吡唑肟醚類衍生物和製備及其應用的製作方法
2023-09-20 02:29:20 2
專利名稱：吡唑肟醚類衍生物和製備及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及肟醚類衍生物，特別是一種吡唑肟醚類衍生物和製備及其應用。
背景技術：
新菸鹼類殺蟲劑是近三十年來最重要的一類合成的殺蟲劑，此殺蟲劑能與N型乙醯膽鹼受體的乙醯膽鹼識別位點結合，這些受體對脊椎動物來說同樣重要，但是該類化合物與昆蟲受體的結合能力大大高於與脊椎動物的結合能力，因而對許多非靶標生物安全。目前該類殺蟲劑雖已有十餘個商品化品種出現，例如吡蟲啉、噻蟲啉、啶蟲脒、烯啶蟲脒、呋蟲胺等一系列菸鹼類殺蟲劑(歐洲專利EP247477、EP296453、EP685477、EP235725、EP315826、EP192060、EP244777、EP0386565、EP580553、EP1031566，日本專利JP62292765、JP8259568、JP8291171、JP7242633)。但在某些地區對某些害蟲表現出抗性，這就需要我們不斷推出結構完全不同的新類型的殺蟲劑。
另外，許多含吡唑的化合物具有良好的殺蟲殺蟎活性，1987年歐洲專利EP0234045報導了吡唑肟醚類化合物具有殺蟲殺蟎效果。相繼美國專利US4843068、日本專利JP3240775、JP02096568、歐洲專利EP0390498、中國專利CN1188764、CN1188764以及國際專利WO03086077等專利均報導了吡唑肟醚類化合物具有殺蟲、殺蟎和殺菌效果，並介紹了該系列化合物的合成。
2004年文獻中報導測定了nAChR的同源蛋白AChBP與菸鹼複合物的晶體結構，我們研究組利用這一晶體結構，將現有各種類型的新菸鹼類殺蟲劑的結構，如吡蟲啉、噻蟲啉等替代複合物中的菸鹼結構，分析研究它們的結合方式及共同的作用位點，我們初步建立了新菸鹼類化合物和AChBP的結合模型。同時我們將肟醚類殺蟎劑結構同所建模型結合，從中找到了關鍵原子間的角度與其周邊的電性，方向性，立體性等取向規律。
在此基礎上，我們根據本研究小組多年來新農藥研究開發的經驗，保持新菸鹼類殺蟲劑的一些共同特點以及結構特徵，而具有與現有吡蟲啉類完全不同結構的全新結構化合物，並對以肟醚類化合物做為母核進行了一系列的研究。
發明內容
本發明的目的在於提供一種吡唑肟醚類衍生物和製備及其應用。本發明以肟醚類殺蟎劑的結構為母核，根據生物等排取代的策略，密切注意關鍵原子間的角度與其周邊的電性，方向性，立體性等取向，將新菸鹼類殺蟲劑中重要的雜環部分引入其中，比如取代的吡啶環，合成了一系列近百個新型結構的吡啶肟醚類雜環化合物，通過初步的生物測試，合成的目標化合物同時對蚜蟲以及蟎蟲具有較高的活性。若干化合物顯示出較高的殺蟲、殺蟎活性，可以用作農用殺蟲殺蟎劑使用。
本發明提供的吡唑肟醚類衍生物具有如下結構式 式中R1，R2為H，滷素，C1～C6烷基，C2～C6烯基、炔基，C3～C6環烷基，C1～C6滷代烷基，C2～C6滷代烯基，C2～C6滷代炔基，C3～C6滷代環烷基，R1，R2可相同或不同。
X為鍵O，S，NR3，R3為H，C1～C6烷基或滷代烷基，C2～C6烯基、炔基或滷代烯基、炔基，C3～C6環烷基或滷代環烷基，芳基。
Y為H，滷素，C1～C6烷基或滷代烷基，C2～C6烯基或滷代烯基，C2～C6炔基或滷代炔基，C3～C6環烷基或滷代環烷基，C3～C6環烯基或滷代環烯基，氨基，取代氨基，芳基或取代芳基，雜芳基或取代雜芳基。
Z為鍵，CO，S(O)n，CHR6[R6為H，C1～C6烷基或滷代烷基]。n＝0，1，2Ar為芳基或取代芳基，雜芳基或取代雜芳基，取代基可為R4滷素，C1～C6烷基或滷代烷基，C2～C6烯基或滷代烯基，C2～C6炔基或滷代炔基，C3～C6環烷基或滷代環烷基，C3～C6環烯基或滷代環烯基，烷氧基，芳氧基，酯基，羰基，烷氧羰基，芳氧羰基。
當Ar為取代雜芳基時，可為含N、O或S的取代五元或六元雜環基。Ar舉例如下R為滷素，C1～C6烷基或滷代烷基，C2～C6烯基或滷代烯基，C2～C6炔基或滷代炔基，C3～C6環烷基或滷代環烷基，C3～C6環烯基或滷代環烯基，烷氧基，芳氧基，酯基，羰基，烷氧羰基，芳氧羰基。
在本申請中所用名詞「烷基、烯基、炔基」分別是指支鏈或直鏈的烷基、烯基、炔基，「滷素」指氟、氯、溴、碘。「滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、滷代環烷基、滷代環烯基」指被個或一個以上相同或不同的滷原子取代了的烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基。芳基，雜芳基指苯基，萘基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，噻唑基，噁唑基，嘧啶基。
本發明所合成的化合物各個取代基優選如下
如上式(II)所示，R1，R2為C1～C6烷基；T為N，其位置可為2、3、4位。
其中R10為C1～C6烷基或取代烷基、滷素、OR4、COOR4。R11同R10。
上述肟醚類化合物可通過如下的反應步驟合成 化合物合成方法如上圖所示，分步簡述如下 其中R1，R2與前文定義相同。反應物投料的摩爾比為1∶1，溶劑為醇類溶劑，例如甲醇、乙醇的等，反應於室溫下進行，反應時間通常為2～10小時。
首先將POCl3與DMF製成Vilsmeier Haack試劑，其投料摩爾比可以為1∶1～10∶1，再將反應物加入其中進行反應，反應物與Vilsmeier Haack試劑的摩爾比可以為1∶1～1∶10。反應時間為3～12小時，反應溫度為60～120℃。
反應物與取代苯酚的投料摩爾比為1∶1～1∶2，所用鹼為不影響反應體系的無機鹼，比如NaOH、KOH、K2CO3等等，反應溫度為50～100℃，反應時間為2～12小時。
於室溫下將1～1.5倍量的鹽酸羥胺投入反應物中，溶劑為醇類溶劑，反應時間為1～3小時。
如上所述，其中T為N，X為滷素，R10、R11與上文定義相同。反應物與取代吡啶投料摩爾比為1∶1～1∶1.5，溶劑為乙腈，鹼為無機鹼NaOH、KOH、K2CO3等等，反應溫度於乙腈回流下進行，反應時間為2～12小時。
本發明提供的吡唑肟醚類衍生物通過初步的生物測試，結果顯示若干化合物顯示出較高的殺蟲、殺蟎活性，可以用作農用殺蟲殺蟎劑使用。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發明作進一步說明，其目的是能更好的理解本發明的內容及體現本發明的實質性的特點。因此所舉之例不應視為對本發明保護範圍的限制實施例1化合物1的合成 (1)1，3-二甲基-5-羥基吡唑的合成 將4.6g(0.1mol)甲基肼逐滴加入11.6g(0.1mol)乙醯乙酸甲酯的乙醇溶液中，滴加過程用冰水浴冷卻，因為反應過程放熱，滴加速度取決於當時反應溫度，控制溫度不超過40℃為宜，然後室溫下攪拌反應6小時。反應結束後，於60以下脫去溶劑，得到淺橙色固體粉末8.4g，收率為75％。
(2)1，3-二甲基-4-甲醛基-5-氯吡唑的合成 於10℃以下將32ml(0.35mol)POCl3在攪拌下逐滴加入DMF中，滴加完畢攪拌十分鐘後，將5.6g(0.05mol)1，3-二甲基-5-羥基吡唑分成幾份逐漸加入以上混合物當中，將如上反應混合物加熱至80～90℃，反應5小時。反應結束後將反應混合物冷卻至室溫，並慢慢傾入100ml冰水中，用飽和NaOH溶液調至PH值為6～7，由於中和過程放熱劇烈，注意用冰水浴冷卻，控制溫度不超過30℃，當PH值接近中性時析出大量固體，調好PH值後攪拌半小時，抽濾得到淺黃色固體，濾液用乙酸乙酯萃取，脫溶得到橙黃色固體粉末，合併產品得到5.28g固體粉末，收率為66.6％。熔點74～76℃。
(3)1.3-二甲基-5-苯氧基-4-吡唑甲醛肟的合成 於100ml裝有分水器及機械攪拌的四口瓶中將1.2g(0.03mol)NaOH溶於20ml甲醇中，並將2.82g(0.03mol)苯酚加入其中，再加入30ml60～90℃石油醚，加熱至快速回流，將甲醇及水的混合物分出，至甲醇和水的混合物不再分出為止。將石油醚蒸出，得到苯酚鈉固體，加入50mlDMF將其溶解，再加入4.76g(0.03mol)1，3-二甲基-4-醛基-5-氯吡唑，在機械攪拌下加熱至90℃左右，反應4小時。反應結束後，減壓下將DMF蒸出，加水洗滌，並用CH2Cl2進行萃取，有機層用無水MgSO4乾燥、脫溶，得到1.3-二甲基-5-苯氧基-4-甲醛基吡唑的粗品。將此粗品溶於乙醇中，再加入2.50g(0.036mol)鹽酸羥胺，控制溫度於30℃以下，滴加1.44g(0.036mol)NaOH的水溶液於以上反應混合物，電磁攪拌0.5小時，析出大量白色固體，抽濾得到白色固體粉末6.06g，收率為82.4％。熔點126～130℃。
(4)目標化合物1的合成 於裝有溫度計和回流冷凝管的四口瓶中加入0.462g(2mmol)1.3-二甲基-5-苯氧基-4-吡唑甲醛肟，0.356g(2.2mmol)2-氯-5氯甲基吡啶，0.304g(2.2mmol)研細的無水K2CO3，50ml無水乙腈，電磁攪拌下加熱至回流，反應8個小時，反應結束。將反應混合物抽濾、脫溶、柱層析，得到無色粘稠液體目標化合物0.61g，收率為85.6％。熔點85～87℃。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz2.33(s，3H，Pyrazole-CH3)，3.59(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，4.95(s，2H，Py-CH2)，6.85～8.30(m，8H，Ph-HPy-H)，7.79(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。
實施例2化合物17的合成
(1)6-溴甲基煙酸甲酯的合成 於裝有機械攪拌和回流冷凝管的四口瓶中加入1.52g(0.01mol)6-甲基煙酸甲酯，2.67g(0.015mol)NBS和0.1g過氧化苯甲醯，加熱至回流，反應16個小時，反應結束。抽濾，濾液用飽和碳酸鈉溶液進行洗滌，有機相用無水MgSO4乾燥，60℃一下脫溶，柱層析得到產品淺粉色固體粉末0.91g，收率為39.7％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz3.97(s，3H，-COOCH3)，4.59(s，2H，BrCH2-)，7.53-7.55(d，1H，Py-H)，8.29-8.32(d，1H，Py-H)，9.17(d，1H，Py-H)。
(2)目標化合物17的合成 於裝有溫度計和回流冷凝管的四口瓶中加入0.49g(2mmol)1.3-二甲基-5-(4-甲基)苯氧基-4-吡唑甲醛肟，0.50g(2.2mmol)6-溴甲基煙酸甲酯，0.607g(4.4mmol)研細的無水K2CO3，50ml無水乙腈，電磁攪拌下加熱至回流，反應8個小時，反應結束。將反應混合物抽濾、脫溶、柱層析，得到白色固體粉末目標化合物0.48g，收率為60.8％。熔點98-100℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz2.30(s，6H，Ph-CH3、Pyrazole-CH3)，3.59(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，3.95(s，3H，-COOCH3)，5.18(s，2H，Py-CH2)，6.74～6.77(d，2H，Ph-H)，7.06～7.09(d，2H，Ph-H)，7.32～7.35(d，1H，Py-H)，7.91(s，1H，Pyrazole-CH＝N)，.8.19～9.22(d，1H，Py-H)，9.14(s，1H，Py-H)。
元素分析C％ H％ N％理論值 63.95 5.6214.20實測值 63.74 5.5114.45實施例3化合物31的合成
(1)6-甲基煙酸叔丁酯的合成 將1.51g(0.01mol)6-甲基煙酸甲酯溶於10ml無水乙醚中，於室溫在電磁攪拌、N2下，將如上溶液逐滴加入到40ml無水乙醚與1.68g(0.015mol)叔丁醇鉀的混合物中，30分鐘左右滴加完，繼續於室溫下反應30分鐘左右，反應結束。反應液通過中性Al2O3抽濾，濾夜脫溶得到無色液體產物0.90g，收率為46.6％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz1.60(s，9H，-COOC(CH3)3)，2.61(s，3H，Py-CH3)，7.19-7.22(d，1H，Py-H)，8.10-8.13(d，1H，Py-H)，9.17(d，1H，Py-H)。
(2)6-溴甲基煙酸叔丁酯的合成 於裝有機械攪拌和回流冷凝管的四口瓶中加入1.93g(0.01mol)6-甲基煙酸叔丁酯，2.67g(0.015mol)NBS和0.1g過氧化苯甲醯，加熱至回流，反應14個小時，反應結束。抽濾，濾液用飽和碳酸鈉溶液進行洗滌，有機相用無水MgSO4乾燥，60℃一下脫溶，柱層析得到產品淺粉色固體粉末0.70g，收率為25.7％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz1.61(s，9H，-COOC(CH3)3)，4.60(s，2H，Py-CH2)，7.51～9.12(m，3H，Py-H)。
(3)目標化合物31的合成 於裝有溫度計和回流冷凝管的四口瓶中加入0.356g(1.3mmol)1.3-二甲基-5-(4-氯)苯氧基-4-吡唑甲醛肟，0.53g(1.95mmol)6-溴甲基煙酸叔丁酯，0.54g(3.9mmol)研細的無水K2CO3，50ml無水乙腈，電磁攪拌下加熱至回流，反應8個小時，反應結束。將反應混合物抽濾、脫溶、柱層析，得到橙紅色粘稠液體目標化合物0.54g，收率為91％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)400MHz1.60(s，9H，-COOC(CH3)3)，2.30(s，3H，Pyrazole-CH3)，3.60(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，5.14(s，2H，Py-CH2)，6.76～9.08(m，7H，Ph-HPy-H)，7.90(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。
根據實施例1～3的製備方法，用不同的原料可製備化合物1～44。具體見表1
表1部分化合物的核磁氫譜數據31H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz2.31(s，3H，Pyrazole-CH3)，2.34(s，3H，Ph-CH3)，3.58(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，4.97(s，2H，Py-CH2)，6.64～8.30(m，7H，Ph-HPy-H)，7.79(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。
61H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz2.33(s，3H，Pyrazole-CH3)，3.60(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，4.94(s，2H，Py-CH2)，6.73～8.29(m，7H，Ph-HPy-H)，7.80(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。
181H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz2.30、2.31(s、s，6H，Ph-CH3、Pyrazole-CH3)，3.59(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，3.96(s，3H，-COOCH3)，5.19(s，2H，Py-CH2)，6.64～9.22(m，7H，Ph-HPy-H)，7.92(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。
261H NMR(CDCl3)δ(ppm)300MHz2.32(s，3H，Pyrazole-CH3)，3.62(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，3.96(s，3H，-COOCH3)，5.11(s，2H，Py-CH2)，6.99～9.12(m，7H，Ph-HPy-H)，7.93(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。
301H NMR(CDCl3)δ(PPm)400MHz1.60(s，9H，-COOC(CH3)3)，2.30(s，3H，Pyrazole-CH3)，3.59(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，5.15(s，2H，Py-CH2)，6.84～9.07(m，8H，Ph-HPy-H)，7.90(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。
311H NMR(CDCl3)δ(ppm)400MHz1.59(s，9H，-COOC(CH3)3)，2.29(s，6H，Pyrazole-CH3Ph-CH3)，3.58(s，3H，Pyrazole(N)-CH3)，5.16(s，2H，Py-CH2)，6.74～9.08(m，7H，Ph-HPy-H)，7.89(s，1H，Pyrazole-CH＝N)。
本發明所述化合物的殺蟲殺蟎活性測試1.對蠶豆蚜的試驗蚜蟲屬同翅目(Homopeera)刺吸式口器害蟲，是危害棉花等經濟作物的重要害蟲之一。蠶豆蚜(Aphis laburni Kaltenbach)是國內有關農藥研究單位普遍飼養的試蟲。
操作方法稱取12mg藥樣於100mL燒杯中，加0.5mLDMF(或其它適合溶劑)，最多不超過1mL；加乳化劑Sorpol～560(或其它適合乳化劑)1滴，用玻璃棒充分攪拌，使其互相溶解，再加適量蒸餾水後，再次充分攪拌，配成200ppm的藥液。將帶有若蟲的植株在上述藥液中浸漬2～3秒鐘，甩掉多餘藥液，將植株扦在泡沫板上，加蓋煤油燈燈罩(燈罩上口用紗布、橡皮圈封口)。並將試驗置於處理室內。24h檢查結果。部分化合物測試結果如下表2所列表2
2.對硃砂葉蟎的試驗硃砂葉蟎(Tetranychus cinnabarinus)，非昆蟲綱，屬蜘蛛綱葉蟎總科，蟎類害蟲代表。
操作過程稱取12mg藥樣於100mL燒杯中，加1mL丙酮(或其它適合溶劑)。加乳化劑sorpol～560(或其它適合乳化劑)1滴，用玻璃棒充分攪拌，使其互相溶解，再加蒸餾水後，再次充分攪拌，配成200ppm的藥液。將帶有葉蟎的植株在上述藥液中浸漬5秒鐘，輕輕抖動，去掉多餘的藥液，將植株插入帶有方塊玻璃蓋的水培缸中，玻璃蓋四周塗以羊毛脂，防止蟎蟲逃走。把試驗置於處理室內。24或48h檢查結果。部分化合物測試結果如下表3所列表3
權利要求
1.一種吡唑肟醚類衍生物，其特徵在於它是具有如下結構式(I)的化合物 式中R1，R2為H，滷素，C1～C6烷基，C2～C6烯基、炔基，C3～C6環烷基，C1～C6滷代烷基，C2～C6滷代烯基，C2～C6滷代炔基，C3～C6滷代環烷基，R1，R2可相同或不同；X為鍵O，S，NR3，R3為H，C1～C6烷基或滷代烷基，C2～C6烯基、炔基或滷代烯基、炔基，C3～C6環烷基或滷代環烷基，芳基；Y為H，滷素，C1～C6烷基或滷代烷基，C2～C6烯基或滷代烯基，C2～C6炔基或滷代炔基，C3～C6環烷基或滷代環烷基，C3～C6環烯基或滷代環烯基，氨基，取代氨基，芳基或取代芳基，雜芳基或取代雜芳基；Z為鍵，CO，S(O)n，CHR6，R6為H，C1～C6烷基或滷代烷基，n＝0，1，2；Ar為芳基或取代芳基，雜芳基或取代雜芳基，取代基可為R4滷素，C1～C6烷基或滷代烷基，C2～C6烯基或滷代烯基，C2～C6炔基或滷代炔基，C3～C6環烷基或滷代環烷基，C3～C6環烯基或滷代環烯基，烷氧基，芳氧基，酯基，羰基，烷氧羰基，芳氧羰基；當Ar為取代雜芳基時，可為含N、O或S的取代五元或六元雜環基。Ar舉例如下R為滷素，C1～C6烷基或滷代烷基，C2～C6烯基或滷代烯基，C2～C6炔基或滷代炔基，C3～C6環烷基或滷代環烷基，C3～C6環烯基或滷代環烯基，烷氧基，芳氧基，酯基，羰基，烷氧羰基，芳氧羰基；
2.按照權利要求1所述的吡唑肟醚類衍生物，其特徵在於它是具有如下結構式(II)的化合物 如上式(II)所示，R1，R2為C1～C6烷基；T為N，其位置可為2、3、4位；其中R10為C1～C6烷基或取代烷基、滷素、OR4、COOR4。R11同R10。
3.權利要求1所述的吡唑肟醚類衍生物的製備方法，其特徵在於它是通過如下的反應步驟合成 分步如下 其中R1，R2與權利要求1定義相同，反應物投料的摩爾比為1∶1，溶劑為醇類溶劑，反應於室溫下進行，反應時間通常為2～10小時； 首先將POCl3與DMF製成Vilsmeier Haack試劑，其投料摩爾比為1∶1～10∶1，再將反應物加入其中進行反應，反應物與Vilsmeier Haack試劑的摩爾比為1∶1～1∶10，反應時間為3～12小時，反應溫度為60～120℃； 反應物與取代苯酚的投料摩爾比為1∶1～1∶2，所用鹼為不影響反應體系的無機鹼NaOH、KOH或K2CO3，反應溫度為50～100℃，反應時間為2～12小時； 於室溫下將1～1.5倍量的鹽酸羥胺投入反應物中，溶劑為醇類溶劑，反應時間為1～3小時； 其中T為N，X為滷素，R10、R11與權利要求2定義相同；反應物與取代吡啶投料摩爾比為1∶1～1∶1.5，溶劑為乙腈，鹼為無機鹼NaOH、KOH、K2CO3，反應溫度於乙腈回流下進行，反應時間為2～12小時。
4.按照權利要求3所述的吡唑肟醚類衍生物的的製備方法，其特徵在於所述的醇類溶劑是甲醇或乙醇。
5.權利要求1所述的吡唑肟醚類衍生物的的應用，其特徵在於它是用作農用殺蟲殺蟎劑。
全文摘要
本發明涉及吡唑肟醚類衍生物和製備及其應用。它是具有如下結構式(II)的化合物；其中，R
文檔編號C07D401/12GK1844103SQ20061001334
公開日2006年10月11日 申請日期2006年3月22日 優先權日2006年3月22日
發明者鄒小毛, 裴江, 楊華錚, 林大勇, 李永強, 胡方中, 朱有全 申請人:南開大學