一種巖黃連總鹼及其製備方法和應用的製作方法
2023-09-19 12:31:05 1
專利名稱：一種巖黃連總鹼及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種巖黃連提取物，本發明還涉及該巖黃連提取物的製備方法及在製備治療肝病的藥物中的應用。
中國是人口大國，同時也是「肝炎大國」。據全國肝炎流行病學調查，中國有6億多人感染過B型肝炎，大約1.2億人攜帶B型肝炎病毒，C型肝炎在一般人群中感染率為3.1％。1988年上海市A型肝炎大流行期間約有34萬患者，引起人群恐慌。1986～1988年間新疆南部曾發生戊型肝炎暴發流行，發病人數超過12萬。
迄今為止，人們已發現五種肝炎病毒，其中乙型和C型肝炎病毒感染易轉變為慢性肝炎，少數患者可發展為肝硬化，極少數病例可呈重型肝炎的臨床過程。慢性B肝炎病毒(HBV)感染及慢性C型肝炎病毒(HVC)感染均與原發性肝細胞癌發生有密切關係。
巖黃連繫罌粟科植物巖黃連(Corydalis thalictrifolia Franch)，異名巖胡。巖黃連，多年生草本，根倒圓錐形，肉質，莖單一或叢生，高15-20釐米，葉莖基生，葉片革質，羽狀複葉，小葉片多為3深裂或3淺裂，最後裂片先端圓鈍，總狀花序頂生，蒴果線形，膜質，黃色，成熟時2瓣裂，種子細小，生長於石巖上。分布於貴州等石山地區。具清熱解毒、利溼，止痛止血之功能。巖黃連主要以根入藥，但也有報導以巖黃連葉和其它六味藥組成的健脾軟肝散可用於治療肝硬化(ZL 97111301.7)。
以巖黃連為原料製成的巖黃連注射液系肌肉注射液，曾被作為地方用藥應用，並被嘗試作為靜脈用藥應用(尹華。巖黃連與丹參注射液合用對慢性B型肝炎肝纖維化的影響。實用醫學雜誌，2001.17(8)782～783)。文獻報導該注射液可用於肝炎、肝纖維化的治療，包括急性黃疸型肝炎，急性無黃疸型肝炎，急性病毒性肝炎，慢性活動性肝炎，遷延性肝炎，慢性肝炎，肝纖維化，肝硬化等多種肝病(李均裕，黃景健。巖黃連注射液治療肝炎464例療效分析。中成藥研究1987，(6)19。尹華。巖黃連與丹參注射液合用對慢性B型肝炎肝纖維化的影響。實用醫學雜誌，2001.17(8)782～783/5。劉立。巖黃連治療病毒性肝炎並高膽紅素血症31例。藥物流行病學雜誌，2001，10(4)182)。
前方提及的巖黃連注射液自2001年12月被列入國家標準試行2年，同時被列入的還有巖黃連提取物標準。其中提取物的標準中，以測定提取物中的巖黃連鹼為含量測定指標，乾燥的提取物中巖黃連鹼的含量不低於3.4％。
本發明的另一目的在於提供該提取物的製備方法。
本發明的另一目的還在於提供該提取物在製備治療肝病的藥物中的應用。
本發明提供的一種治療肝病的藥物，是由巖黃連總鹼為原料製備獲得的藥劑，其中巖黃連總鹼的重量含量測定以巖黃連鹼計，巖黃連總鹼粗製品高於25％，純化後的精製品高於50％。
本發明所述的巖黃連總鹼是以中草藥巖黃連為原料，通過提取和純化兩步驟製備獲得，其中提取方法有醇提取法、酸水提取法和有機溶劑提取法，分別如下1、醇提取法取巖黃連藥材，用5-20倍量的30-95％的乙醇或30-100％甲醇浸泡2-24小時，回流提取1-4次，每次加5-20倍量的溶劑，每次提取0.5-3小時，合併提取液，放冷後過濾，濾液回收醇，濃縮至相對密度為1.0-1.2，加入1-5倍量的水，以1-5％鹽酸調節pH值至2-3，攪拌，過濾，用酸水洗沉澱，濾液合併，用鹼調節pH至9-10，析出沉澱，沉澱過濾後用醋酸乙酯或氯仿提取，將提取液合併，並以乾燥劑脫水，濾過後回收溶劑至幹，得到巖黃連總鹼粗提取物。
2、酸水提取法取巖黃連藥材，以5-20倍量酸水浸泡，2-24小時，煎煮1-4次，每次0.5-3小時，每次加5-20倍量的溶劑，合併提取液，過濾，加鹼調節pH值至5-6，濃縮至1-3倍體積，加鹼調節pH至8-9，用醋酸乙酯或氯仿提取，將提取液合併，並以乾燥劑脫水，濾過後回收溶劑至幹，得到巖黃連總鹼粗提取物。
3、有機溶劑提取法取巖黃連藥材，以鹼液稍加溼潤，以醋酸乙酯或氯仿回流提取1-4次，每次0.5-3小時，每次加5-20倍量的溶劑，合併提取液，放冷後過濾，濾液減壓回收溶劑，殘渣加入1-3％的鹽酸溶液，攪拌使溶解，過濾，濾液加鹼調節pH值至6-8.5，減壓濃縮、乾燥，得到巖黃連總鹼粗提取物。
方法1-3中所用的酸水可以是1-5％的鹽酸或硫酸，也可以是10％左右的醋酸或酒石酸；所用的鹼液，可以是5-15％的氨水、石灰乳，也可以是3-8％的碳酸鈉。
方法1-3中提及的製備巖黃連提取物時所用的回流提取或煎煮法可用超聲提取法代替，也可以用浸漬法或滲漉法代替；方法3中提及的回流提取法還可用CO2超臨界提取代替。
本發明巖黃連總鹼粗提取物中總鹼含量高於25％(以巖黃連鹼計)，並且巖黃連鹼含量高於3.8％。
將以上3個提取方法提取出的巖黃連總鹼粗提取物，進行純化，純化方法有陽離子樹脂法、胺鹽沉澱法和大孔樹脂法，分別如下1、陽離子樹脂法將巖黃連總鹼粗提取物用酸水處理，溶解後過濾，濾液過陽離子樹脂交換柱，交換完畢後，樹脂床經水洗，晾乾，鹼化後用乙酸乙酯或氯仿回流提取，提取液回收後即得巖黃連總鹼。
2、胺鹽沉澱法將巖黃連總鹼粗提取物用酸水處理，調pH至2-3，加入生物鹼沉澱試劑雷氏胺鹽，過濾洗滌後，用丙酮溶解，過濾後，通過氧化鋁吸附柱，用丙酮洗脫，收集丙酮液，分解處理丙酮洗脫液中的雷氏胺鹽，即可得巖黃連總鹼。
3、大孔樹脂法將巖黃連總鹼粗取提物用醇液溶解，與大孔樹脂混合於適當容器中，揮幹醇液，大孔樹脂及所餘水液加入大孔樹脂柱頂端，先用水進行洗脫，然後用50％乙醇洗脫，收集50％洗脫液，回收，乾燥，得到巖黃連總鹼。
方法1、2純化時所用的酸水是鹽酸、硫酸、醋酸或酒石酸。
方法3純化時所用的醇液是甲醇或乙醇。
本發明巖黃連總鹼中總鹼含量高於50％(以巖黃連鹼計)，並且巖黃連鹼含量高於6.8％。
由此得到的巖黃連總鹼可製成藥劑學可接受的任何劑型的產品，如膠囊劑、散劑、顆粒劑、片劑、口服液、凍乾粉或注射劑。在製成產品時可根據情況加入適當的輔料。所用的輔料為藥劑學可接受的任意一種輔料。製備的藥物作為治療肝病方面應用，具有療效好、見效快、使用方便、無毒副作用的特點。
下面結合具體實施方式
對本發明作進一步的說明。實施例1巖黃連總鹼的製備取巖黃連藥材，用10倍量的95％的乙醇，浸泡12小時，回流提取2次，每次加10倍量的溶劑，每次提取1.5小時。合併提取液，放冷後過濾，濾液回收醇。濃縮至相對密度為1.0-1.2(60℃)，加入2倍的水，以2％鹽酸調節pH值2-3，攪拌，過濾，用酸水洗沉澱，濾液合併，用鹼調節pH9-10，析出沉澱，沉澱過濾後用醋酸乙酯提取，將提取液合併，並以乾燥劑脫水，濾過後回收溶劑至幹，再用酸水處理，調節pH值2-3，加入生物鹼沉澱試劑雷氏胺鹽，過濾洗滌後，用丙酮溶解，過濾後，通過氧化鋁吸附柱，且丙酮洗脫，收集丙酮液，丙酮洗脫液以文獻方法(陸蘊如。中藥化學。貴州人民出版社，1990135-136)分解處理雷氏胺鹽，即可得巖黃連總鹼。實施例2 巖黃連總鹼的製備取巖黃連粗粉，以5-20倍量3％硫酸水浸泡，15小時，滲漉，收集滲漉液，直到滲漉液中不再呈生物鹼沉澱反應。滲漉液過濾，加碳酸鈉調節pH值5-6，濃縮至1.5倍體積，用碳酸鈉調節pH8-9，氯仿提取，將提取液合併，並以乾燥劑脫水，濾過後回收溶劑至幹，加入2％鹽酸水處理，溶解後過濾，濾液過陽離子樹脂交換柱，交換完畢後，樹脂床經水洗，晾乾，氨水鹼化後用醋酸乙酯回流提取，提取液回收乾燥後即得巖黃連總鹼。實施例3 巖黃連總鹼的製備取巖黃連飲片，以石灰乳稍加溼潤，以醋酸乙酯回流提取3次，每次1小時，每次8倍量的溶劑。合併提取液，放冷後過濾，濾液回收至2倍量，加入2％的鹽酸萃取。萃取後的酸水液加入Na2CO3調節pH值6-7，濃縮至幹。幹膏用50％的乙醇溶解與大孔樹脂混合於適當容器中，揮幹醇液。大孔樹脂及所餘水液加入大孔樹脂柱頂端，首先用水進行洗脫，然後用50％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，乾燥，得到巖黃連總鹼。實施例4 膠囊劑的製備取巖黃連總鹼100g與澱粉200g混合，粉碎後過120目篩，混合均勻，裝入膠囊，即得。實施例5 顆粒劑的製備取巖黃連總鹼細粉10g，加入糊精350g和可溶性澱粉100g、甜菊苷2g，混合均勻，加入700ml蒸餾水和10％鹽酸溶液6ml，攪拌溶解，用80％乙醇制粒，乾燥，包裝，即得。實施例6 口服液的製備取巖黃連總鹼10g，加入700ml蒸餾水和10％鹽酸溶液6ml，攪拌溶解，過濾，濾液再加入甜菊苷1.2g並加蒸餾水至1000ml，混勻、濾過，灌裝，滅菌，即得。實施例7 片劑的製備取巖黃連總鹼細粉100g，與200g澱粉混合均勻，用85％乙醇制粒，乾燥，壓片，包薄膜衣，即得。實施例8 注射液的製備取巖黃連總鹼0.6g(以巖黃連計總鹼含量)、聚山梨酯80 6g，氯化鈉9g，加注射用水800ml和10％鹽酸溶液6.5ml，攪拌溶解，濾過，濾液加注射用水至1000ml，混勻，用微孔濾膜濾過，灌封，滅菌，即得。實施例9 凍乾粉針的製備取巖黃連總鹼0.65g、甘露醇50g及氯化鈉10g，加注射用水800ml和10％鹽酸溶液7ml，攪拌溶解，濾過，濾液加注射用水至1000ml，混勻，用微孔濾膜濾過，濾液分裝於已滅菌的西林瓶中，冷凍乾燥，壓塞、壓蓋，即得。
權利要求
1.一種巖黃連總鹼，其特徵在於是以中草藥巖黃連為原料，通過提取和純化兩步驟製備獲得，其中巖黃連總鹼的重量含量測定以巖黃連鹼計，巖黃連總鹼粗製品高於25％，純化後的精製品高於50％。
2.根據權利要求1所述的巖黃連總鹼，其特徵在於巖黃連總鹼粗製品中巖黃連鹼重量含量高於3.8％，純化後的精製品中巖黃連鹼重量含量高於6.8％。
3.權利要求1所述的巖黃連總鹼的製備方法，該方法是以中草藥巖黃連為原料，通過提取和純化兩步驟製備獲得，其中提取方法包括醇提取法、酸水提取法或有機溶劑提取法；純化方法包括陽離子樹脂法、胺鹽沉澱法或大孔樹脂法。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的醇提取法是取巖黃連藥材，用5-20倍量的30-95％的乙醇或30-100％甲醇浸泡2-24小時，回流提取1-4次，每次加5-20倍量的上述溶劑，每次提取0.5-3小時，合併提取液，放冷後過濾，濾液回收醇，濃縮至相對密度為1.0-1.2，加入1-5倍量的水，以1-5％鹽酸調節pH值至2-3，攪拌，過濾，用酸水洗沉澱，濾液合併，用鹼調節pH至9-10，析出沉澱，沉澱過濾後用醋酸乙酯或氯仿提取，將提取液合併，並以乾燥劑脫水，濾過後回收溶劑至幹，得到巖黃連總鹼粗提取物。
5.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的酸水提取法是取巖黃連藥材，以5-20倍量酸水浸泡，2-24小時，煎煮1-4次，每次0.5-3小時，每次加5-20倍量的上述溶劑，合併提取液，過濾，加鹼調節pH值至5-6，濃縮至1-3倍體積，加鹼調節pH至8-9，用醋酸乙酯或氯仿提取，將提取液合併，並以乾燥劑脫水，濾過後回收溶劑至幹，得到巖黃連總鹼粗提取物。
6.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的有機溶劑提取法是取巖黃連藥材，以鹼液稍加溼潤，以醋酸乙酯或氯仿回流提取1-4次，每次0.5-3小時，每次加5-20倍量的上述溶劑，合併提取液，放冷後過濾，濾液減壓回收溶劑，殘渣加入1-3％的鹽酸溶液，攪拌使溶解，過濾，濾液加鹼調節pH值至6-8.5，減壓濃縮、乾燥，得到巖黃連總鹼粗提取物。
7.根據權利要求4、5或6所述的製備方法，其特徵在於提取時所用的酸水是鹽酸、硫酸、醋酸或酒石酸的水溶液；所用的鹼是氨水、石灰乳或碳酸鈉溶液。
8.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的陽離子樹脂法是將巖黃連總鹼粗提取物用酸水處理，溶解後過濾，濾液過陽離子樹脂交換柱，交換完畢後，樹脂床經水洗，晾乾，鹼化後用乙酸乙酯或氯仿回流提取，提取液回收乾燥，即得巖黃連總鹼。
9.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的胺鹽沉澱法是將巖黃連總鹼粗提取物用酸水處理，調pH至2-3，加入生物鹼沉澱試劑雷式胺鹽，過濾洗滌後，用丙酮溶解，過濾後，通過氧化鋁吸附柱，用丙酮洗脫，收集丙酮液，分解處理丙酮洗脫液中的雷氏胺鹽，即得巖黃連總鹼。
10.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的大孔樹脂法是將巖黃連總鹼粗取提物用醇液溶解，與大孔樹脂混合於適當容器中，揮幹醇液，大孔樹脂及所餘水液加入大孔樹脂柱頂端，先用水進行洗脫，然後用50％乙醇洗脫，收集50％洗脫液，回收，乾燥，即得巖黃連總鹼。
11.根據權利要求8或9所述的製備方法，其特徵在於純化時所用的酸水是鹽酸、硫酸、醋酸或酒石酸的水溶液。
12.根據權利要求10所述的製備方法，其特徵在於純化時所用的醇液是甲醇或乙醇。
13.權利要求1所述的巖黃連總鹼在製備治療肝病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種巖黃連總鹼，它是以中草藥巖黃連為原料，通過提取和純化兩步驟製備獲得，其中巖黃連總鹼的重量含量測定以巖黃連鹼計，巖黃連總鹼粗製品高於25％，純化後的精製品高於50％。本發明還公開了巖黃連總鹼的製備方法及其在製備治療肝病的藥物中的應用。利用巖黃連總鹼製備的治療肝病的藥物具有有效成分含量高、療效確切、劑型多樣、方便用藥和方便運輸等特點。
文檔編號A61P1/16GK1453277SQ03126590
公開日2003年11月5日 申請日期2003年5月19日 優先權日2003年5月19日
發明者吳梅春 申請人:吳梅春