供不經腸投藥的抗菌用藥物組合物及其製造方法

2023-09-19 09:59:30 1

專利名稱：供不經腸投藥的抗菌用藥物組合物及其製造方法
技術領域：
本發明屬於抗菌藥物製劑和其製造技術。其可用於醫學和獸醫學中以治療傳染性和發炎性疾病，並用於製藥工業中以製造醫藥品。
背景技術：
當前大多數傳染性和發炎性疾病的成功療法都是基於使用不同的抗感染藥，包括 內醯胺抗生素。β_內醯胺是具有β_內醯胺環作為化學結構共用片段的製劑(天然和半合成青黴素類、頭孢菌素類(cephalosporins)、頭黴素類(cephamycins)、碳青黴烯類(carbapenems)和單環內醯胺類(monobactams)),所述β -內醯胺環決定了此類藥物製劑組的抗菌活性和一系列常見特性[I]。所有β -內醯胺都具有較寬的抗菌譜和較高的抗菌活性水平，但其中有許多會因其水解β -內醯胺環的特定酵素的產生一 β -內醯胺酶(超廣譜β -內醯胺酶、C類染色體β -內醯胺酶等)，而迅速發生微生物抗性。此舉使這些製劑失去其抗細菌特性，並導致微生物抗性菌株的產生[2]。在過去數十年中，已經產生了特定β -內醯胺酶抑制劑(克拉維酸(clavulanicacid)、舒巴坦(sulbactam)、三唑巴坦(tazobactam)等)，並在其基礎上開發出眾多有效的組合青黴素與頭孢菌素家族抗細菌β -內醯胺製劑(阿莫西林(amoxicillin) /克拉維酸、氨比西林(ampicillin) /舒巴坦、哌拉西林(piperacillin) /三唑巴坦、頭孢哌酮(cefoperazone)/舒巴坦等),這些製劑因對β_內醯胺酶作用的持續性增加以及更明顯的抗細菌活性而引起關注[2，3]。儘管如此，仍應注意這些「經過抑制劑篩選」的製劑中有許多可能不夠有效，因為在細菌產生大量內醯胺酶的情況下，抑制劑無法完全保護抗生素免於水解。對許多β_內醯胺酶作用具有抗性的碳青黴烯類無法完全解決微生物對所述抗生素的抗性的問題。由於許多治療嚴重感染的應用方式導致形成大量綠膿桿菌0°.-4 eruginosa )抗性菌株,故會發生此問題[3]。此外，臨床β內醯胺在由不同微生物誘發的感染的情況下常常無效(或其功效較低)不僅與不利的內醯胺酶活性有關，而且還與這些製劑在傳染性炎症部位(此處沉積許多傳染性和發炎性疾病的活化因子)的局部濃度和巨噬細胞滲透能力有限有關。抗菌劑抗性水平取決於其功能狀態強度[4，5]。在過去數年裡，已經發現使用不同納米粒子作為細菌和巨噬細胞內不同抗生素遞送(以及β -內醯胺)的給藥媒劑來增加其在傳染性炎症區域處的濃度並增加其抗菌特性以及吞噬細胞(嗜中性粒細胞和巨噬細胞)功能活性刺激和將其另外募集到感染組織，是現代實驗藥理學和臨床醫學的一個極具挑戰性的 趨勢[6，7，8，9，10，11，12]。此處為本發明的特徵。為增加β內醯胺的治療功效，已提出使用SiO2(二氧化矽)納米粒子，其具有不同的藥理學有益的生物相容性、生物分布、生物降解和低毒性特性(與結構強度的鬆散性無關)，可用作細胞內巨噬細胞遞送的抗生素載體，其集中在肺、肝、腎、脾、淋巴腺、心臟、皮膚、膀胱和其它哺乳動物器官的發炎性組織處(即明顯增加感染區域中抗生素的濃度)，並且還引發免疫系統細胞的抗菌活性。此將有助於確實地增加在傳染性發炎性疾病治療期間殺菌劑的治療作用[13，14，15，16，17，18，19，20，21]。

發明內容
本發明基於使用β內醯胺和二氧化矽納米粒子抗生素解決了產生注射用抗菌用藥物組合物的問題，所述β內醯胺和二氧化矽納米粒子抗生素對於傳染性和發炎性疾病的治療具有較高的治療功效(與被視為本發明的基礎的標準β內醯胺相比較)。為了解決分配的任務，已經提出使用一種注射用抗菌用藥物組合物，其含有重量比(w/w) (10到75):1的β內醯胺抗生素和精細分散的納米結構化二氧化矽。提出的解決分配的任務的製造方法是通過將所述β內醯胺抗生素與其它組分混合來獲得所述注射用抗菌用藥物組合物。將w/w (10到75):1的β內醯胺抗生素粉末與精細分散的納米結構 化二氧化矽粉末混合。得到的混合物通過碰撞研磨方法進行機械加工。如果所得混合物藉助研磨方法進行機械加工，使得達到5微米的精細分散的納米結構化二氧化矽粒子部分不少於25%，那麼所提出的藥物組合物的治療功效將增加。為製備所述藥物組合物，使用由俄羅斯製藥有限公司(Russian pharmacologicalcompany LLC)「ABOLmed」提供的外國製造的抗生素(青黴素類:羧節西林(carbenicillin);頭孢菌素類:頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢呋廂(cefuroxime)、頭孢噻廂(cefotaxime)、頭孢三嗪(ceftriaxone)、頭孢哌酮、頭孢他唳(ceftazidime)、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢卩比月虧(cefepime);頭黴素類:息弗欣(cefoxin);碳青黴烯類:美羅培南(meropenem);單環內醯胺類:氨曲南(aztreonam))。使用由俄羅斯公司CJSC 「Polysorb」製造的「Polysorb」藥物(藥理學組:腸道吸附溶液(enterosorbing solution);活性物質:膠狀二氧化娃)作為精細分散的納米結構化二氧化矽(下文稱為B HSiO2),其含有圓形二氧化矽納米粒子(尺寸為5到20 nm)組合成尺寸≤90微米的聚集體(不規則微粒)(註冊號Ns 001140/01-100908)。烏克蘭公司CJSC 「Biopharma」製造了類似製劑，商品名為「Silics」 [12]。組合物配方的選擇是基於可轉化的β內醯胺分子以及納米級和微米級BHSiO2粒子吸附過程，以及在B HSiO2粒子與β內醯胺物質的混合物通過碰撞研磨機械化工藝機械活化期間B HSiO2粒子減少。所述通過β內醯胺抗生素粉末混合物以及藉助強烈的碰撞研磨操作進行B HSiO2機械活化製備前文所述藥物組合物的方法允許增加上面吸附β內醯胺分子且主要由巨噬細胞吞噬的細粉狀B HSiO2粒子(小於5微米)[10，19]。為實現這一目標，將重量比β內醯胺抗生素:B HSiO2等於(10到75):1的上述物質的混合物暴露於強烈的碰撞研磨機械活化工藝，直到所述細粉狀部分的重量比增加到25%。利用雷射粒度儀Micro-Sizer 201測量頭孢三嗪:B HSiO2等於30: 1(重量t匕)的水性漿液部分組成得到的數據顯示於

圖1和圖2中。從圖1和圖2中可看出，兩小時的分析組合物的機械活化使得其精細分散的部分(粒子尺寸〈5微米)的重量比增加，所述精細分散的部分佔不少於25%。由所得粉末狀組合物，可製備供不經腸插入的注射溶液(藉助適於β內醯胺的任何方式對其進行稀釋)，所述注射溶液由精細分散的B HSiO2粒子和其表面上不可逆吸附的任何β內醯胺分子構成。表I含有有關在機械活化抗生素組合物:B HSiO2等於30:1後B HSiO2粒子上不同β內醯胺抗生素吸附率的數據(由高效液相色譜法一HPLC得到)，其顯示精細分散的納米結構化二氧化矽可用於不經腸投藥作為抗生素和其它能夠吸附在此無機質的納米和微米粒子上的藥劑的給藥媒劑，以便將其遞送到炎症區域、腫瘤生長區域、再生區域、結疤區域、瘢痕區域等。此舉使得在巨噬細胞存在增加的情況下進行所述區域中的遞送可有目的地增加局部濃度(以及居留細胞內的)藥物濃度和其治療作用。表I
權利要求
1.一種供不經腸投藥的抗菌藥物組合物，其含有β內醯胺抗生素作為治療劑；其主要差異在於，其被製成注射製劑粉末形式，並含有重量比(10到75):1的精細的β內醯胺抗生素和分散的納米結構化二氧化矽。
2.根據權利要求1所述的組合物，其不同之處在於其精細分散的納米結構化二氧化矽粒子(其尺寸小於5微米)部分，其不少於25%。
3.一種供不經腸投藥的抗菌藥物組合物的製造方法，其包括將β內醯胺抗生素與其它組分混合，所述製造方法由於以下事實而引起關注:將粉末狀β內醯胺抗生素與粉末狀精細分散的納米結構化二氧化矽以重量比(10到75):1混合；使所得到的混合物經歷機械化碰撞研磨活動。
4.根據權利要求3所述的製造方法，其不同之處在於，機械化碰撞研磨活動使所述精細分散的納米結構化二氧 化矽粒子的量(尺寸小於5微米)不少於25%。
全文摘要
本發明涉及藥理學、醫學、獸醫學和製藥工業。其特別屬於供不經腸投藥的新穎複合抗菌製劑的製造方法，所述新穎複合抗菌製劑在嚴重感染和發炎性疾病的情況下產生較高治療功效。提出的藥物組合物活性劑是β內醯胺抗生素和精細分散的納米結構化二氧化矽，其重量比相應地為10:1到75:1。所述二氧化矽粒子是抗生素分子進入吞噬細胞的遞送劑，其使得抗菌製劑的濃度在炎症區域增加並明顯降低微生物的抗生素抗性。所述藥物組合物製造方法包括將β內醯胺抗生素與精細分散的納米結構化二氧化矽混合。其主要差異在於，重量比相應地為10:1到75:1的所述物質混合物被暴露於藉助碰撞和研磨活動進行的機械加工，直到細粉狀部分的重量比例增加(<5微米)到其不少於25%。所得到的混合物被用於注射製劑。
文檔編號A61P31/04GK103096896SQ201180004409
公開日2013年5月8日 申請日期2011年5月11日 優先權日2010年9月13日
發明者維克託歷沃維奇·利莫諾夫, 康斯坦丁瓦連京諾維奇·蓋杜爾, 亞歷山大瓦萊雷維奇·杜什金 申請人:維克託歷沃維奇·利莫諾夫