使用羊毛硫抗生素治療乾眼病的方法

2023-09-20 02:27:40 4

專利名稱：使用羊毛硫抗生素治療乾眼病的方法
技術領域：
本發明涉及治療乾眼病的方法，以及這些治療方法中適用的藥物組合物。
背景技術：
乾眼病是角膜前淚液膜異常以及由其造成的眼睛表面疾病的總稱，所述角膜前淚液膜異常的特徵是眼淚產生減少或淚液膜蒸發增加。現在已經知道很多種引起乾眼病的原因，約有三千八百萬美國人感染了某種類型的乾眼病。
授予Yerxa的美國專利6,277,855描述了使用菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑治療乾眼病的方法。
授予Yerxa等人的美國專利5,900,407描述了使用三磷酸尿苷及其相關化合物治療乾眼病的方法。
授予Molina等人的美國專利5,716,931描述了使用羊毛硫抗生素例如耐久黴素治療滯留性肺分泌的方法。
目前仍需要治療乾眼病的新方法。
發明概述本發明的第一個方面是治療患者乾眼病的方法，包括對所述患者使用有效量的羊毛硫抗生素例如耐久黴素，用以治療乾眼病。典型地，羊毛硫抗生素可以在可藥用的載體中進行局部或全身給藥。
本發明的另一個方面是本文所述的羊毛硫抗生素在製備用於治療本文所述的乾眼病的藥物中的用途。
本發明的另一個方面是用於治療如本文所述的乾眼病的藥物組合物，其包含在本文所述的可藥用載體中的本文所述的羊毛硫抗生素例如耐久黴素，或由上述物質組成，或基本上由上述物質組成。
優選實施方案的詳細說明本發明方法可以治療的患者包括出於醫治目的的人類和為了獸醫或藥物開發目的的動物(如，狗、貓、鼠、馬)，尤其是哺乳動物。
本發明所述方法和組合物可以治療任何類型的乾眼病，包括但不限於乾性角膜結膜炎(KCS)、年齡相關性乾眼、史-約(Stevens-Johnson)症候群、金格倫(Sjogren)症候群、眼睛疤痕性類天皰瘡、瞼炎、賴利-戴症候群和先天性無淚症。乾眼病還可能由以下因素引起營養紊亂或不足(包括維生素)、藥物副作用、眼睛壓迫和腺體和組織的破壞、環境性暴露於煙霧、煙塵、過分乾燥的空氣、空氣傳播的微粒、自身免疫性和其它免疫缺乏性紊亂，和不能眨眼的昏迷患者。
申請人特別強調本文引用的全部專利參考文件在此全文引用作為參考。
本發明可以使用的羊毛硫抗生素包括但不限於耐久黴素、乳鏈菌肽、枯草菌素(Gross等Z.Physiol.Chem.，354，810(1973))、表皮菌素(Schnell等Nature，333，276(1988))，Pep 5(Sahl，J.Bacteriol.，162，833(1985))、gallidermin(Kellner等Eur.J.Biochem.177，53(1988))、mersacidin、actagardine(Kettenring等，J.Antibiotics，53，1082(1990))、肉桂黴素(Kessler等Helv.Chim.Acta，71，1924(1988))、耐久黴素和血管緊張肽轉化酶抑制肽(Wakamiya等，Tetrahedron Lett.26，665(1985))。羊毛硫抗生素可以天然產生或通過基因工程技術製備。這樣的化合物是已知的，並且可以根據已知方法，或對於本領域技術人員顯而易見的變更方法製備。
耐久黴素的結構是已知的，參見Hayashi等，J.Antibiotics，43，1421(1990)。耐久黴素可以從Sigma化學公司(St.Louis，Mo.，USA)獲得，目錄編號為D3168，或者使用已知技術由輪枝鏈黴菌屬噻唑黴素亞種(Strep toverticilliumCinnamoneum Subsp)的azacolutum(NRRL B-1699)(可從USDA農業研究服務部門獲得，Peoria，III.，USA)製備，例如參見上述的Hayashi等，Pridham等，Phytopathology 46，575-581(1956)；Shotwell等，J.Am.Chem.Soc.80，3912(1958)；S.Nakamura等，Biochem.23，385(1984)。
如上所述，本文所述的活性化合物可以製備成其可藥用的鹽的形式。可藥用的鹽是指保持母體化合物理想的生物活性，並且不會產生不希望的毒性作用的鹽。這種鹽的實例是(a)與無機酸形成的酸加成鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等等；與有機酸形成的鹽，如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、檸檬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸、褐藻酸、聚穀氨酸、萘磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等等；(b)由元素陰離子形成的鹽，例如；氯、溴和碘，和(c)由鹼衍生的鹽，例如銨鹽、鹼金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽、鹼土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽、和有機鹼形成的鹽例如二環己胺和N-甲基-D-葡糖胺。
本文描述的活性藥物可使用與已描述的治療乾眼病的其它活性藥物類似的方式給藥，這些藥物在例如授予Yerxa的美國專利6277,855或授予Yerxa等的美國專利5,900,407中進行了描述。
本文公開的活性化合物可以局部給藥或全身給藥。對於局部給藥而言，活性化合物可通過任何合適的方式施用至患者的眼睛，優選使用活性化合物的溶液或凝膠混懸液以滴劑、噴霧或凝膠的形式給藥。或者，活性化合物可以通過脂質體施用至眼睛。進一步而言，活性化合物可以通過泵-導管系統注入淚液膜。本發明的另一個實施方案包括連續或選擇性釋放裝置中包含的活性化合物，例如膜，包括但不限於在Ocusert.TM.System(Alza Corp.，Palo Alto，Calif.)中使用的那些。在另一個實施方案中，活性化合物可以包含在、保持在或附著在置於眼睛的隱形眼鏡上。本發明的另一個實施方案包括可應用於眼睛表面的藥籤或海綿中包含的活性化合物。本發明的另一個實施方案包括可應用於眼睛表面的液體噴霧中包含的活性化合物。
包含活性化合物的局部用溶液還可以包括生理相容性的載體，如眼科領域技術人員使用常規標準可以選擇的那些載體。載體可選自已知的眼用載體，包括但不限於，鹽水溶液、水聚醚例如聚乙二醇、聚乙烯例如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物例如甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素、石油衍生物例如礦物油和白凡士林、動物脂肪例如羊毛脂、丙烯酸聚合物例如羧聚甲烯凝膠、植物脂例如花生油、多糖例如葡聚糖、氨基葡聚糖例如透明質酸鈉和鹽例如氯化鈉和氯化鉀。
除了上述的局部給藥方法以外，還可以使用各種方法將本發明活性化合物對眼睛全身性給藥。此處使用的術語全身性包括皮下注射；靜脈內注射、肌肉內注射、胸骨內注射；輸注；吸入、經皮給藥、口服給藥；和手術中滴注。
一種全身性給藥方法包括可被患者吸入的包含活性化合物的可吸入的顆粒的氣溶膠懸浮液。活性化合物通過肺吸入血流中，隨後以藥物有效量與淚腺接觸。可吸入顆粒可以是液體或固體，顆粒大小要足夠小以在吸入後能夠通過口和喉；一般來說，考慮到可吸收性，因此顆粒大小範圍為約1-10微米，優選1-5微米。
另一種將活性化合物對患者眼睛全身性給藥的方法包括使用眼藥水、洗眼液、滴鼻劑等液體製劑形式中的液體/液體混懸液，或者使用可被患者吸入的可吸收顆粒的鼻腔噴霧，。用於生產鼻腔噴霧、滴鼻劑或滴眼劑的活性化合物的液體藥物組合物可通過以下方法製備使用本領域技術人員已知的技術混合活性化合物與適當載體，例如無菌無熱原的水或無菌鹽水。
活性化合物全身給藥的其它方法包括口服給藥，其中包含活性化合物的藥物組合物是片劑、錠劑、水或油性混懸液、粘性凝膠劑、可咀嚼膠質、分散性粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿劑或酏劑。片劑包括活性成分和適合片劑生產的藥學上可接受的無毒性賦形劑。所述賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑和崩解劑例如玉米澱粉或海藻酸；粘合劑例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣，或使用已知技術進行包衣以達到在胃腸道中延緩崩解和吸收的目的，並因此在較長時間內具有持續的活性。例如，可以使用緩釋材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服製劑還可以使用硬明膠膠囊，其中活性組份與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者使用軟明膠膠囊，其中活性組份與水或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。口服製劑還可以是可咀嚼膠質，將活性組份包埋在膠質中這樣就可以通過咀嚼緩慢釋放活性組份。
將活性化合物對患者眼睛全身性給藥的其它方法包括活性化合物的栓劑形式，例如治療有效量的化合物通過全身性吸收和循環到達眼睛部位。
活性化合物全身性給藥的其它方法還包括直接在手術中滴注治療有效量的活性化合物的凝膠、乳劑或液體混懸液。
對於全身性給藥例如注射和輸注，在無菌介質中製備藥物製劑。根據載體和使用的濃度，活性組份可以是混懸或溶解在載體中。佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑也可以溶解在載體中。無菌注射劑可以是無毒可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液。可以使用的可接受的載體和溶劑包括無菌水、鹽水溶液或林格溶液。
對於口服，水混懸液的製備是將水加入至具有分散劑或溼潤劑、助懸劑、一種或多種防腐劑及其它賦形劑的分散性粉末和顆粒中。助懸劑包括，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和海藻酸鈉。分散劑或溼潤劑包括天然磷脂、丙炔氧化物和脂肪酸的縮合物、環氧乙烷和長鏈脂肪醇的縮合物、環氧乙烷和由脂肪酸與己糖醇生成的部分酯的縮合物、環氧乙烷和由脂肪酸與己糖酐生成的部分酯的縮合物。防腐劑包括，例如，乙基和對羥苯甲酸正丙酯。其它賦形劑包括甜味劑(如蔗糖、糖精)，矯味劑和著色劑。本領域技術人員能夠識別上文的一般描述的很多特定賦形劑和溼潤劑。
對於直腸給藥，栓劑形式的組分可以通過混合活性組份和適合的非灌注賦形劑製備，所述賦形劑常溫下是固態但在直腸溫度下是液態，因此能夠在直腸中熔化釋放出化合物。這種賦形劑包括可可脂和聚乙二醇。
羊毛硫抗生素的適當劑量取決於很多因素，例如特定的羊毛硫抗生素、患者狀態、給藥途徑等等，但是可以根據已知技術確定劑量。例如對於局部用藥，使用劑量可以為每毫升載體0.1、1或10納克羊毛硫抗生素至每毫升載體10或20毫克羊毛硫抗生素，或更多。
本發明組合物可以包括一種或多種其它的活性劑，例如授予Yerxa的美國專利6,277，855中記載的菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑，和授予Yerxa等人的美國專利5,900,407中記載的三磷酸尿苷。
實施例1使用耐久黴素局部治療乾眼病製備藥物製劑包括，使用無菌、無熱原生理鹽水作為載體，含有10納克至1毫克耐久黴素作為活性物質。患有乾眼病的成人受試者每隻眼睛都使用幾滴此藥物製劑以減輕乾眼病的症狀。如有需要受試者可以反覆使用藥物製劑，以進一步減輕或持續減輕乾眼病的症狀。
實施例2對Albino兔局部使用耐久黴素使用紐西蘭(Albino)兔作為試驗模型用於測試耐久黴素的活性。每種劑型使用四隻動物耐久黴素以0.5mg/ml溶解在pH6-7的鹽水(0.9％氯化鈉)中，與0.9％氯化鈉和pH6-7的0.9％氯化鈉(載體)相比較。通過計算機控制程序隨機將動物分為三組，每組四隻。
使用微量加液器對右眼施用等分部分(1×50μl)，而左眼不進行治療。在滴入藥品前每隔15秒和滴入後15、30、60、120和180分鐘進行抽樣，收集眼淚分泌物，利用Schirmer試條測量經治療的眼睛的眼淚分泌物。
以眼淚滴到Schirmer試條上15秒的移動值測量眼淚分泌物。眼淚分泌物以毫米(mm)和基線值百分率(％)表示。基線值％是個體％的平均值。Tmax是獲得最大平均值的時間，以分鐘(min)表示。
AUC0-180分鐘平均值(基線至180分鐘的曲線下面積)是根據梯形法計算得到的個體AUC0-180分鐘值的平均值，表示為mm×mm和％×min。
試驗結果列於下述的表1。Tmax是滴入耐久黴素和載體後30分鐘後得到的，對於鹽來說時間值為0。基線值(n＝12)是3.1±1.4mm。與鹽療法相比，載體稍微增加了眼淚分泌物分別以mm和％表示的AUC0-180分鐘值1.33和2.43倍，增加了分別以mm和％表示的最大值1.29和2.05倍。耐久黴素明顯增加了眼淚分泌物分別以mm和％表示的AUC0-180分鐘值1.92和3.56倍，增加了分別以mm和％表示的最大值2.47和4.59倍。
上文所述用於說明本發明，但並不限於此。本發明根據下述權利要求以及其中包括的與權利要求等同的內容進行定義。
表1Albino兔眼淚分泌物
權利要求
1.一種治療乾眼病的方法，包括對需要這種治療的患者施用在藥用有效的載體中的治療有效量的羊毛硫抗生素。
2.如權利要求1所述的方法，其中羊毛硫抗生素是耐久黴素。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述給藥方式包括所述化合物的局部給藥。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述局部給藥是通過選自液體滴劑、液體洗劑、凝膠、軟膏、噴霧和脂質體的輸送載體進行的。
5.如權利要求3所述的方法，其中所述局部給藥包括通過裝置將所述化合物輸注至所述眼睛表面，所述裝置選自泵-導管系統、持續或選擇性釋放裝置和隱形眼鏡。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述給藥方式是全身性施用所述化合物。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述全身性給藥包括通過滴鼻劑或鼻腔噴霧施用所述化合物的液體/液體混懸液，或對患者口腔或鼻咽導氣管使用霧狀液體，這樣治療有效量的所述化合物就能通過全身性吸收和循環與患者的淚管組織相接觸。
8.如權利要求6所述的方法，其中所述化合物的全身性給藥是施用所述化合物的口服形式，這樣治療有效量的所述化合物就能通過全身性吸收和循環與患者的淚管組織相接觸。
9.如權利要求6所述的方法，其中所述全身性給藥包括使用所述化合物的注射形式，這樣治療有效量的所述化合物就能通過全身性吸收和循環與患者的淚管組織相接觸。
10.如權利要求6所述的方法，其中所述全身性給藥包括使用所述化合物的栓劑形式，這樣治療有效量的所述混合物就能通過全身性吸收和循環與患者的淚管組織相接觸。
11.如權利要求6所述的方法，其中所述全身性給藥包括手術中滴注所述化合物的凝膠、軟膏、粉末、泡沫、晶體、脂質體、噴霧或液體混懸液形式，這樣治療有效量的所述化合物就能通過全身性吸收和循環與患者的淚管組織相接觸。
全文摘要
公開了使用羊毛硫抗生素例如耐久黴素治療乾眼病的方法，和用於實現上述治療的藥物製劑。
文檔編號A61F2/00GK1700894SQ03824329
公開日2005年11月23日 申請日期2003年9月22日 優先權日2002年10月18日
發明者L·莫利娜 申請人:莫利化學醫藥公司