瑞舒伐他汀鈣中間體的製備方法與流程
2023-09-19 18:18:35 2
本發明涉及藥品合成領域，具體涉及瑞舒伐他汀鈣中間體的製備方法。
背景技術：
隨瑞舒伐他汀鈣(rosuvastatincalcium)，化學名：雙-[e-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺醯基)氨基]-嘧啶-5-基]-(3r,5s)-3,5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽，是一種他汀類降血脂藥物，屬於羥甲基戊二醯輔酶a(hmg-coa)還原酶抑制劑。瑞舒伐他汀鈣是日本鹽野義製藥市。本品在降低ldc-c的同時，可顯著升高hdl-c，與已上市的其他他汀類藥物相比，瑞舒伐他汀鈣在hmg-coa還原酶的抑制作用等方面有更好的藥理學特性，同時具備毒副作用低的優點，被譽為「超級他汀」。
對於瑞舒伐他汀鈣的合成，其重要中間體4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(n-甲基-n-甲磺醯)氨基]嘧啶-5-甲醇(化合物1)的合成是目前工藝研究的熱點。
有關化合物1合成的文獻報導較多，主要有兩條合成路線：
(1)合成路線ⅰ為
(2)合成路線ⅱ為
合成路線ⅱ是在合成路線ⅰ的基礎上改進而來，相比原路線，操作簡單，步驟縮短，收率提高，但是還是存在以下問題：
(1)由化合物5氧化製備化合物6的過程中，使用大量硝酸為氧化劑，環境汙染大，後處理需要大量鹼液中和，生產效率低下；
(2)由化合物7還原得到目標化合物1的過程中，主要有兩種方法，第一種方法是先將化合物7水解為酸，再使用硼氫化鉀還原為醇，此方法增加了合成步驟和生產成本。第二種方法需要在-78℃低溫下用二異丁基氫化鋁(dibal-h)直接還原化合物7，此方法反應條件苛刻，不適用於工業化生產。因此作為瑞舒伐他汀鈣重要的中間體，化合物1的合成工藝有巨大的改進需求與空間。
技術實現要素：
要解決的技術問題：本發明的目的是提供瑞舒伐他汀鈣中間體的製備方法，其生產成本低、條件溫和、操作簡便。
技術方案：瑞舒伐他汀鈣中間體即式ⅰ所示化合物1的製備方法，
其特徵在於，包括以下步驟：
(1)將對氟苯甲醛、異丁醯乙酸甲酯和尿素在催化劑的作用下生成式ii所示的化合物5；
(2)將化合物5在氧化劑過硫酸鉀的作用下生成式iii所示的化合物6；
(3)將化合物6、對甲苯磺醯氯和n-甲基甲磺醯胺在催化劑的作用下生成式iv所示化合物7；
(4)將化合物7在還原劑紅鋁溶液的作用下常溫反應生成式i所示的目標化合物1，再將目標化合物1用結晶溶液結晶，得到純化的目標化合物1；
具體合成路線為：
進一步的，所述的瑞舒伐他汀鈣中間體的製備方法，步驟(1)中所述的催化劑為甲醇、氯化亞銅和硫酸的混合物。
進一步的，所述的瑞舒伐他汀鈣中間體的製備方法，步驟(3)中所述的催化劑為碳酸鉀或碳酸鉀和乙酸正丁酯的混合物。
進一步的，所述的瑞舒伐他汀鈣中間體的製備方法，步驟(4)中所述的結晶溶液為乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液。
進一步的，所述的瑞舒伐他汀鈣中間體的製備方法，所述的乙酸乙酯和正庚烷的體積比為1:2。
有益效果：本發明提供瑞舒伐他汀鈣中間體的製備方法，與現有技術相比，本發明主要具有以下優點：
(1)以過硫酸鉀為氧化劑，反應更為乾淨，後處理簡單，並且避免了原工藝中大量使用硝酸產生的不良影響；
(2)以紅鋁溶液為還原劑，在0℃下反應，其反應條件溫和，轉化率高，雜質較少，克服了以二異丁基氫化鋁為還原劑，在-30℃下反應成本高的問題；
(3)目前生產得到化合物1未經過結晶，直接由萃取液旋蒸至幹得到，很難保證最終產品的質量，且不適應工業化大生產的需求，本發明選用乙酸乙酯/正庚烷溶劑體系結晶產品，可以保證產品收率和質量的平衡。
具體實施方式
實施例1
1.1式ii化合物5的製備
在1000ml三頸燒瓶中加入甲醇、對氟苯甲醛24.8g(0.2mol)、異丁醯乙酸甲酯28.8g(0.2mol)、尿素21g(0.35mol)、氯化亞銅0.2g(0.002mol)和1mol/l硫酸2ml，加熱至78℃回流反應9h，冰水浴下0℃攪拌2h，過濾，用冷乙醇洗3次，65℃乾燥得55.3g化合物5，收率94.5％，mp:224～225℃。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.18～1.23(d,6h,ch3×2),3.62(s,3h,ch3),4.13～4.16(m,1h,chch3ch3),5.30(d,1h,chnh),5.54(d,1h,chnh),6.86(s,1h,nh),6.99～7.02(m,2h,arh),7.26～7.29(m,2h,arh)。
1.2式iii化合物6的合成
向500ml三頸瓶中依次加入化合物5為55g(0.19mol)、過硫酸鉀50.8g(0.19mol)，乙腈300ml，水60ml加熱至回流，攪拌5h。反應完全後，減壓蒸出乙腈，再加入水300ml，用濃鹽酸調ph值到1-2，加入乙酸乙酯300ml萃取，棄去有機相，水相用5mol/l氫氧化鈉溶液中和至中性，析出大量黃色固體，攪拌30min，抽濾，水洗，乾燥得51.73g化合物6，收率95.0％。mp:192～193℃。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.27～1.42(d,6h,ch3×2),3.23～3.26(m,1h,chch3ch3),3.61(s,3h,ch3),7.14～7.18(m,2h,arh),7.60～7.65(m,2h,arh),
13.03(s,1h,oh)。
1.3式iv化合物7的合成
1000ml圓底燒瓶中加入51g(0.18mol)化合物6，碳酸鉀粉末31.9g(0.23mol)，乙酸正丁酯340ml，對甲苯磺醯氯38g(0.2mol)，升溫至45℃，攪拌30min反應完全，加入碳酸鉀粉末37.3g(0.27mol)，n-甲基甲磺醯胺25.1g(0.23mol)升溫至125℃回流反應，攪拌3h，冷卻至室溫，反應液倒入400ml水中，攪拌10min，分液，水層用乙酸正丁酯萃取3次，合併有機層，用水洗2次，飽和食鹽水洗2次，有機相無水na2so4乾燥，濃縮得白色固體粗品69g，用95％乙醇重結晶，65℃乾燥得64.6g白色固體，即為化合物7，收率94.0％，mp:128～130℃。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.31～1.33(d,6h,ch3×2),3.20～3.23(m,1h,chch3ch3),3.55(s,3h,ch3),3.61(s,3h,nch3),3.70(s,3h,sch3),7.14～7.18(m,2h,arh),7.67～7.70(m,2h,arh)。
1.4式i目標化合物i的製備
向1000ml三頸瓶中依次加入四氫呋喃600ml，化合物7為69g(0.18mol)，冰浴攪拌下，滴加70％的紅鋁甲苯溶液130.68g(0.45mol)，反應完全後，加入水500ml，分層，有機相再分別用10％na2co3溶液和飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮有機相，得到粗品，再用乙酸乙酯/正庚烷(v/v1/2)重結晶得到白色固體60.2g，收率94.2％，mp:134℃。目標化合物i的總收率為79.5％。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.32～1.34(d,6h,ch3×2),3.48(m,1h,chch3ch3),3.51(s,3h,nch3),3.52(s,3h,sch3),4.64(s,2h,ch2oh),7.16～7.19(m,2h,arh),7.67～7.71(m,2h,arh)。
對比例1
2.1式ii化合物5的製備
在1000ml三頸燒瓶中加入甲醇、對氟苯甲醛49.6g(0.4mol)、異丁醯乙酸甲酯57.6g(0.4mol)、尿素42g(0.7mol)、氯化亞銅0.4g(0.004mol)和1mol/l硫酸4ml，加熱至78℃回流反應9h，冰水浴下0℃攪拌2h，過濾，用冷乙醇洗3次，65℃乾燥得110.6g化合物5，收率94.5％，mp:224～225℃。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.18～1.23(d,6h,ch3×2),3.62(s,3h,ch3),4.13～4.16(m,1h,chch3ch3),5.30(d,1h,chnh),5.54(d,1h,chnh),6.86(s,1h,nh),6.99～7.02(m,2h,arh),7.26～7.29(m,2h,arh)。
2.2式ii化合物6的合成
在1000ml三口燒瓶中，加入61.2g(0.209mol)化合物5，機械攪拌下緩慢滴加65％濃硝酸108g(1.11mol)，控制溫度20℃攪拌反應2h，，20℃下，向反應液中滴加入300ml水，攪拌10min，控制溫度25℃，滴加5mol/l氫氧化鈉溶液至中性，析出大量淡黃色固體，攪拌30min，抽濾，水洗，65℃乾燥得56g淡黃色固體，即為化合物6，收率91.5％，mp:190～191.3℃。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.29～1.43(d,6h,ch3×2),3.22～3.25(m,1h,chch3ch3),3.62(s,3h,ch3),7.12～7.17(m,2h,arh),7.61～7.65(m,2h,arh),
13.00(s,1h,oh)。
2.3式iv化合物7的合成
1000ml圓底燒瓶中加入51g(0.18mol)化合物6，碳酸鉀粉末31.9g(0.23mol)，乙酸正丁酯340ml，對甲苯磺醯氯38g(0.2mol)，升溫至45℃，攪拌30min反應完全，加入碳酸鉀粉末37.3g(0.27mol)，n-甲基甲磺醯胺25.1g(0.23mol)升溫至125℃回流反應，攪拌3h，冷卻至室溫，反應液倒入400ml水中，攪拌10min，分液，水層用乙酸正丁酯萃取3次，合併有機層，用水洗2次，飽和食鹽水洗2次，有機相無水na2so4乾燥，濃縮得白色固體粗品69g，用95％乙醇重結晶，65℃乾燥得64.6g白色固體，即為化合物7，收率94.0％，mp:128～130℃。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.31～1.33(d,6h,ch3×2),3.20～3.23(m,1h,chch3ch3),3.55(s,3h,ch3),3.61(s,3h,nch3),3.70(s,3h,sch3),7.14～7.18(m,2h,arh),7.67～7.70(m,2h,arh)。
2.4式i目標化合物i的製備
100ml圓底燒瓶中，加入95％乙醇40ml，5g(0.013mol)化合物7，攪拌升溫至55℃溶解，滴加氫氧化鈉溶液(1g/3ml水)15ml，升溫至82℃回流反應，30min反應完全，加入10ml水，濃縮反應液中乙醇，殘留液倒入250ml燒杯，攪拌下滴加鹽酸，調節ph至3.4，攪拌5min，加入乙酸乙酯萃取，合併有機層，經氫氧化鈉溶液洗2次，水洗2次，飽和食鹽水洗2次，有機相無水na2so4乾燥，過濾，濃縮得4.6g白色固體，為中間體1，收率95.8％，mp:211.5～212.5℃。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ:1.33～1.35(d,6h,ch3×2),3.31～3.32(m,1h,chch3ch3),3.53(s,3h,nch3),3.61(s,3h,sch3),7.12～7.17(m,2h,arh),7.73～7.76(m,2h,arh)；
於50ml圓底燒瓶中，加入無水thf10ml，2g中間體1(5.4mmol)，硼氫化鉀0.87g(16.3mmol)，冰浴下攪拌5min，加入無水三氯化鋁0.72g(5.4mmol)攪拌5min，緩慢升溫至74℃，回流反應4h，冷卻至室溫，冰浴下滴加稀鹽酸溶液淬滅反應，減壓濃縮除去thf，加入乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合併有機層，經0.1mol/l氫氧化鈉溶液洗2次，飽和食鹽水洗2次，有機相無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得1.87g白色固體，收率97.9％，mp:134℃。目標化合物i的總收率為76.2％。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.31～1.33(d,6h,ch3×2),3.48(m,1h,chch3ch3),3.50(s,3h,nch3),3.53(s,3h,sch3),4.61(s,2h,ch2oh),7.12～7.17(m,2h,arh),7.66～7.69(m,2h,arh)。