神經保護活性所優選的方法是由IsmailA．Shalaby等人描述的，J.Pharm,Exper.Ther.,260.925(1992)，這篇文章全文引入本文供參考並敘述如下。
細胞培養17天的胎兒大鼠(CD,Charles River BreedingLaboratories,Inc.,Wilmington,Mass)的腦內海馬細胞，在PRIMARIA培養板上培養(Falcon Co.Lincoln Park,N.J)2到3星期，培養條件是在含有血清的培養基中(極限必需培養基，含有非必需的胺基酸，含有2mM穀氨醯胺，21mM葡萄糖，青黴素/鏈黴素(每種5000U)，10％胎牛血清(1-7天)和10％的馬血清(1-21天))中。細胞塗布在有96-孔穴的微量滴定板上，其密度是每孔穴80,000個細胞，或塗布在有24-孔穴的培養板上其密度是每孔穴250,000細胞。在含有5％CO2/93％空氣的潮溼的CO2組織培養箱中，使培養物於37℃生長。非神經細胞的增殖，從培養的第6到8天起，通過加入20μm尿苷和20μm的5-氟-2-脫氧尿苷(SigmaChemical Co.,St.Louis,Mo)進行控制。培養基每2到3天用新鮮的儲備液更換。
穀氨酸鹽毒性培養物從開始塗布起2到3星期進行穀氨酸鹽毒性評估。除去培養基並用一種CSS(以毫摩爾計量)NaCl,12；KCl,5.4；MgCl2,0.8；CaCl2,1.8；葡萄糖，15；和4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸，25mM(pH7.4)淋洗兩次培養物。然後將培養物暴露在各種濃度的穀氨酸鹽15分鐘(37℃)。經這樣的培育後，培養物用無穀氨酸鹽的CSS淋洗3次和用新鮮的無血清的培養基洗兩次。然後培養物在無血清的培養基中培育20到24小時。被試驗的化合物在暴露於穀氨酸鹽15分鐘期間內和之前2分鐘加進去。某些實驗中，在暴露於穀氨酸鹽之後在不同的時間加入化合物和為了隨後的20到24小時實驗。
細胞的生存能力是在興奮毒素中暴露20到24小時之後，通過測定胞質酶LDH活性按常規評估。LDH活性是從微量滴定板上96個孔穴中每個孔穴中的培養基進行測定。50μl培養基的樣品加到含有1.32mM丙酮酸鈉和2.9mM NADH的等體積磷酸鈉緩衝液中(0.1M,pH7.4)。96個孔穴中每個孔穴中的全部反應混合物的340nm吸光度通過一種自動的分光光度微量滴定板讀數器(Molecular Device；Menlo Park,Calif)，每5秒監察一次，共監察2分鐘。吸光速率使用一種IBM SOFTmax程序(1.01版本；Molecular Device)自動地計算，並用作為LDH活性的指標。
神經細胞生存能力的形態評估是應用相位差顯微鏡測定。96孔穴的培養塗層不可能得到好的相位差影像，所以在24孔穴盤上培養的細胞被用來作這種測定。數量上，兩種培養物塗布層對於穀氨酸鹽毒性是同樣地敏感，並且暴露於0.1到1.0mM濃度的穀氨酸中鹽24小時之後，在LDH活性方面顯示出提高了2到3倍。
試劑DTG能夠從Aldrich化學試劑公司(Milwaukee,Wis)購得，而滷吡醇來之於Research Biochemicals Inc.(Natick,Mass)，精胺可從Sigma化學公司購得(st,Louis,Mo)。馬和胎牛的血清可從Hyclone(Logan,Utah)購得。培養基，穀氨醯胺和青黴素/鏈黴素可從Gibco公司(Grand Is-land,NY)購得。
數據分析神經毒性能夠以定量表示，通過在穀氨酸鹽中暴露20到24小時後，測定存在於培養基中的LDH的活性。在培養基中LDH活性的提高與神經元的破壞和退化有關(Koh和Choi,1987)。由於LDH的實際水平隨著不同的培養物而改變，數據通常是按相關於同一培養板上用緩衝液處理過的姊妹孔穴來表示。為了獲得從穀氨酸鹽和藥物處理過的培養物的LDH活性指標，從對比培養物得出的LDH值被從處理過的培養物組的LDH值減去。藥物處理的數據是每次實驗中由1mM穀氨酸鹽(或NMDA)引起的LDH提高的百分數來表示。對抗由興奮毒素引起的LDH升高值的50％所需的NMDA拮抗劑的濃度(IC50)，是從三次獨立實驗的合併結果，使用log-概率單位分析計算得出的。
本發明的這種甲基磺酸鹽三水合物的選擇性保護神經的抗缺血和興奮性胺基酸的阻塞活性使它在治療由退化的中心神經系統(CNS)失調所引起的疾病上是有用的，例如，中風、阿爾茨海默氏疾病、帕金森氏疾病和亨亭頓病症；癲癇症，焦慮症、腦部缺血、肌肉痙孿，多梗塞性痴呆，外傷性腦損傷、疼痛、與愛滋病有關的痴呆、低血糖、周期性偏頭痛、肌萎縮性側面硬化症、藥物和酒精依賴、藥物和酒精飲料戒斷綜合症狀、精神異常和尿失禁。
對這些身心機能失調的系統治療，典型的劑量是0.02到250mg左右/每天每公斤體重(典型的體重為50公斤的人，每天的劑量為0.001-12.5克)，以一次或分次服藥，與給藥的途徑無關。一種更優選的劑量範圍是每天每公斤體重0.15mg-250mg左右。當然，要依據疾病的確切的性質和病人的情況，超出這些範圍必須在主治醫生的處方下服用。通常優選口服給藥途徑。然而，如果病人不可能吞服，或者口腔吸收有其他方面的損害，那麼優選的給藥途徑將是胃腸外注射(肌肉注射，靜脈注射)或局部施藥。
這種甲基磺酸鹽三水合物可與藥物學上可接受的媒介或稀釋劑一起以藥物配方的形式給藥。這樣的組合物通常以常規方法配製，即利用固態或液態的媒介物或稀釋劑構成為所希望的適合於給藥的模式對口服施藥，以片劑的形式，硬或軟的膠囊，懸浮劑，顆粒狀、粉狀等形式；對於不經胃腸道的施藥，以可注射的溶液或懸浮液的形式等；而對於局部的施藥，以溶液、水劑、軟膏、敷藥膏等形式。
下面的實例闡明了本發明的方法和本發明的化合物的製備方法。熔點未經校正。NMR數據是以ppm(δ)為單位報導並參照樣品溶劑中重氫鎖定的訊號(重氫氯仿，除非另有指明)，使用商品試劑沒有進一步純化。
實施例1(2S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮二苯甲醯基-D-酒石酸鹽外消旋的1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮(100g,0.24mol)和二苯甲醯基D-酒石酸(86.3g,0.24mol),在氮氣流下加到丙酮(1.5L)中，得到一種淺黃色的溶液。這種溶液在48到52℃加熱1小時後，形成一種濃厚的白色漿狀物。這種漿狀物再加熱6.5小時後冷卻到20-25℃。在20-25℃1小時讓固體成粒狀，過濾，然後用新鮮的丙酮(0.2L)洗滌濾餅。白色固體於35-40℃真空乾燥12到15小時，得到155.6克標題的化合物(產率84％)。熔點140.1-141.1℃；[α]D25+65.4(c4.5,CH3OH)。手性高壓液相層析(HPLC)表明這種鹽含有0.9％的(-)對映體，(2R)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮。
實施例2(2S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮在氮氣流下，將(2S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮二苯甲醯D-酒石酸鹽(150.0g,0.19mol)懸浮在含有NaHCO3(51.0g,0.61mol)的乙酸乙酯(0.45L,3.0mL/每克酒石酸鹽)和水(0.75L,50mL/每克酒石酸鹽)中。混合物在20到25℃攪拌2小時這時釋放出CO2(pHf=8.1)。停止攪拌讓其清淅地分層。分出下面的水層，然後乙酸乙酯層在減壓下於25-30℃濃縮到0.1L。濃縮物在2小時內加到冷卻到15-20℃的己烷(0.5L)中。將漿狀物濃縮到0.4L，固體在15-20℃1小時使其成粒狀，過濾，然後用附加的己烷(80mL)洗滌。(2S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮在抽真空條件下於40-45℃乾燥12小時，得到77.8克的白色游離鹼，產率96.7％。M.P.102.5-103.8；[α]D25+18.9(c8.9,CH3OH),1HNMR(CDCl3)δ8.13(d,J=8.7Hz,2H),7.2-7.4(m,10H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),5.13(s,2H),4.11(g,J=6.8Hz,1H),2.6-2.9(m,4H),2.0-2.2(m,2H),1.7-1.8(m,2H),1.31(d,J=6.8Hz,3H)。13C NMR(CDcl3)δ199.69,162.75,136.47,131.49,129.72,128.96,128.55,128.50,127.77,127.23,124.80,114.58,71.44,70.34,64.78,47.83,44.62,39.14,38.79和12.28。手性HPLC表明存在1.2％的(-)對映體，(2R)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮。
實施例3(1S,2S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(2S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙酮(75g,0.18mol)，經20多分鐘，加到硼氫化鋰(3.15g,0.15mol)在乙醇(0.75L)中的懸浮液內，保持在氮氣流下，溫度為20-25℃。在攪拌5分鐘左右後，發生溫和的放熱使溫度升到27℃。漿狀物在20-25℃攪拌42小時，這時HPLC表明反應已完成。加入水(37.5mL)並將漿狀物在20-25℃1小時使其成粒狀。將白色固體濾出，然後用乙醇(75mL)，水(150mL)洗滌，最後用乙醇(75mL)洗。產物在真空下於40-45℃乾燥20小時，得到65.3克的標題化合物。得到的(1S,2S)氨基醇產物的產率是78.3％並含有僅2.3％的非對映體。M.P.158-161℃,[α]D25+38.7(c6.1,CH3OH)。
實施例4(1S,2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇，甲基磺酸鹽三水合物碳上含有5％鈀的催化劑(0.75g,50％水溼度)，(1S,2S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(5.0g,12.0mmol)，乙醇(62.5mL)和甲基磺酸(1.15g,12.0mmol)合在一起在氮氣流下放入Parr壓力反應器中。用氫氣(3×25psi)置換去氮氣然後將氫氣的壓力提高到50-55psi。將混合物在50到55℃加熱攪拌5小時，這時HPLC表明反應已完成。慢慢地排出氫氣，反應器用氮氣衝洗，然後將溫熱(50℃)的反應混合物通過硅藻土過濾。硅藻土濾餅用乙醇(5mL)洗。將濾出液和洗液合在一起並在抽真下濃縮到10mL。加入水(17.5mL)，溶液在大氣壓力下濃縮直到餾出液的溫度達到76℃。清亮的溶液在1小時左右慢慢冷卻到15-20℃然後進一步冷卻到0-5℃。在0-5℃擱置1小時成粒化後，將濃稠的漿狀物過濾，濾餅用冷水(5℃,2.5mL)洗。固體在20到25℃乾燥18小時，得到4.71g的標題化合物，產率83％。產品是與標題化合物可靠的樣品完全相同。如果上述的方法是使用了低發熱原的水和無發熱原條件，分離得到的標題化合物在非腸胃道的應用方面是適宜的。
權利要求
1．製備(1S,2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸鹽三水合物的一種方法 包括以下步驟(ⅰ)還原式(Ⅱ)的(2S)-化合物的羰基 其中R1是保護基團，選自由苄基、(C1-C6)烷基苄基、(C1-C6)烷氧基苄基、三(C1-C6)烷基甲矽烷基、醯基和芳醯基組成的基團，這經過與鹼金屬硼氫化物的反應完成；和(ⅱ)斷裂開式(Ⅲ)的(2S)-化合物的保護基團R1， 這在甲基磺酸存在下完成。
2．根據權利要求1的方法，其中鹼金屬硼氫化物選自硼氫化鋰和硼氧化鈉。
3．根據權利要求1的方法，其中鹼金屬硼氫化物是硼氫化鋰。
4．根據權利要求1的方法，其中R1基團是苄基。
5．根據權利要求1的方法，其中保護基團的裂解是用氫解法在氫氣和碳上含有的5-20％鈀存在下進行。
6．根據權利要求1的方法，其中R1基團是苄基並在氫氣和碳上含有的5％鈀存在下進行氫解斷裂。
7．根據權利要求1的方法，其中反應步驟在(C1-C6)烷醇中進行，任選地與水相混合。
8．根據權利要求7的方法，其中溶劑是與水混合的乙醇。
9．製備式(Ⅱ)的(2S)-化合物的一種方法 其中R1是保護基團，選自由苄基、(C1-C6)烷基苄基、(C1-C6)烷氧基苄基、三(C1-C6)烷基甲矽烷基、醯基和芳醯基組成的基團；包括以下步驟(ⅰ)把式(Ⅳ)化合物 與二芳醯基酒石酸化物放在一起；(ⅱ)用弱鹼處理步驟(ⅰ)的(2S)-對映體D-酒石酸鹽產品。
10．根據權利要求9的方法，其中二芳醯基D-酒石酸鹽是二苯甲醯基D-酒石酸鹽或二-對-甲基苯甲醯基D-酒石酸鹽。
11．根據權利要求9的方法，其中步驟是在低級烷基酮溶劑中進行。
12．根據權利要求11的方法，其中溶劑是丙酮。
13．根據權利要求9的方法，其中的鹼是NaHCO3。
14．根據權利要求9的方法，其中的鹼是在水/乙酸乙酯中的NaHCO3。
15．一種式(Ⅱ)的(2S)-化合物 或者它的鹽，其中R1是氫或者選自苄基，(C1-C6)烷基苄基，(C1-C6)烷氧基苄基，三(C1-C6)烷基甲矽烷基，醯基和芳醯基的保護基團，所述鹽是二芳醯基D-酒石酸鹽。
16．根據權利要求15的化合物，其中二芳醯基D-酒石酸鹽是二苯甲醯基D-酒石酸鹽或二-對-甲基苯甲醯基D-酒石酸鹽。
17．根據權利要求15的化合物，其中R1是苄基。
18．根據權利要求15的化合物，其中R1是苄基並且是二苯甲醯基D-酒石酸鹽形式。
19．(1S,2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸鹽三水合物的製備方法 包括以下步驟(ⅰ)將式(Ⅳ)化合物 與二芳醯基酒石酸化物放在一起，後者選自二苯甲醯基D-酒石酸鹽和二-對-甲基苯甲醯基D-酒石酸鹽。(ⅱ)用弱鹼處理步驟(ⅰ)的D-酒石酸鹽產品得到式(Ⅱ)化合物 (ⅲ)經過與鹼金屬硼氫化物的反應還原式(Ⅱ)化合物中的羰基；和(ⅳ)在甲基磺酸存在下斷裂式(Ⅲ)化合物中的保護基團R1。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)化合物,(1S,2S)－1－(4－羥基苯基)－2－(4－羥基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇甲基磺酸鹽三水合物的一種新的製備方法:本發明進一步涉及式(Ⅱ)(2S)－(+)－化合物的製備方法:其中R
文檔編號C07D211/52GK1322716SQ0111715
公開日2001年11月21日 申請日期2001年4月27日 優先權日2000年4月28日
發明者J·P·雷恩維勒, T·G·小希內, S·W·沃林斯基 申請人:輝瑞產品公司