全氟烷基取代的苯甲醯胍、其製法、藥用以及含有它們的藥物的製作方法
2023-09-19 22:44:00
專利名稱：全氟烷基取代的苯甲醯胍、其製法、藥用以及含有它們的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I的苯甲醯胍及其藥用鹽 式中R(1)為R(6)—SOm；m為0、1或2；R(6)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈的全氟烷基；R(2)和R(3)各自獨立為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、苯氧基、苯環上未被取代或被1—3個如下取代基取代F、Cl、甲基和甲氧基；或R(2)和R(3)各自獨立為吡咯—1—基、吡咯—2—基或吡咯—3—基，環上未被取代或被1—4個如下取代基取代F、Cl、Br、I、CN、具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的鏈烷醯基，具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷氧羰基，甲醯基，羧基，CF3，甲基，甲氧基；R(4)和R(5)各自獨立為氫、具有1、2或3個碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、CN、OR(7)、NR(8)(9)，—(CH2)n—(CF2)o—CF3；R(7)，R(8)和R(9)各自獨立為氫、有1、2、3或4個碳原子的烷基；n為0或1；o為0、1或2。
式I化合物或其藥用鹽優選為這些，其中R(1)為R(6)—SOm；m為0、1或2；R(6)為有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈的全氟烷基；R(2)和R(3)各自獨立為氫、F、Cl、Br、有1、2、3或4個碳原子的烷基，有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、苯氧基，苯環上未被取代或被1—2個如下取代基取代F、Cl、甲基或甲氧基；或R(2)和R(3)各自獨立為吡咯—1—基，吡咯—2—基，吡咯—3—基，環上未被取代或被1—2個如下取代基取代，F、Cl、Br、I、CN、有2、3、4或5個碳原子的鏈醯基、有2、3、4或5個碳原子的烷氧羰基，甲醯基，羧基，CF3或甲基；R(4)和R(5)各自獨立為氫，有1、2或3個碳原子的烷基，F、Cl、Br、OH、NH2、—(CF2)o—CF3O為0、1或2。
尤其優選的式I化合物及其藥用鹽中R(1)為—SO2CF3；R(2)和R(3)各自獨立為氫、F、Cl、Br、有1、2、3或4個碳原子的烷基、甲氧基、苯氧基、苯環上未被取代或被如下的一個取代基取代F、Cl、甲基或甲氧基；或R(2)和R(3)各自獨立為吡咯—1—基，吡咯—2—基或吡咯—3—基，環上未被取代或被1—2個如下取代基取代F、Cl、Br、I、CN、有2、3、4或5個碳原子的鏈醯基、有2、3、4或5個碳原子的烷氧羰基，甲醯基、羧基、CF3或甲基；R(4)和R(5)各自獨立為氫、甲基、F、Cl、Br、OH、NH2、—CF3。
若取代基R(1)～R(6)中之一含有一個或多個不對稱中心，該取代基既可為S—、也可為R構型。化合物可以光學異構體、差向異構體、消旋體或它們的混合物的形式存在。
所提及的烷基既可是直鏈的也可是支鏈的。
本發明還涉及化合物I的製備方法，其特徵是，將式II化合物與胍反應 式中R(1)～R(5)的含義同前，L是容易發生親核性取代的離去基團。
式II的活化羧酸衍生物—其中L為一個烷氧基、優選為甲氧基、苯氧基、苯硫代—、甲硫代—、2—吡啶硫代基團、含氮雜環、優選為1—咪唑基，該衍生物可方便地按已知方法由基礎的羧醯氯(式II，L＝Cl)製取，後者又可按已知方法由基礎的羧酸(式II，L＝OH)與例如氯化亞碸反應製得。
除了式II的羧醯氯(L＝Cl)外，式II的其它活化衍生物可按已知的方法由基礎的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)製備，例如式II中L＝OCH3的甲酯，它是於甲醇中用HCl氣處理得到，式II的醯咪唑是用羰基二咪唑[L＝1—咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1,351—367(1962)]處理得到，混合酐II是在一種惰性溶劑中，於三乙胺存在下用Cl—COOC2H5或甲苯磺醯氯處理得到，也可用二環己基碳二亞胺(DCC)或O—[(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基]—1，1，3，3—四甲基脲四氟硼酸鎓鹽(「TOTU」)活化苯甲酸(「TOTU」)，可參閱Proceedings of the 21.European Peptide Sympo-sium，Peptide 1990，Editors E.Giralt and D.Andreu，Escom，Leiden，1991。製備式II的活化羧酸衍生物的一系列適宜的方法是J.March在Advanced Organic Chemistry，第3版(John WileySons，1985)第350頁中提供的。
式II的活化的羧酸衍生物與胍的反應可按已知方法，於質子性或非質子性但為惰性的有機溶劑中進行。為此，苯甲酸甲酯(II，L＝OCH3)與胍的反應選用甲醇、異丙醇或THF作溶劑在20℃到這些溶劑的沸點之間進行是有效的。式II化合物與游離胍的大多數反應可方便地在非質子惰性溶劑如THF、乙二醇二甲醚、二噁烷中進行。在使用一種鹼例如NaOH進行式II與胍的反應的情況下，也可用水作溶劑。
當L＝Cl時，加入酸結合劑例如過量的胍，以結合滷氫酸的處理方法是有利的。
一部分式II的基礎苯甲酸衍生物是已知的，文獻中有記載。式II的未知化合物可按文獻已知的方法製備。得到的苯甲酸按上述的製備方法反應成本發明式I化合物。
在3—，4—和5位引入一個取代基可按文獻已知方法、用鈀催化引導的使芳滷化物或芳三氟化物與例如有機錫、有機硼酸或有機硼烷、或有機銅或有機鋅化合物的交叉偶聯反應得到。
4—位引入取代基可按文獻已知方法在芳環上進行親核取代反應得到。
在3—位上建立一個全氟烷基磺醯基可按已知方法、由磺醯氟與全氟烷基三甲矽烷反應得到。
苯甲醯胍I通常是弱鹼，可與酸形成鹽。作為酸加合鹽可考慮所有藥用酸鹽，例如氫滷酸鹽，尤其是鹽酸鹽，乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽。
化合物I是取代的醯胍。
醯胍的突出代表化合物是吡嗪衍生物阿米洛利，它作為貯鉀利尿藥用於治療。在文獻上報導了阿米洛利型的許多其它的化合物，如二甲基阿米洛利或乙基異丙基阿米洛利。 阿米洛利R』，R」＝H二甲基阿米洛利R』，R」＝CH3乙基異丙基阿米洛利R』＝C2H5，R」＝CH(CH3)2此外，研究表明，阿米洛利呈現有抗心律失常性質(Circulation79，1257—63(1989))。但是作為抗心律失常藥沒有廣泛的應用價值，因為它的作用弱，並伴有降血壓和利鹽作用，這些副作用對於治療心律障礙是不希望有的。
阿米洛利的抗心律失常性質也在離體的動物心臟實驗得到了提示(Eur.Heart J.9(Supp.1)167(1988)摘要集)。例如在大鼠心臟上證實，人工造成的房顫可完全被阿米洛利抑制。而前面提及的乙基異丙基阿米洛利對該模型的作用比阿米洛利還強。
在美國專利5091394(HOE89/F288)敘述了苯甲醯胍，它在R(1)的相應位置上帶有一個氫原子。在德國專利申請P42045754(HOE92/F034)所提出的苯甲醯胍中，取代基沒有本發明所給的含義。這個專利申請相應於南非專利93—0984。
在美國專利3780027中所要求的醯胍結構類似於式I化合物，並且是由市售的利尿藥如布美他尼派生來的。這類化合物報導有強效利鹽作用。
令人意外的是，本發明化合物沒有所不希望的、不利的利鹽作用，卻有非常好的抗心律失常性質，這對治療例如在缺氧現象發生時產生的疾病是重要的。由於其藥理性質，這些化合物作為具有心臟保護成分的抗心律失常藥物特別適用於心絞痛的預防和治療，以及心肌梗塞的治療，其中也可預防性地抑制或強效地阻斷在缺血引起損傷的病理生理過程，尤其是缺血引起的心臟節律失常。本發明式I化合物由於對病理性缺氧和缺血狀態有保護作用，可以因抑制細胞Na+/H+交換機制而作為藥物用於治療所有急性或慢性缺血發生的損傷，或因此而引起的原發或繼發的疾病。這涉及到作為藥物用於手術幹預，例如在器官移植中，這些化合物既可對貢獻者的器官在摘出前或摘出中加以保護，被摘出的器官例如用生理浴液處理或保存時加以保護，也可用於敏感器官的運送中。這些化合物對在進行血管成形手術例如心臟血管和外周血管的成形術上也是有價值的保護性藥物。這些化合物由於對缺血引起的損傷有保護作用，也可作為藥物用來治療神經系統的缺血，尤其是中樞神經系統的缺血，其中例如適於治療卒中或腦出血，此外，本發明式I化合物也適於治療休克狀態，例如過敏性休克、心源性休克，低血容性休克和細菌性休克。
此外，本發明式I化合物的特徵還有對細胞的增生有抑制作用，例如纖維化細胞增生，以及血管平滑肌的增生。因此，式I化合物可考慮對這樣的疾病為有價值的治療劑，細胞增生是原發性或繼發性原因的疾病，因此可以作抗動脈硬化藥物，糖尿病晚期綜合症藥物，癌症、纖維化疾病，例如肺纖維化、肝纖維化和腎纖維化，器官增生和器官肥大，尤其是前列腺增生或前列腺肥大。
本發明化合物是細胞鈉—質子交換的強效抑制劑，許多疾病的這種交換作用也在容易測定的細胞如紅血球、血小板或白血球中增高了(原發性高血壓、動脈硬化、糖尿病等)。本發明化合物因而也作為優良和簡便的科研工具藥，例如作為診斷藥用於測定和研究特定形態的高血壓，也可用於診斷動脈硬化、糖尿病、增生性疾病等。此外，式I化合物適於預防性治療抑制高血壓的形成，例如原發性高血壓。
含有化合物I的藥物可以口服、胃腸外、靜脈、直腸或吸入用藥，優選的用法取決於各個疾病的表象。化合物I可單獨用或與格林製劑的助劑合用，即可作為獸藥也可作人用藥。
所需的藥物劑型適用什麼樣的助劑，這對本領域技術人員是熟悉的。除用溶劑、粘合劑、栓劑基質、片劑助劑和其它載體物外，例如還用抗氧劑、分散劑、乳化劑、消沫劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑或色素。
為了口服應用，將有效化合物與適宜的輔料，如載體、穩定劑或惰性稀釋劑相混合，並按常規方法製成適宜的用藥劑型，如片劑、包衣劑、硬膠囊、水性、醇性或油性溶液。作為惰性載體可以用例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，尤其是玉米澱粉。製劑時即可用幹顆粒也可用溼顆粒。作為載體物質或溶劑可考慮例如植物油或動物油，例如向日葵油或魚肝油。
用於皮下或靜脈注射時，將有效化合物任選地與常規物質如助溶劑、乳化劑或其它助劑製成溶液、懸浮液或乳劑。作為溶劑可考慮用水、生理食鹽溶液、或醇類例如乙醇、丙醇、甘油，此外也有糖溶液，如葡萄糖或甘露醇溶液，或也可用上述各種溶劑的混合物。
以氣霧劑或噴霧劑的形式所用的藥物劑型適於用例如式I的有效物質於藥用溶劑中、尤其是乙醇或水這些溶劑的混合物中所形成的溶液、懸浮液或乳劑。
按照需要，製劑也可含有其它的藥用助劑，如表面活性劑、乳化劑和穩定劑以及驅動氣體。這樣的製劑所含的有效物質的常規濃度為大約0.1～10％(重量)，尤其是0.3～3％(重量)。
式I有效物質的用藥劑量和用藥頻度取決於各化合物的作用強度和作用持續時間；此外也取決於受治疾病的類型和病情，以及被治療的哺乳動物的性別、年齡、體重和個體敏感性差異。式I化合物的每日劑量按體重75kg患者計平均至少為0.001mg/kg，優選為0.01mg/kg，最高劑量為10mg/kg，優選為1mg/kg體重。病性緊急時、心肌梗塞發作後，可立即給較高劑量，且總共多次給藥是必要的，例如每日可到4個劑量單元，尤其於梗塞患者，靜脈注射量可增加到每日200mg。縮寫詞MeOH甲醇DMF N，N—二甲基甲醯胺NBS N—溴代琥珀醯亞胺AIBNα，α—偶氮—雙—異丁腈EI 電子轟擊DCI 解吸化學電離RT 室溫EE 乙酸乙酯(EtOAc)DIP 二異丙醚MTB 甲基叔丁基醚mp 熔點HEP 正庚烷DME 乙二醇二甲醚FAB 快原子轟擊CH2Cl2二氯甲烷THF 四氫呋喃eq 當量ES 電子噴霧—離解實驗部分製備苯甲醯胍(I)的通法方法A由苯甲酸製備(II，L＝OH)0.01M式II的苯甲酸衍生物溶解或懸浮於60ml無水THF中，然後與1.78g(0.011M)羰基二咪唑混合。室溫攪拌2小時後，將2.95g(0.05M)胍加到反應液中。攪拌過夜後，減壓蒸除THF(旋轉蒸發器)，加入水，用2N HCl調節pH為6～7，濾集相應的苯甲醯胍(式I)。這樣得到的苯甲醯胍可用水性、甲醇製成醚製鹽酸或其它藥用酸處理，轉變成相應的鹽。製備苯甲醯胍(I)的通法方法B由苯甲酸烷基酯製備(II，L＝O—烷基)5mmol式II的苯甲酸烷基酯和25mmol胍(游離鹼)溶解於15ml異丙醇中或懸浮於15ml THF中，加熱回流直到反應完全(薄層控制)。減壓蒸除溶劑(旋轉蒸發器)，剩餘物溶於300ml EE，用NaHCO3溶液3×50ml洗滌。Na2SO4乾燥。真空蒸除溶劑，矽膠層析，用適宜的展開劑洗脫，例如EE/MeOH 5∶1。(成鹽方法見方法A)。實施例14—(4—氟代苯氧基)—3—三氟甲磺醯基苯甲醯胍 a)2—溴—5—甲基—苯磺酸140g 2—氨基—5—甲基—苯磺酸溶解於810g 30％HBr水溶液中，於0—5℃滴加51.8g NaNO2於100ml水中的溶液。0℃攪拌10分鐘，然後將重氮鹽傾入到143.5gCuBr於半濃的HBr水溶液中。然後於蒸汽浴上小心溫熱(大約40—50℃)，直至氮氣停止逸出，加入一些活性炭，趁熱過濾。用水稀釋，濾除固體。濾液用NaCl飽和，沉出所需產物為無色結晶，濾集。mp.＞250℃。Rf(EE/MeOH 3∶1)＝0.23MS(DCI)252(M＋H)+b)2—溴—5—甲基—苯磺醯氯50g 2—溴—5—甲基苯磺酸和41.5g PCl5於500ml甲苯中小心加熱，直到氣體發生。反應平穩後，加熱回流直至氣體停止逸出(2小時)。冷卻，真空蒸除甲苯和POCl3，剩餘物小心加到大約11冰中，攪拌1h，濾集產物，60℃真空乾燥，得36g無色固體。MS(DCI)269(M＋H)+c)2—溴—5—甲基—苯磺醯氟32g 2—溴—5—甲基—苯磺醯氯溶於75ml二噁烷中，與20.6gKF於20ml水中的溶液混合。45℃攪拌48小時，傾入500ml水中，濾集，得產物24g，為無色固體。MS(DCI)253(M＋H)+d)(2—溴—5—甲基—苯基)—三氟甲基碸21.4g 2—溴—5—甲基—苯磺醯氟溶解於225ml 0.5M Me3SiCF3的THF溶液中，於25～30℃將2.5g三—(二甲胺基)—硫—(三甲基甲矽烷基)—二氟化物於100ml THF的溶液滴加入內。室溫攪拌3小時，加入200ml飽和NaCl水溶液，用300ml EE萃取3次。Na2SO4乾燥，真空除去溶劑，粗產品層析純化，先用EE/Hep14、後用MTB洗脫，得13g無色結晶，mp.69℃。Rf(EE/Hep 1∶4)＝0.30 MS(DCI)303(M＋H)+e)(2—溴—5—三溴甲基—苯基)—三氟甲基碸1g(2—溴—5—甲基—苯基)三氟甲基碸、350μl溴素和催化量(大約50mg)過氧化苯甲醯於30ml氯苯中、130℃300W白熾燈的照射下攪拌8小時。隨時加入新的催化量過氧化苯甲醯。重新加入30μl溴素，再於130℃攪拌14小時。將反應混合物冷卻，用過量的Na2SO3水溶液使其褪色，加入100ml飽和NaCl溶液，用3×100ml EE萃取，Na2SO4乾燥，真空蒸除溶劑，層析，用EE/Hep 1∶4洗脫，得1.1g無色油狀物。Rf(EE/Hep 1∶4)＝0.43MS(DCI)537(M＋H)+f)4—溴—3—三氟甲基磺醯基—苯甲酸甲酯250mg(2—溴—5—三溴甲基—苯基)—三氟甲基碸溶解於3ml甲醇中，與236mg AgNO3於5ml水中的溶液混合，室溫下攪拌30分鐘，濾除沉澱，濾液與過量的HCl水溶液混合，重新過濾。濾液真空濃縮，得到190mg淺黃色油狀物。Rf(DIP)＝0.59MS(DCI)347(M＋H)+g)4—(4—氟苯氧基)—三氟甲磺醯基—苯甲酸甲酯500mg 4—溴—3—三氟甲基磺醯基—苯甲酸甲酯、162mg 4—氟苯酚和600mgK2CO3於10ml DMF中、120℃攪拌1.5小時。然後加入100ml水，用3×100ml EE萃取。Na2SO4乾燥，真空蒸除溶劑，矽膠層析，DIP洗脫，得278mg產物，為無色油狀物。Rf(EE/Hep 1∶4)＝0.17MS(DCI)379(M＋H)+h)4—(4—氟苯氧基)—3—三氟甲磺醯基—苯甲醯胍按照方法B所述，由260mg 4—(4—氟苯氧基)—3—三氟甲磺醯基—苯甲酸甲酯生成53mg產物，mp(鹽酸鹽)160°(分解)Rf(EE)＝0.32MS(DCI)406(M＋H)+實施例24—異丙基—3—三氟甲磺醯基—苯甲醯胍 a)2—異丙基—苯磺醯氯20g 2—異丙基硫酚乳化於500ml水中，於大約10℃下通入氯氣使之飽和，10—20℃攪拌30分鐘。吹入氮氣以除去過量的氯氣，用3×200ml EE萃取，Na2SO4乾燥，真空蒸除溶劑，得27.0g無色油狀物。MS(DCI)219(M＋H)+b)2—異丙基—苯磺醯氟27g 2—異丙基—苯磺醯氯和22g KF於75ml二噁烷和20ml水中、45℃攪拌27小時，室溫下攪拌45小時。然後加入800ml水，用3×300ml EE萃取，Na2SO4乾燥，真空蒸除溶劑，得到24g無色油狀物。MS(DCI)203(M＋H)+c)(2—異丙基—苯基)—三氟甲基碸17.4g 2—異丙基—苯磺醯氟溶解於230ml 0.5M Me3SiCF3於THF中的溶液。於20—30℃下分次加入2.7g三—(二甲胺基)—硫代—(三甲基甲矽烷基)二氟化物。室溫下攪拌2小時。然後真空蒸除溶劑。剩餘物溶於500ml EE，用2×150ml飽和食鹽水溶液洗滌。Na2SO4乾燥，真空蒸除溶劑，得19.8g無色油狀物。Rf(EE/Hep 1∶4)＝0.20MS(DCI)253(M＋H)+d)(2—異丙基—5—碘代—苯基)—三氟甲基碸2.52g(2—異丙基—苯基)—三氟甲基碸溶解於10ml三氟甲磺酸中，於0℃下加入2.55g N—碘代琥珀醯亞胺。室溫下攪拌3小時。然後傾入到100ml水中，用3×100ml乙醚萃取。有機層依次用100ml飽和Na2CO3水溶液、100ml飽和Na2SO3水溶液、並再用100ml飽和Na2CO3水溶液洗滌，Na2SO4乾燥，真空蒸除溶劑，層析用EE/Hep 1∶8洗脫，得到2.2g無色油狀物。Rf(EE/Hep 1∶8)＝0.46MS(DCI)379(M＋H)+e)4—異丙基—3—三氟甲磺醯基—苯甲酸甲酯1.2g(2—異丙基—5—碘代苯基)—三氟甲基碸、1.5ml三正丁胺、16mg醋酸鈀(II)和27mg1，3—雙—(二苯膦丙烷溶解於3ml正丁醇和6ml DMF中。於CO—氣下100℃攪拌5小時。真空蒸除溶劑，剩餘物用100mlEE溶解，用1×100ml飽和Na2CO3水溶液和100ml飽和NaHSO4水溶液洗滌。Na2SO4乾燥，真空蒸除溶劑。剩餘物經層析純化，EE/Hep1∶8洗脫，得560mg無色油狀物。Rf(EE/Hep 1∶8)＝0.32MS(DCI)353(M＋H)+f)4—異丙基—3—三氟甲磺醯基—苯甲醯胍按照方法B所述，560mg 4—異丙基—3—三氟甲磺醯基苯甲酸甲酯得到140mg產物，為無色結晶。mp.(鹽酸鹽)192℃。Rf(EE)＝0.44MS(DCI)338(M＋H)+藥理數據對家兔紅血球的Na+/H+交換的抑制作用白色紐西蘭家兔(Ivanovas)接受含有2％膽固醇的標準飼料6周，以活化Na+/H+交換，從而能夠用火焰分光光度計測定經Na+/H+交換使Na+向紅血球中的流入。從耳動脈採用，加入25國際單位的肝素鉀以抗凝。每個檢樣的一部分經離心後用於血球容量的雙測定。每次100μl的測定量用來測定紅血球中Na+的初始含量。
為了測定阿米洛利致敏的鈉流入，每個血樣的100μl與5ml高滲鹽—蔗糖基質(mmol/l140 NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三—羥甲基氨基甲烷)於pH7.4、37℃下溫育。然後用冰冷的Mg-Cl2—哇巴因溶液(mmol/l1/2MgCl2，0.1哇巴因)洗滌紅血球3次，並於2.0ml蒸餾水中溶血。用火焰分光光度法測定細胞內鈉含量。
權利要求
1.式I的苯甲醯胍及其藥用鹽 式中R(1)為R(6)—SOm；m為0、1或2；R(6)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈的全氟烷基；R(2)和R(3)各自獨立為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、苯氧基、苯環上未被取代或被1—3個如下取代基取代F、Cl、甲基和甲氧基；或R(2)和R(3)各自獨立為吡咯—1—基、吡咯—2—基或吡咯—3—基，環上未被取代或被1—4個如下取代基取代F、Cl、Br、I、CN、具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的鏈烷醯基，具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷氧羰基，甲醯基，羧基，CF3，甲基，甲氧基；R(4)和R(5)各自獨立為氫、具有1、2或3個碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、CN、OR(7)、NR(8)(9)，—(CH2)n—(CF2)o—CF3；R(7)，R(8)和R(9)各自獨立為氫、有1、2、3或4個碳原子的烷基；n為0或1；o為0、1或2。
2.權利要求1的式I的化合物，其中，R(1)為R(6)—SOm；m為0、1或2；R(6)為有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈的全氟烷基；R(2)和R(3)各自獨立為氫、F、Cl、Br、有1、2、3或4個碳原子的烷基，有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、苯氧基，苯環上未被取代或被1—2個如下取代基取代F、Cl、甲基或甲氧基；或R(2)和R(3)各自獨立為吡咯—1—基，吡咯—2—基，吡咯—3—基，環上未被取代或被1—2個如下取代基取代F、Cl、Br、I、CN、有2、3、4或5個碳原子的鏈醯基、有2、3、4或5個碳原子的烷氧羰基，甲醯基，羧基，CF3或甲基；R(4)和R(5)各自獨立為氫，有1、2或3個碳原子的烷基，F、Cl、Br、OH、NH2、—(CF2)o—CF3O為0、1或2。
3.權利要求1或2的一項中的式I化合物，其意義是，R(1)為—SO2CF3；R(2)和R(3)各自獨立為氫、F、Cl、Br、有1、2、3或4個碳原子的烷基、甲氧基、苯氧基、苯環上未被取代或被如下的一個取代基取代F、Cl、甲基或甲氧基；或R(2)和R(3)各自獨立為吡咯—1—基，吡咯—2—基或吡咯—3—基，環上未被取代或被1—2個如下取代基取代F、Cl、Br、I、CN、有2、3、4或5個碳原子的鏈醯基、有2、3、4或5個碳原子的烷氧羰基，甲醯基、羧基、CF3或甲基；R(4)和R(5)各自獨立為氫、甲基、F、Cl、Br、OH、NH2、—CF3。
4.權利要求1的化合物I製備方法，其特徵是，使式II化合物與胍反應 式中R(1)～R(5)的含義同上所述，L是容易發生親核性取代的離去基團。
5.權利要求1的化合物I用於製備治療心律失常的藥物的用途。
6.治療心律失常的方法，其特徵是，將有效量的權利要求1的化合物I與常規輔助劑混合，製成適宜的用藥劑型。
7.用於製備治療或預防心肌梗塞藥物的權利要求1的化合物I的用途。
8.權利要求1的化合物I在製備治療或預防心絞痛藥物中的用途。
9.權利要求1的化合物I在製備治療或預防心臟缺血狀態藥物中的用途。
10.權利要求1的化合物I在製備治療或預防外周和中樞神經系統的缺血狀態和卒中藥物中的用途。
11.權利要求1的化合物I在製備治療或預防外周器官和四肢缺血狀態的藥物中的用途。
12.權利要求1的化合物I在製備治療休克狀態藥物中的用途。
13.權利要求1的化合物I在製備參與外科手術和器官移植藥物中的用途。
14.權利要求1的化合物I在製備保存和貯藏手術處置的植移物的藥物中的用途。
15.權利要求1的化合物I在製備治療疾病藥物中的用途，這類疾病的原發或繼發原因是細胞增生，因而這種藥物作為抗動脈硬化、糖尿病晚期症侯、癌症、抗纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、以及前列腺肥大藥物。
16.權利要求1的化合物I在製備科研工具藥中的用途，該工具藥用於抑制Na+/H+交換，診斷高血壓和增生性疾病。
17.含有有效量的權利要求1～3中的一項的化合物I的藥劑。
全文摘要
本發明涉及式I的全氟烷基-取代的苯甲醯胍及其藥用鹽，式中R(1)為(C
文檔編號C07C279/22GK1126201SQ9510537
公開日1996年7月10日 申請日期1995年5月11日 優先權日1994年5月13日
發明者H-W·克裡曼, H-J·朗, J-R·施瓦克, A·威謝特, W·紹爾茲, U·阿爾布斯 申請人:赫徹斯特股份公司