新穎的二氮雜雙環芳基衍生物和它們的醫藥用途的製作方法

2023-09-20 02:23:05 2

專利名稱：新穎的二氮雜雙環芳基衍生物和它們的醫藥用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的二氮雜雙環芳基衍生物，它們被發現是菸鹼樣 乙醯膽鹼受體的膽鹼能配體和單胺受體與轉運蛋白的調節劑。由於它 們的藥理學行為，本發明化合物可以用於治療多種涉及中樞神經系統(CNS)、外周神經系統(PNS)的膽鹼能系統的疾病或障礙、涉及平滑肌 收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的疾病或障礙、 涉及炎症的疾病或障礙、疼痛以及由化學物質濫用終止所導致的戒斷 症狀。
背景技術：
內源性膽鹼能神經遞質乙醯膽鹼經由兩種膽鹼能受體類型發揮其 生物效應，即毒覃鹼樣乙醯膽鹼受體(mAChR)和菸鹼樣乙醯膽鹼受體 (nAChR)。眾所周知，在對記憶和認知有重要意義的大腦區域，毒萆鹼樣乙 醯膽鹼受體比菸鹼樣乙醯膽鹼受體佔據數量上的優勢，很多針對記憶 相關障礙治療藥開發的研究已經集中於毒覃鹼樣乙醯膽鹼受體調節劑 的合成。不過，最近出現對於nAChR調節劑開發的關注。幾種疾病與膽鹼 能系統的變性有關，也就是阿爾茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和 由直接涉及酒精中毒的器質性腦損傷疾病引起的認知減退。事實上， 幾種CNS障礙可以歸因於膽鹼能缺陷、多巴胺能缺陷、腎上腺素能缺 陷或5-羥色胺能缺陷。發明概述本發明致力於提供新穎的菸鹼樣和/或單胺受體調節劑，這些調節 劑可用於治療涉及膽鹼能受體的疾病或障礙，特別是菸鹼樣乙醯膽鹼受體(nAChR) 、 5-羥色胺受體(5-HTR)、多巴胺受體(DAR)和去曱腎上腺 素受體(NER)，和治療針對5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上 腺素(NE)的生物胺轉運蛋白的疾病或障礙。由於它們的藥理學行為，本發明化合物可以用於治療多種涉及中 樞神經系統(CNS)、外周神經系統(PNS)的膽鹼能系統的疾病或障礙， 涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的 疾病或障礙、涉及炎症的疾病或障礙、疼痛以及由化學物質濫用終止 所導致的戒斷症狀。劑，特別是體內受體4影(神經造影,，、並且它們^r以使用i標記或未標記的形式。在其第一方面，本發明提供新穎的式I二氮雜雙環芳基衍生物,NR〉N—A—B (I)任意其對映體或其對映體的任意混合物，或者其藥學上可接受的 鹽，其中R，代表氫、烷基、鏈烯基或烷氧基-烷基；A代表選自如下的芳族單環基團苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩 基(selenophenyl) 、 p比咯基、嚙喳基、噢哇基、咪喳基、p比喳基、 異噁唑基、異噻唑基、喁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪 基、嗜咬基、吡嚷基和三嚷基；並且B代表芳族單環或雙環的碳環或雜環基團，這些碳環或雜環基團 任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、 氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。在其第二方面，本發明提供藥物組合物，包含治療有效量的本發 明二氮雜雙環芳基衍生物或其藥學上可接受的加成鹽或其前藥，以及 至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
在進一步的方面，本發明涉及本發明二氮雜雙環芳基衍生物或其 藥學上可接受的加成鹽用於製備治療、預防或減輕哺乳動物、包括人 類疾病或障礙或病症的藥物組合物/藥物的用途，該疾病、障礙或病症 對膽鹼能受體和/或單胺受體的調節有應答。
在最後的方面，本發明提供治療、預防或減輕活的動物體、包括 人類疾病、障礙或病症的方法，該障礙、疾病或病症對膽鹼能受體和/ 或單胺受體的調節有應答，該方法包含對有需要的這樣一種活的動物 體給予治療有效量的本發明二氮雜雙環芳基衍生物。
從下列詳細說明和實施例，其他發明方面將為本領域技術人員所 顯而易見。
二氮雜雙環芳基衍生物
在第一方面，提供新穎的3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]辛烷芳基衍生 物。本發明的二氮雜雙環芳基衍生物可以是由通式I所代表的
任意其對映體或其對映體的任意混合物，或者其藥學上可接受的 鹽，其中
R，代表氫、烷基、鏈烯基或烷氧基-烷基；
A代表選自如下的芳族單環基團苯基、呋喃基、—噻吩基、硒吩 基、吡咯基、鳴唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異嗜唑基、異逸唑 基、嗜，二哇基、三唑基、漆二哇基、吡啶基、噠漆基、嘧^基、吡喚 基和三喚基；並且
B代表芳族單環或雙環的碳環或雜環基團，這些碳環或雜環基團
本發明的詳細7>開任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三囟代烷氧基、 氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。
在優選的實施方式中，本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是式I化合 物，其中R，代表氫或者烷基、鏈烯基或烷氧基-烷基。
在更優選的實施方式中，R，代表氫或烷基。
在進而更優選的實施方式中，R，代表氫、曱基、乙基、丙基、烯 丙基、曱氧基-甲基或曱氧基乙基。
在進而更優選的實施方式中，R，代表氫、甲基、乙基、丙基、烯 丙基或曱氧基乙基。
在進而更優選的實施方式中，R，代表氫、曱基、乙基或丙基。
在進一步更優選的實施方式中，R，代表氫或甲基。
在進一步更優選的實施方式中，R，代表烯丙基或曱氧基-乙基。
在另一種優選的實施方式中，本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是 式I化合物，其中R，代表烷基。
在更優選的實施方式中，R，代表甲基、乙基或丙基。
在進而更優選的實施方式中，R，代表甲基。
在第三種優選的實施方式中，本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是 式I化合物，其中A代表選自如下的芳族單環基團苯基、呋喃基、 噻吩基、硒吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異喁 唑基、異噻唑基、嗜,二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、 嘧啶基、吡噪基和三漆基。
在第四種優選的實施方式中，本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是 式I化合物，其中A代表選自如下的芳族雜環基團呋喃基、噻吩基、 硒吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異喁唑基、異 噻唑基、喁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠喚基、嘧啶基、 吡"秦基和三溱基，
在第五種優選的實施方式中，本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是 式I化合物，其中A代表-惡唑基、噻唑基、嗜、二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠溱基、嘧啶基或吡嗪基。
在更優選的實施方式中，A代表喁二唑基、噻二唑基、噠嗪基或 嘧啶基。
在進而更優選的實施方式中，A代表1， 3，4-喁二唑基、1，3，4-噻 二唑基、噠參基或嘧啶基。
在進而更優選的實施方式中，A代表噠嗪基。 在進而更優選的實施方式中，A代表噠嗪-3， 6-二基。 在進一步更優選的實施方式中，A代表l， 3， 4-喁二唑-2， 5-二基。 在進一步更優選的實施方式中，A代表l， 3，4-噻二唑-2， 5-二基。 在進一步更優選的實施方式中，A代表嘧啶-2， 5-二基。 在第六種優選的實施方式中，本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是 式I化合物，其中B代表芳族單環或雙環的碳環或雜環基團，這些碳 環或雜環基團任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基、環 烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、面素、三卣代烷基、 三滷代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亞甲基二氧基 和亞乙基二氧基。
在更優選的實施方式中，B代表芳族單環或雙環的碳環或雜環基 團，這些碳環或雜環基團任選地被選自如下的取代基取代一次或多次 烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣 代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在第七種優選的實施方式中，本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是 式I化合物，其中B代表選自如下的芳族單環或雙環的碳環或雜環基團 苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲咪基、苯並呋喃基和苯並 噻吩基，這些碳環或雜環基團任選地被選自如下的取代基取代一次或 多次烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、
三滷代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、 亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。
在更優選的實施方式中，B代表選自如下的芳族單環或雙環的碳環
或雜環基團苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯並200680041660.8
說明書第6/35頁
呋喃基和苯並噻吩基，這些碳環或雜環基團任選地被選自如下的取代
基取代一次或多次羥基、烷氧基、面素、三囟代烷基、氨基、亞甲 基二氧基和亞乙基二氧基。
在進而更優選的實施方式中，B代表選自如下的芳族單環或雙環的 碳環或雜環基團苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、 苯並呋喃基和苯並噻吩基，這些碳環或雜環基團任選地被選自如下的 取代基取代一次或兩次羥基、烷氧基、卣素、三卣代烷基、氨基、 亞曱基二氧基和亞乙基二氧基。
在進而更優選的實施方式中，B代表選自如下的芳族單環或雙環的 碳環或雜環基團苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲咮基、 苯並呋喃基和苯並噻吩基，這些碳環或雜環基團任選地被選自如下的 取代基取代一次或兩次甲氧基、氟、氯、三氟曱基、氨基、亞甲基 二氧基和亞乙基二氧基。
在進一步更優選的實施方式中，B代表苯基或萘基，這些碳環基團 任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、 氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。
在進一步更優選的實施方式中，B代表苯基或萘基，這些碳環基團 任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、 氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在進一步更優選的實施方式中，B代表苯基或萘基，這些碳環基團 任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基、皿環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、 氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在進一步更優選的實施方式中，B代表苯基或萘基。
在進一步更優選的實施方式中，B代表苯基。
在第八種優選的實施方式中，本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是 式I化合物，其中B代表苯基或萘基，這些苯基和萘基是未取代的或者被卣素、烷氧基和/或氨基取代一次或兩次，或者被亞甲基二氧基或亞 乙基二氧基取代。
在第九種優選的實施方式中，本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是
式I化合物，其中B代表吡咯基、呋喃基或噻吩基，這些吡咯基、呋喃 基或噻吩基是未取代的或者被卣素取代一次。
在第十種優選的實施方式中，本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是 式I化合物，其中B代表吲哚基、苯並呋喃基和苯並噻吩基，這些吲哚 基、苯並呋喃基和苯並噻吩基是未取代的。
在更優選的實施方式中，B代表吲哚-5-基、苯並呋喃-2-基或苯並 噻汾-2-基。
在最優選的實施方式中，本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是 9-甲基-3- (6-苯基-噠溱-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷； 3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷； 9-曱基-3-(5-苯基-[1， 3,4]噁二唑-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;
9-曱基-3-(5-苯基-[1， 3,4]噻二唑-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;
3- [5- (4-氯-苯基)-[1， 3， 4]噻二唑-2-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷;
9-甲基-3-(6-噻吩-3-基-噠嗪-3-基)-3, 9-二氮雜-雙環[3. 3.1] 壬烷；
9-曱基-3-(6-噻吩-2-基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3.1] 壬烷；
3-(6-呋喃-2-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3.1] 壬烷；
3- (6-呋喃-3-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3.1] 壬烷；
3-[6-(3-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;3-[6-(4-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;
3- [6- (2-曱氧基-苯基) -噠嗪-3-基]-9-曱基-3, 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷；
3- [6- (3-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;
3-[6-(2-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷；
3- [6- (4-曱氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;
3-[6-(9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬-3-基)-噠嗪-3-基]-苯基胺；
3-[6-(5-氯-噻吩-2-基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;
9-曱基-3-[6-(1^吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷；
3-[6-(li^吲哚-5-基)-噠溱-3-基]-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷；
3-(6-苯並[1， 3]間二氧雜環戊烯-5-基-噠溱-3-基)-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷;
3- [6- (2， 3-二氫-苯並[1， 4] 二喁英-6-基)-噠嗪-3-基]-9-甲基 -3， 9-二氮雜-雙環[3. 3.1]壬烷；
3-[6-(4-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;
3-[6-(3-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;
9-甲基-3-(6-萘-2-基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬
烷；
3- (6-苯並呋喃-2-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷;
3- (6-苯並[6]噻吩-2-基-噠溱-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷；
3- [6- (3， 4-二氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;
3-[6-(2， 3-二氟-苯基)-噠溱-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;
3-[6- (3, 4-二曱氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙 環[3. 3. l]壬烷;
3-[6-(2， 3-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙 環[3. 3. l]壬烷;
9-甲基-3-[6- (4-三氟甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;
9-曱基-3-[6- (3-三氟甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;
9-甲基-3-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷；
9-甲基-3-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷；
3-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷；
3-(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷；
9-曱基-3- (5-苯基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3.1]壬烷； 9-甲基-3-(5-萘-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3.1]壬
烷；
3-(5-苯並呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;
3-[5-(1F吲咮-5-基)-嘧啶-2-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷;
9-乙基-3- (6-苯基-噠嚷-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬烷； 9- (2-曱氧基-乙基)-3- (6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;
9-異丙基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬
坑;
9-烯丙基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬 烷；或者
9， 9-二曱基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷；
或者對映體或其對映體混合物，或者其藥學上可接受的鹽。 兩種或多種本文所述實施方式的任意組合被視為屬於本發明的範圍。
取代基的定義
在本發明的上下文中，滷素代表氟、氯、溴或碘原子。因而，三 卣代曱基代表例如三氟甲基、三氯甲基和相似的三囟素-取代的甲基。
在本發明的上下文中，烷基表示一價飽和的直鏈或支鏈烴鏈。烴 鏈優選地含有一個至十八個碳原子(Cw8-烷基)，更優選一個至六個 碳原子(Cw-烷基；低級烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊 基、己基或異己基。在優選的實施方式中，烷基代表CH-烷基，包括 丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在另一種優選的本發明實施方式中， 烷基代表d—3-烷基，它特別可以是甲基、乙基、丙基或異丙基。
在本發明的上下文中，環烷基表示環狀烷基，優選地含有三個至 七個碳原子(C3—7-環烷基)，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基 和環庚基。
在本發明的上下文中，環烷基-烷基表示如上所定義的環烷基，該 環烷基在也如上所定義的烷基上被取代。本發明優選的環烷基-烷基的 實例包括環丙基甲基和環丙基乙基。在本發明的上下文中，烷氧基表示"烷基-o-"基團，其中烷基是
如上所定義的。本發明優選的烷氧基的實例包括甲氧基和乙氧基。
在本發明的上下文中，氰基烷基表示"-烷基-CN"基團，其中烷 基是如上所定義的。
在本發明的上下文中，烷基-羰基-氨基表示"烷基-C0-NH-"基團， 其中烷基是如上所定義的。本發明優選的烷基-羰基-氨基包括乙醯氨 基。
在本發明的上下文中，芳族單環或雙環的碳環基團表示單環或多 環的芳族烴基團。本發明優選的芳基的實例包括苯基、茚基、萘基、奠 基、芴基和蒽基。
在本發明的上下文中，芳族單環或雙環的雜環基團是單環或雙環 的化合物，它在其環結構中擁有一個或多個雜原子。術語"二-與多-雜環基團"包括苯並稠合的5-與6-元雜環的環，含有一個或多個雜原 子。優選的雜原子包括氮(N)、氧(0)和硫(S)。
在本發明的上下文中，5-6元芳族單環的雜環表示5-或6-元雜 芳基，它在其環結構中擁有一個或多個雜原子。優選的雜原子包括氮 (N)、氧(0)和硫(S)。
本發明優選的5-元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基； 噻吩基，特別是蓉吩-2-或3-基；吡咯基，特別是吡咯-2-或3-基；嗜、 唑基，特別是喁唑-2-、 4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-、 4-或5-基；異喁唑基，特別是異喁唑-3-、 4-或5-基；異噻唑基，特別是異 噻唑-3-、 4-或5-基；p惡二唑基，特別是l，2，3-喁二唑-4，5-二基或者 1， 3， 4-嚙二唑-2， 5-二基；和噻二唑基，特別是1， 2,—3-噻二唑-4-或5-基或者1, 3， 4-噢二唑-2-基。
本發明更優選的5-元雜芳基包括嗜、二唑基，特別是1， 2， 3-鳴二唑 -4，5-二基或1，3，4-喁二唑-2，5-二基，和噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基或者1， 3， 4-噻二唑-2-基。
本發明優選的6-元雜芳基包括吡啶基，特別是吡啶-2-、 3-或4-基；和吡漆基，特別是吡溱-2-或3-基。本發明優選的雙環雜芳基包括吲哚基，特別是吲哚-2-、 5-或6-基；苯並[b]呋喃基，特別是苯並呋喃-2-、 5-或6-基；苯並[b]噻吩 基，特別是苯並噻吩-2-、 5-或6-基；和苯並噻唑基，特別是苯並噻 喳-2-、 5-或6-基。
藥學上可接受的鹽
本發明的二氮雜雙環芳基衍生物可以任意適合於給藥的形式提 供。適合的形式包括本發明化合物在藥學上(即生理學上)可接受的 鹽和前藥或前藥形式。
藥學上可接受的加成鹽的實例非限制性地包括無毒的無機和有機 酸加成鹽，例如從鹽酸衍生的鹽酸鹽、從氬溴酸衍生的氫溴酸鹽、從 硝酸衍生的硝酸鹽、從高氯酸衍生的高氯酸鹽、從磷酸衍生的磷酸鹽、 從硫酸衍生的硫酸鹽、從甲酸衍生的甲酸鹽、從乙酸衍生的乙酸鹽、 從烏頭酸衍生的烏頭酸鹽、從抗壞血酸衍生的抗壞血酸鹽、從苯磺酸 衍生的苯磺酸鹽、從苯甲酸衍生的苯甲酸鹽、從肉桂酸衍生的肉桂酸 鹽、從檸檬酸衍生的檸檬酸鹽、從樸酸衍生的樸酸鹽、從庚酸衍生的 庚酸鹽、從富馬酸衍生的富馬酸鹽、從穀氨酸衍生的穀氨酸鹽、從乙 醇酸衍生的乙醇酸鹽、從乳酸衍生的乳酸鹽、從馬來酸衍生的馬來酸 鹽、從丙二酸衍生的丙二酸鹽、從扁桃酸衍生的扁桃酸鹽、從甲磺酸 衍生的曱磺酸鹽、從萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸鹽、從鄰苯二甲酸衍 生的鄰苯二甲酸鹽、從水楊酸衍生的水楊酸鹽、從山梨酸衍生的山梨 酸鹽、從硬脂酸衍生的硬脂酸鹽、從琥珀酸衍生的琥珀酸鹽、從酒石 酸衍生的酒石酸鹽、從對-甲苯磺酸衍生的甲苯-對-磺酸鹽等。可以借 助本領域熟知的和已描述過的工藝生成這類鹽。
其他藥學上可接受的加成鹽的實例非限制性地包括無毒的無機和 有機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、 硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、烏頭酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲 酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、樸酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、穀氨酸鹽、 乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸 鹽、酒石酸鹽、甲苯-對-磺酸鹽等。可以藉助本領域熟知的和已描述 過的工藝生成這類鹽。
其他的酸，例如草酸，可能不被視為藥學上可接受的，也可以用 於製備在得到本發明化合物和其藥學上可接受的鹽中可用作中間體的 鹽。
本發明化合物的金屬鹽包括含有羧基的本發明化合物的鹼金屬 鹽，例如鈉鹽。
在本發明的上下文中，含N化合物的"錯鹽"也被視為藥學上可 接受的鹽。優選的"錯鹽"包括烷基-銀鹽、環烷基-銀鹽和環烷基烷 基-錯鹽。
立體異構體
本發明化合物可以存在(+)和(-)形式以及外消旋形式。這些異構 體的外消旋物和單個異構體本身都在本發明的範圍內。
外消旋形式可以藉助已知方法和技術拆分為旋光對映體。 一種分 離非對映鹽的方式是利用光學活性酸，通過鹼處理釋放出光學活性胺 化合物。另一種拆分外消旋物為光學對映體的方法是基於在光學活性 基質上進行色鐠分離。本發明的外消旋化合物因而可以被拆分為它們 的光學對映體，例如通過d-或1-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽) 的分步結晶。
本發明化合物也可以如下拆分，使本發明化合物與光學活性活化 羧酸反應，例如從(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+) 或(-)莰烷酸，生成非對映的醯胺，或者使本發明化合物與光學活性氯 曱酸酯反應，生成非對映的氨基曱酸酯，等等。
其他拆分旋光異構體的方法是本領域已知的。這類方法包括 /a《ues /, Co//ef J, <f W//e/z ^ in "Enantiomers， Racemates， and Resolutions" ， John Wiley and Sons, New York (1981)所述那些。
光學活性化合物也可以從光學活性原料製備。生產二氮雜雙環芳基衍生物的方法
技術領域：
本發明的二氮雜雙環芳基衍生物可以藉助常規化學合成方法加以 製備，例如實施例所述那些。本申請所述方法的原料是已知的或者可 以容易藉助常規方法從商業上可得到的化學品製備。
也可以利用常規方法將一種本發明化合物轉化為另一種本發明化 合物。
本文所述反應的終產物可以藉助常規技術加以分離，例如萃取、 結晶、蒸餾、色i普等。
生物活性
冬發明致力於提供新穎的菸鹼樣受體配體和調節劑，這些配體和 調節劑可用於治療涉及膽鹼能受體、特別是菸鹼樣乙醯膽鹼受體
(nAChR)的疾病或障礙。優選的本發明化合物顯示突出的菸鹼樣乙醯膽 鹼ct7受體亞型選擇性。
本發明化合物特別可以是菸鹼樣乙醯膽鹼受體的激動劑、部分激 動劑、拮抗劑和/或變構調節劑。
由於它們的藥理學行為，本發明化合物可以用於治療多種CNS相 關疾病、PNS相關疾病、涉及平滑肌收縮的疾病、內分泌障礙、涉及 神經變性的疾病、涉及炎症的疾病、疼痛以及由化學物質濫用終止所 導致的戒斷症狀。
在優選的實施方式中，本發明化合物用於治療涉及中樞神經系統 的疾病、障礙或病症。逸類疾病或障礙包括焦慮、認知障礙、學習缺 陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意渙散、注意渙散多 動症、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化、圖雷特氏綜合 徵、抑鬱、躁狂、躁狂性抑鬱、精神分裂症、強迫觀念與行為障礙(0CD)、 恐慌症、進食障礙(例如神經性食慾缺乏、食慾過盛和肥胖)、發作 性睡眠、傷害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、外周神經病、孤獨症、 誦讀困難、遲發性運動障礙、運動機能亢進、癲癇、食慾過盛、創傷後症候群、社交恐怖、睡眠障礙、假性痴呆、甘塞氏症候群、經前期 症候群、晚黃體期症候群、慢性疲勞症候群、緘默症、拔毛髮痺和時 差症候群。
在另 一種優選的實施方式中，本發明化合物可以用於治療與平滑 肌收縮有關的疾病、障礙或病症，包括驚厥症、心絞痛、早產、驚厥、 腹瀉、哮喘、癲癇、遲發性運動障礙、運動機能亢進、早洩和勃起困 難。
在另一種優選的實施方式中，本發明化合物可以用於治療內分泌 障礙，例如甲狀腺毒症、嗜鉻細胞瘤、高血壓和心律失常。
在另 一種優選的實施方式中，本發明化合物可以用於治療神經變 性障礙，包括瞬時性缺氧和誘導性神經變性。
在另一種優選的實施方式中，本發明化合物可以用於治療炎性疾 病、障礙或病症(包括炎性皮膚障礙，例如痤瘡和酒渣鼻)、克羅恩 氏病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎和腹瀉。
在另一種優選的實施方式中，本發明化合物可以用於治療輕度、 中度或者甚至嚴重的急性、慢性或復發特徵疼痛，以及由偏頭痛所導 致的疼痛、術後疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、 神經病性疼痛、涉及糖尿病性神經病、治療後神經痛或外周神經損傷 的疼痛。
在進一步優選的實施方式中，本發明化合物可以用於治療糖尿病 性神經病、精神分裂症、涉及精神分裂症的認知或注意渙散，或者抑 鬱。
最後，本發明化合物可以用於治療由成癮物質使用終止所導致的
戒斷症狀。這類成癮物質包括含有菸鹼的產品，例如菸草；阿片類物 質，例如海洛因、古柯鹼和嗎啡；苯並二氮雜萆類和苯並二氮雜革樣 藥物；和酒精。成癮物質戒斷一般是一種創傷性體驗，以焦慮與挫折、 憤怒、焦慮、集中困難、不安靜、心率降低和食慾和體重增加為特徵。 本文中，"治療"涵蓋戒斷症狀和禁忌的治療、防止、預防和減 輕，以及導致成癮物質自願攝取減少的治療。在另一方面，本發明化合物被用作診斷劑，例如用於各種組織中 菸鹼樣受體的鑑別和定位。
藥物組合物
在另一方面，本發明提供新穎的藥物組合物，包含治療有效量的 本發明二氮雜雙環芳基衍生物。
儘管用於治療的本發明化合物可以以化合物生品的形式給藥，不 過優選將活性成分(任選為生理學上可接受的鹽的形式)與一種或多 種輔助劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其他慣用藥物助劑一 起製成藥物組合物。
在優選的實施方式中，本發明提供藥物組合物，包含本發明二氮 雜雙環芳基衍生物或者其藥學上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種 藥學上可接受的載體，以及任選的其他治療性和/或預防性成分，這些 都是本領域已知和已使用過的。載體在與製劑其他成分相容和對其接 受者無害的意義上必須是"可接受的"。
本發明的藥物組合物可以藉助任意適宜的途徑給藥，它們適合於 所需的療法。優選的給藥途徑包括口服給藥，特別是以片劑、膠嚢劑、 錠劑、粉劑或液體形式，和腸胃外給藥，特別是皮膚、皮下、肌內或 靜脈內注射。任何技術人員藉助適合於所需製劑的標準方法和常規技 術可以製備本發明的藥物組合物。在需要時，可以採用持續釋放活性 成分的組合物。
本發明藥物組合物可以是適合於口服、直腸、支氣管、鼻、肺、 局部(包括頰和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌 內、腹膜內、靜脈內、動脈內、腦內、眼內注射或輸注)給藥的那些， 或者適合於吸入或吹入給藥的那些，包括粉劑和液體氣霧劑，或者借 助持續釋放系統給藥。持續釋放系統的適合實例包括含有本發明化合 物的固體疏水性聚合物的半透性基質，該基質可以是成形品的形式， 例如膜或微嚢。
本發明化合物與常規助劑、載體或稀釋劑因而可以被製成藥物組合物及其單元劑量的形式。這類形式包括固體，特別是藥片、填充膠 嚢、粉末和顆粒形式，和液體，特別是水性或非水性溶液、懸浮液、
乳液、酏劑和填充有它們的膠嚢，全部為口服使用；直腸給藥用栓劑； 和腸胃外用無菌可注射溶液。這類藥物組合物及其單元劑型可以包含 常規比例的常規成分，以及或者沒有其他活性化合物或成分，這類單 元劑型可以含有任意適合的有效量的活性成分，與所採用的每日劑量 範圍是相稱的。
本發明化合物可以在廣泛的口服和腸胃外劑型中給藥。對本領域 技術人員而言將顯而易見的是，下列劑型可以包含本發明化合物或者 本發明化合物的藥學上可接受的鹽作為活性組分。
就從本發明化合物製備藥物組合物而言，藥學上可接受的載體可 以是固體或液體。固體形式製備物包括粉劑、片劑、丸劑、膠嚢劑、 扁嚢劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質，它 也可以充當稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防 腐劑、片劑崩解劑或包封材料。
在粉劑中，載體是微細粉碎的固體，它是與微細粉碎的活性組分 的混合物。
在片劑中，將活性組分與具有必要粘合能力的載體按適合比例混 合，再壓製成所需形狀和大小。
粉劑和片劑優選地含有百分之五或十至約七十的活性化合物。適 合的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、 明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。 術語"製備物"打算包括活性化合物與作為載體的包封材料的製劑， 得到一種膠嚢，其中活性組分以及或者沒有載體被一種栽體包圍，因 而與之締合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠嚢劑、丸
劑、扁嚢劑和錠劑可以用作適合於口服給藥的固體劑型。
就製備栓劑而言，首先熔化低熔點蠟，例如脂肪酸甘油酯混合物 或可可脂，再隨著攪拌將活性組分均勻分散其中。然後將熔化了的均 勻混合物倒入適宜大小的模具中，冷卻，從而固化。適合於陰道給藥的藥物組合物可以作為陰道栓、棉塞、霜劑、凝 膠、糊劑、泡沫或噴霧劑呈遞，除了活性成分以外酌情含有本領域已 知的載體。
液體製備物包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。 例如，腸胃外注射液體製備物可以被配製成在含水聚乙二醇溶液中的 溶液。
根據本發明的化合物因而可以被配製成腸胃外給藥(例如注射， 例如大丸劑注射或連續輸注)，可以是在安瓿、預填充注射器、小體 積輸注器或多劑量容器中的單元劑量形式，其中加入有防腐劑。組合 物可以採取在油性或水性載體中的懸液、溶液或乳液形式，可以含有 配製劑，例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。作為替代選擇，活性成分 可以是粉末的形式，通過無菌固體的除菌分離或者溶液的冷凍乾燥而 得，在使用前用適合的載體再生，例如無菌無熱原的水。
適合於口服使用的水溶液可以如下製備，將活性組分溶於水，根 據需要加入適合的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑。
適合於口服使用的水懸液可以如下製備，將微細粉碎的活性組分 分散在水中，其中含有粘性材料，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基 纖維素、羧甲基纖維素鈉或者其他熟知的懸浮劑。
也包括固體形式的製備物，用於在使用前不久轉化為口服給藥用 液體形式製備物。這類液體形式包括溶液、懸液和乳液。除了活性組 分以外，這類製備物還可以包含著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、 人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
就表皮局部給藥而言，本發明化合物可以被配製成軟骨劑、霜劑 或洗劑，或者透皮貼劑。軟骨劑和霜劑例如可以用水性或油性基質配 制，其中加入適合的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質 配製， 一般也將含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、 增稠劑或著色劑。
適合於口內局部給藥的組合物包括錠劑，在經過矯味的基質中包
含活性成分，基質通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，在惰性基質中包含活性成分，基質例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和 漱口劑，在適合的液體載體中包含活性成分。
藉助常規裝置將溶液或懸浮液直接施用於鼻腔，例如用滴管、吸 移管或噴霧器。組合物可以被提供成單一或多重劑量形式。
對呼吸道給藥也可以藉助氣霧劑來實現，其中活性成分被提供在 加壓包裝中，其中含有適合的推進劑，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如 二氯二氟曱烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙坑；二氧化碳；或者其他 適合的氣體。氣霧劑也可以適宜含有表面活性劑，例如卵磷脂。藥物 的劑量可以通過計量閥加以控制。
作為替代選擇，活性成分可以被提供成乾燥粉末的形式，例如化 合物在適合粉末基質中的粉末混合物，基質例如乳糖、澱粉、澱粉衍 生物(例如羥丙基甲基纖維素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。適宜地，粉 末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以是單元劑量形式，例如 在明膠膠嚢或藥筒中或者在發泡包裝中，從中粉末可以藉助吸入器給 藥。
在對呼吸道給藥的組合物中，包括鼻內組合物，化合物一般將具 有較小的粒徑，例如5微米或以下的數量級。這樣一種粒徑可以藉助 本領域已知的手段來獲得，例如微粉化。
在需要時，可以採用經過調整的組合物，以產生活性成分的持續 釋放。
藥物製備物優選地是單元劑型。在這類劑型中，製備物被細分為 含有適量活性組分的單元劑量。單元劑型可以是帶包裝的製備物，包 裝含有離散量的製備物，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠嚢劑和 粉劑。單元劑型也可以是膠嚢劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可 以是適當數量任意這些的帶包裝形式。
口服給藥用片劑或膠嚢劑和靜脈內給藥與連續輸注用液體是優選 的組合物。
關於製劑和給藥技術的進一步細節，可以參見最新版的 Remington' s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.，Eastern, PA)。
實際劑量依賴於所治療疾病的屬性和嚴重性，由醫師來決定，可 以根據本發明特定環境來調整劑量，以產生所需治療效果。不過，目 前所關注的是適合於治療性處置的藥物組合物含有約0.1至約500mg 活性成分每單劑，優選約1至約100mg，最優選約1至約10mg。
活性成分可以每天分一劑或多劑給藥。在某些情形中，在低達 0. lpg/kg i. v.和lpg/kg p. o.的劑量下可以獲得令人滿意的結果。劑 量範圍的上限目前被視為約10mg/kg i. v.和100mg/kg p. o.。優選的 範圍是約0. l|ug/kg至約10mg/kg/天i. v.和約lpg/kg至約100mg/kg/ 天P. o.。
治療方法
技術領域：
本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是重要的菸鹼樣和單胺受體調節 劑，因此可用於治療多種牽涉膽鹼能功能障礙的疾病以及多種對 nAChR調節劑作用有應答的障礙。
在另一方面，本發明提供治療、預防或減輕活的動物體、包括人 疾病、障礙或病症的方法，該障礙、疾病或病症對膽鹼能受體和/或單 胺受體的調節有應答，該方法包含對有需要的這樣一種活的動物體給 予治療有效量的本發明二氮雜雙環芳基衍生物。
在優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症涉及中樞神經系統。
在優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症是焦慮、認知障礙、 學習缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意渙散、注意 渙散多動症、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化、圖雷特 氏症候群、抑鬱、躁狂、躁狂性抑鬱、精神分裂症、強迫觀念與行為 障礙(OCD)、恐慌症、進食障礙，例如神經性食慾缺乏、食慾過盛和肥 胖、發作性睡眠、傷害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、外周神經病、 孤獨症、誦讀困難、遲發性運動障礙、運動機能亢進、癲癇、食慾過 盛、創傷後症候群、社交恐怖、睡眠障礙、假性痴呆、甘塞氏症候群、 經前期症候群、晚黃體期症候群、慢性疲勞症候群、緘默症、拔毛髮癖和時差症候群。
在另一種優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症與平滑肌收縮 有關，包括驚厥症、心絞痛、早產、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發 性運動障礙、運動機能亢進、早洩和勃起困難。
在第三種優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症涉及內分泌系 統，例如甲狀腺毒症、嗜鉻細胞瘤、高血壓和心律失常。
在第四種優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症是神經變性障 礙，包括瞬時性缺氧和誘導性神經變性。
在笫六種優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症是炎症(包括 炎性皮膚障礙，例如痤瘡和酒渣鼻)、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍 性結腸炎和腹瀉。
在第七種優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症是輕度、中度 或者甚至嚴重的急性、慢性或復發特徵的疼痛，以及由偏頭痛所導致 的疼痛、術後疼痛和幻肢疼痛。
在第八種優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症與由成癮物質
使用終止所導致的戒斷症狀有關，包括含有菸鹼的產品，例如菸草； 阿片類物質，例如海洛因、古柯鹼和嗎啡；苯並二氮雜萆類和苯並二 氮雜革樣藥物；和酒精。
目前所關注的是適合的劑量範圍為0.1至1000毫克每天，10 — 500 毫克每天，尤其30 - 100毫克每天，通常依賴於確切的給藥方式、給 藥的劑型、給藥所針對的適應症、所牽涉的受治療者和所牽涉的受治 療者的體重，以及主治醫師或獸醫的優選和經驗。
在某些情形中，可以在低達0. 005mg/kg i. v.和0. 01mg/kg p. o. 的劑量下獲得令人滿意的結果。劑量範圍的上限是約10mg/kg i.v.和 100mg/kg p. o.。優選的範圍是約0. 001至約lmg/kg i. v.和約0.1至 約10mg/kg p, o,。
實施例參照下列實施例進 一 步闡述發明，它們不打算以任何方式限制所 要求保護的發明的範圍。
實施例1 製備例
所有牽涉空氣敏感性試劑或中間體的反應都是在氮氣氛下和無水 溶劑中進行的。後處理步驟使用硫酸鎂作為乾燥劑，在減壓下蒸發溶 劑。
/《-2， 6-二溴庚二酸二乙酯(中間體化合物1)
將庚二酸(240 g， 1.5 mol)置於裝有回流冷凝器和氬氣入口的雙 頸圓底燒瓶(IOOO ml)中。回流冷凝器與兩個連續的燒瓶(500和1000 ml)連接。將第一燒瓶(500 ml)置於乾冰-異丙醇容器中，向第二燒瓶 灌入一半水用於HC1吸收。分三份(180， 100和88 g)加入亞硫醯氯(368 g， 3. 09 mol),在40X:下攪拌直至氣體放出停止。最後升高溫度至100 匸，斷開含有液體S02的第一燒瓶。向燒瓶安裝滴加漏鬥和氣體出口。 在3小時內向燒瓶連續照射300 W UV燈，滴加溴(490 g， 3. 06mol)。 在兩隻連續的充水燒瓶中吸收所生成的HBr (2 x 1000 ml)。當HBr 洗脫停止時，向滴加漏鬥灌入無水乙醇(200 ml),小心地滴加。冷卻 了的溶液用水、含水乙酸鈉和硫代硫酸鈉洗滌。所分離的有機相經硫 酸鈉乾燥，過濾，在真空(O. 5-1. 0mbar)和150X:下用Bttchi烘箱多 份蒸餾(每份約40 ml )，收集來自第三燒瓶的級分。收率487 g (87%),
^^X-l-曱基哌啶-2， 6-二曱酸二乙酯(中間體化合物2) 將/《-2，6-二溴己二酸二乙酯(l) (236 g， 0.631 mol)置於裝有回 流冷凝器和溫度計的雙頸圓底燒瓶(2000 ml)中，在氬氣下溶於無水 THF (400 ml)。向化合物1的溶液加入甲胺(62 g， 2.0 mol)的無水 THF (400 ml)溶液。將燒瓶置於冷水中，以防止它升溫。將反應混合 物在氬氣下攪拌18小時，過濾除去所分離的N-甲基溴化銨，用THF充分洗滌。在減壓下、在旋轉蒸發器上濃縮濾液，在真空(0. 1-0. 4 mbar) 和125。C下用Btichi烘箱分四份(每份約39 g)蒸餾殘餘物(156 g) (平均蒸餾時間l小時)，收集來自第三燒瓶的級分。化合物2的收 率為127.5 g (83%),為淺黃色油。
3-苄基-9-曱基-3， 9-二氮雜雙環[3. 3. 1]壬烷-2， 4-二酮(中間體 化合物3)
使乂銀4-1-甲基哌啶-2，6-甲酸二乙酯(127. 5 g， 0.524 mol)與苄 基胺(57. 8 g， 0. 540 mol)的二曱苯(150 ml)溶液在圓底燒瓶(250 ml) 中回流44小時。後者安裝垂直空氣冷凝器(15 cm)，繼之以Liebig 冷凝器，以便從反應混合物中除去乙醇。通過Liebig冷凝器在減壓下 除去二甲苯，升高油浴溫度至205X:，並將混合物在氬氣下加熱20小 時。在真空(O. lmbar)和160。C下用B ti chi烘箱分四份(每份約45 g ) 所得產物(平均蒸餾時間l小時)，收集來自第三燒瓶的級分。將三 份所合併的第3級分(96 g)溶於50 ml沸騰著的乙酸乙酯，在室溫下 結晶3天。濾出結晶性產物，用少量乙酸乙酯洗滌，在真空中乾燥， 得到39.5g產物，為白色結晶性固體。濃縮濾液，使殘餘物在4r下 從乙酸乙酯(30ml)中結晶2天，得到6、 2g相同產物。化合物3的收 率為45. 7 g (34%)， mp. 117-118X:。
3-苄基-9-甲基-3, 9-二氮雜雙環[3. 3. 1]壬烷(中間體化合物4) 在三頸圓底燒瓶(IOOO ml)中,向化合物3 (45.7 g， 0.177 mol) 的1,4-二嗜烷(400 ml)溶液分小份加入LiAlH4 (9. 0 g， 0. 237 mol), 使混合物在氬氣下回流18小時。將反應混合物冷卻至801C，向反應 燒瓶小心地滴加水(9 ml)與1,4-二"惡烷(40 ml)的混合物(注意劇 烈的氫放出)。將微細的懸液冷卻至室溫，用KOH溶液(20 g/50 ml 水)處理。潷析有機相，在減壓下濃縮。在真空(O. lmbar)和130r下、 在Btichi烘箱上蒸餾殘餘物。第三收集燒瓶含有3，9-二氮雜雙環 [3. 3. 1]壬烷4 (29.2 g， 72%)，為粘性無色的油。9-曱基-3， 9-二氮雜雙環[3. 3， 1]壬烷(中間體化合物5) 在氬氣氛下，向化合物4 (28. 7 g， 0.125mol)的無水乙醇(100ml) 溶液加入10% Pd/C催化劑(6. 3 g)。將溶液用112在60 bar和IOO'C下 氫化16小時。在Biichner漏鬥上過濾溶液，在減壓下、在旋轉蒸發 器上濃縮濾液，在真空(O. 1 mbar)和IOOIC下、在Btichi烘箱上蒸餾 殘餘物，得到化合物5 (8.5 g， 49%)，為無色凝膠。
涉及中間體化合物1-5製備的參考文獻II Farmaco 55 (8)， August 2000, Pages 553-562。
方法A
9-曱基-3- (6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬烷富 馬酸鹽(化合物Al)
將9-曱基-3，9-二氮雜雙環[3. 3. l]壬烷(l. 00 g， 7， 13 mmol)與 3-氯-6-苯基噠溱(1. 36 g 7. 13 mmol)的混合物在120n下攪拌2. 5小 時。加入含水氫氧化鈉(50 ml， 1M)，混合物用二氯甲烷萃取兩次(2 x 50 ml)。經過矽膠色i普，用二氯曱垸、10%曱醇和1%氨水作為溶劑， 得到標題化合物，為結晶性固體。收率870 mg (41%)。加入用富馬酸 飽和的二乙醚與甲醇混合物(9:1)，得到相應的鹽。Mp. 187-1881C.
3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷游離鹼(化 合物A2)
按照方法A的反應條件，從9省丁氧羰基-3， 9-二氮雜雙環[3. 3. 1] 壬烷和3-氯-6-苯基噠溱製備，在1301C下3天，繼之以用TFA處理。 按照方法A進行後處理。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示281. 1761 Da.計 算值281.176621 Da， dev. -1.9 ppm.
9-甲基-3-(5-苯基-[1， 3， 4]嗜，二唑-2-基)-3, 9-二氮雜-雙環 [3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物A3)按照方法A，從9-甲基-3， 9-二氮雜雙環[3. 3. 1]壬烷和2-苯基-5-硫代節基[l， 3，4]p惡二唑作為反應物製備。反應時間8 h。 [M+H]+的 LC-ESI-匪S顯示285.173 Da.計算值285.171536 Da， dev. 5.1 ppm.
9-曱基-3-(5-苯基-[l， 3，4]噻二唑-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷富馬酸鹽(化合物A4)
按照方法A，從9-曱基-3， 9-二氮雜雙環[3. 3. 1]壬烷和2-氯-5-苯基[l， 3，4]喁二唑作為反應物製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 301.15 Da.計算值301. 148692 Da， dev. 4.3 ppm.
3- [5- (4-氯-苯基)-[1， 3， 4]噻二唑-2-基]-9-曱基-3, 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷游離鹼(化合物A5)
按照方法A，從9-甲基-3，9-二氮雜雙環[3. 3. l]壬烷和2-氯 -5-(4-氯苯基)[1， 3,4]噁二唑作為反應物製備。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS顯示335.1079 Da.計算值335. 10972 Da， dev. -5.4 ppm.
方法B
3-(6-碘-噠嗪-3-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環[3. 3. 1]壬烷游離鹼 (中間體化合物)
將9-曱基-3， 9-二氮雜雙環[3. 3. 1〗壬烷(4. 0 g， 28. 5畫l) 、 3， 6-二碘噠噪(9.5 g， 28.5 mmol)、 二異丙基乙基胺(7.4 g， 57.0 mmol) 與二嗜烷(50 ml)的混合物在751C下攪拌4天。加入含水氬氧化鈉(75 ml, 1M),蒸發二p惡烷，混合物用二氯甲烷萃取兩次(2 x 75 ml)。經 過矽膠色語，用二氯甲烷、10%甲醇和1%氨水作為溶劑，得到標題化 合物。收率4.61 g (47%). Mp 163-1661C。
3- (5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環[3. 3. 1]壬烷游離鹼(中間體化合物)
按照方法B，從9-曱基-3， 9-二氮雜雙環[3. 3. 1]壬烷和5-溴-2-氯嘧啶製備。[M+H] +的LC-ESI-HRMS顯示297.0702 Da.計算值 297. 071484 Da， dev. -4. 3 ppm.
方法C
9-甲基-3-(6-噻吩-3-基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷富馬酸鹽(化合物Cl)
將3-(6-碘-噠噪-3-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷游離 鹼(O. 50 g， 1.45 mmol)、 3-漆吩代硼酸(0.28 g， 2.18 mmol)、碳酸 鉀(O. 61g， 4.36,1)、鈀環(27mg， 0. 029 mmo1)、 1,3-丙二醇(0.31 ml， 4.3 mmol)、 1， 2-二甲氧基乙烷(20 ml)與水(2. 2 ml)的混合物在 回流下攪拌l周。加入含水氫氧化鈉(20ml， 1M)，混合物用二氯甲烷 萃取兩次(2 x 30 ml)。經過矽膠色鐠，用二氯甲烷、10%甲醇和1%氨 水作為溶劑，得到標題化合物，為結晶性固體。收率IOO mg (23%)。 加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲醇混合物(9: 1)，得到相應的鹽。 [M+H〗+的LC-ESI-匪S顯示301. 1497 Da.計算值301.148692 Da， dev. 3. 3 ppm.
9-甲基-3- (6-噱吩-2-基-噠嗪-3-基)-3, 9-二氮雜-雙環[3.3.1〗 壬烷富馬酸鹽(化合物C2)
按照方法C，從2-瘞吩代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 301. 1482 Da.計算值301.148692 Da, dev. -1. 6 ppm.
3-(6-呋喃-2-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3.1] 壬烷富馬酸鹽(化合物C3)
按照方法C，從2-吹喃代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 285. 1721 Da.計算值285. 171536 Da， dev. 2 ppm.3-(6-呋喃-3-基-噠嗪-3-基)-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷富馬酸鹽(化合物C4)
按照方法C，從3-呋喃代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 285.1712 Da.計算值285.171536 Da， dev. -1.2 ppm.
3-[6-(3-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3,9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷富馬酸鹽(化合物C5)
按照方法C，從3-氟苯代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 313.1822 Da.計算值313.182849 Da， dev. -2.1 ppm.
3-[6-(4-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3,9-二氮雜-雙環 [3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物C6)
按照方法C，從4-氟苯代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 313.1826 Da.計算值313.182849 Da， dev. -0.8 ppm.
3-[6-(2-曱氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷富馬酸鹽(化合物C7)
按照方法C，從2-甲氧基苯代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 顯示325. 2039 Da.計算值325. 202836 Da， dev. 3.3 ppm.
3-[6- (3-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷富馬酸鹽(化合物C8)
按照方法C，從3-甲氧基苯代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 顯示325. 2036 Da.計算值325. 202836 Da， dev. 2.3 ppm.
3-[6-(2-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氨雜-雙環 [3. 3. l]壬烷游離鹼(化合物C9)
按照方法C，從2-氟苯代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 313.1824 Da.計算值313. 182849 Da， dev. -1.4 ppm.3- [6- (4-曱氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3, 9-二氮雜-雙環 [3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物C10)
按照方法C，從4-甲氧基苯代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 顯示325. 2026 Da.計算值325.202836 Da， dev. -0.7 ppm.
3-[6-(9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬-3-基)-噠嗪-3-基]-苯基胺富馬酸鹽(化合物Cll)
按照方法C，從3-氨基苯代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯 示310. 2027 Da.計算值310.20317 Da， dev. -1.5 ppm.
3-[6- (5-氯-噻吩-2-基) -噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷富馬酸鹽(化合物C12)
按照方法C，從5-氯噻吩-2-代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 顯示335. 1089 Da.計算值335.10972 Da， dev. -2.4 ppm.
9-甲基-3-[6-(li^吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-3, 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷游離鹼(化合物C13)
按照方法C的反應條件，從1*丁氧羰基-吡咯-2-代硼酸製備， 繼之以用TFA去保護，繼之以方法C的反應條件。[M+H] +的 LCHESI-HRMS顯示284. 1887 Da.計算值284. 18752 Da， dev. 4.2 ppm.
3-[6-(lff^引哚-5-基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物C14)
按照方法C的反應條件，從5-(l^吲哚)-代硼酸製備。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS顯示334. 2028 Da.計算值334. 20317 Da， dev. -1.1 ppm.3- (6-苯並[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷富馬酸鹽(化合物C15)
按照方法C的反應條件，從5-苯並[l， 3]間二氧雜環戊烯代硼酸 製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示339. 1826 Da.計算值339. 182101 Da， dev. 1. 5 ppm.
3- [6- (2， 3-二氫-苯並[1,4] 二喁英-6-基) -噠嗪-3-基]-9-甲基 -3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物C16)
按照方法C的反應條件，從6-(2， 3-二氫-苯並[l，4]二喁英代硼 酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示353.1977 Da. 計算值 353. 197751 Da， dev. -0. 1 ppm.
3-[6-(4-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物C17)
按照方法C的反應條件，從4-氯-苯代硼酸製備。
3-[6-(3-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3,9-二氮雜-雙環 [3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物C18)
按照方法C的反應條件，從3-氯苯代硼酸製備。
9-甲基-3-(6-萘-2-基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬 烷(化合物C19)
按照方法C的反應條件，從2-萘代硼酸製備。[M+H] +的 LC-ESI-HRMS顯示345. 2068 Da.計算值345.207921 Da， dev. -3.2 ppm.
3-(6-苯並呋喃-2-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷(化合物C20)
按照方法C的反應條件，從2-苯並呋喃代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-誦S顯示335.1873 Da.計算值335.187186 Da， dev. 0.3 ppm.
3-(6-苯並[6]噢吩-2-基-噠噢-3-基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷(化合物C21)
按照方法C的反應條件，從2-苯並噻吩代硼酸製備。
3-[6- (3， 4-二氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷(化合物C22)
按照方法C的反應條件，從3，4-二氟苯代硼酸製備。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS顯示331. 1726 Da.計算值331.173427 Da， dev. -2.5 ppm
3-[6- (2， 3-二氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷(化合物C23)
按照方法C的反應條件，從2， 3-二氟苯代硼酸製備。[M+H]+的 LC-ESI-隱S顯示331.1739 Da.計算值331. 173427 Da， dev. 1.4 ppm.
3- [6- (3， 4-二甲氧基-苯基)-喊嗪-3-基]-9-曱基-3, 9-二氮雜-雙 環[3. 3. l]壬烷(化合物C24)
按照方法C的反應條件，從3，4-二甲氧基苯代硼酸製備。
3-[6-(2， 3-二曱氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3, 9-二氮雜-雙 環[3. 3. l]壬烷(化合物C25)
按照方法C的反應條件，從2，3-二曱氧基苯代硼酸製備。
9-甲基-3- [6- (4-三氟甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-3, 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷(化合物C26)按照方法C的反應條件，從4-三氟甲基苯代硼酸製備。
9-曱基-3-[6-(3-三氟曱基-苯基) -噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷(化合物C27)
按照方法C的反應條件，從3-三氟甲基苯代硼酸製備。
9-曱基-3-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷富馬酸鹽(化合物C28)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環[3. 3. 1〗 壬烷游離鹼和2-噻吩代硼酸製備。[M+H] +的LC-ESI-HRMS顯示 301.1495 Da.計算值301.148692 Da， dev. 2.7 ppm.
9-曱基-3-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-3, 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1〗 壬烷富馬酸鹽(化合物C29)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷游離鹼和3-噻吩代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示301. 149 Da.計算值301.148692 Da， dev. 1 ppm.
3- (5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷富馬酸鹽(化合物C30)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷游離鹼和3-咬喃代硼酸製備。[M+H] +的LC-ESI-HRMS顯示 285.1706 Da.計算值285. 171536 Da, dev， -3.3 ppm.
3-(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3.1] 壬烷富馬酸鹽(化合物C31)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷游離鹼和2-呋喃代硼酸製備。[M+H] +的LC-ESI-HRMS顯示 285. 1704 Da.計算值285.171536 Da, dev. -4 ppm.9-甲基-3-(5-苯基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬烷 (化合物C32)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-曱基-9-氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷游離鹼和苯代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示295. 1909 Da. 計算值295.192271 Da， dev. -4.6 ppm.
9-曱基-3-(5-萘-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬 烷(化合物C33)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-曱基-9-氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷游離鹼和2-萘代硼酸製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示345. 2064 Da.計算值345. 207921 Da， dev. -4.4 ppm.
3-(5-苯並呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷(化合物C34)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷游離鹼和2-苯並呋喃代硼酸製備。
3-[5- (1^吲哚-5-基) -嘧啶-2-基]-9-甲基-3, 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷(化合物C35)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環[3. 3.1] 壬烷游離鹼和5-(l^"吲咮)-代硼酸製備。
方法D
9-乙基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3, 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷遊 離鹼(化合物Dl)
將3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷游離鹼 (0.20 g， 0,71 mmol)、溴乙烷(0.059 ml， 0.78 mmol) 、 N，N-二異丙 基乙基胺(O. 18 g， 1.42咖ol)與二曱基甲醯胺(5 ml)的混合物在80。C下攪拌2小時。加入含水氫氧化鈉(20ml， 1M)，混合物用二乙醚萃 取兩次(2 x 20 ml)。經過矽膠色語，用二氯曱烷、10%曱醇和1%氨水 作為溶劑，得到標題化合物，為結晶性固體。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 顯示281. 1761 Da.計算值281.176621 Da， dev. -1.9 ppm.
9- (2-曱氧基-乙基)-3- (6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷富馬酸鹽(化合物D2)
按照方法D，從2-溴乙基甲基醚製備。加入用富馬酸飽和的二乙 醚與甲醇混合物(9: 1)，得到相應的鹽。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 339.2186 Da.計算值339.218486 Da， dev. 0.3 ppm.
9-異丙基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬烷 富馬酸鹽(化合物D3)
按照方法D，從2-溴丙烷製備。加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲 醇混合物(9: 1),得到相應的鹽。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示323. 2251 Da.計算值323.223571 Da， dev. 4.7 ppm.
9-烯丙基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷 富馬酸鹽(化合物D4)
按照方法D,從3-溴-l-丙烷製備。加入用富馬酸飽和的二乙醚與 曱醇混合物(9:1)，得到相應的鹽。[M+H] +的LC-ESI-HRMS顯示 321.2094 Da.計算值321.207921 Da， dev. 4.6 ppm.
方法E
9， 9-二甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3, 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷銀碘化物鹽(化合物El)
在-70"C下，向9-甲基-3-(6-苯基-噠喚-3-基)-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷(l. 0 g， 3， 4 mmol)的二氯甲烷(20 ml)溶液加入碘代曱 烷(0.48g， 3.4 mmol)與二氯甲烷的混合物。將混合物在-70X:下攪拌1小時，繼之以在室溫下攪拌10天。蒸發粗混合物，加入二乙醚(30 ml)，繼之以攪拌和過濾。收率1.16 g (78°/。)。 M+的LC-ESI-HRMS顯 示309. 2065 Da.計算值309.2079 Da， dev. -4.5 ppm.
實施例2
大鼠腦中3H-a-銀環蛇毒素結合的體外抑制作用 本實施例測定本發明化合物與菸鹼樣受體a廣亞型結合的親和性。
OC-銀環蛇毒素是從眼鏡蛇科5W7^2r^ /Z ""/C2'/7C"S毒液中分離
的肽。它對神經元和神經肌肉的菸鹼樣受體具有高親和性，在那裡充 當強拮抗劑。
3H-a-銀環蛇毒素標記由腦中發現的(X7亞單位同工型和神經肌肉
接點Od同工型形成的菸鹼樣乙醯膽鹼受體。
組織製備
在0-4。C下進行製備。利用Ultra-Turrax均質化器，將來自雄 性Wistar大鼠(150-250g)的腦皮質在15ml 20mM Hepes緩衝液中均 質化10秒鐘，所述Hepes緩衝液含有118mMNaCl、 4. 8mMKCl、 1. 2mM MgS04和2.5mM CaCl2 (pH 7.5)。對組織懸浮液進行27， 000 x g離心 10分鐘。棄去上清液，將沉澱在20ml新鮮的緩衝液中通過在27， 000 x g下離心IO分鐘洗滌兩次，然後將最終的沉澱重新懸浮在含有0.01% BSA的新鮮緩衝液中(35ml/g原始組織)，用於結合測定。
測定
向25pl供試溶液和25^1 3H-a-銀環蛇毒素加入500nl均化產物 的等分試樣(最終濃度2nM)，混合，在37。C下溫育2小時。使用(-)-菸鹼測定非特異性結合(最終濃度lmM)。溫育後，向樣品加入5ml 冰冷的Hepes緩衝液，其中含有0.05% PEI，並在抽吸下直接倒在 Whatman GF/C玻璃纖維濾器上(預先浸在0. 1% PEI中至少6小時)， 立即用2 x 5ml冰冷的緩衝液洗滌。藉助常規液體閃爍計數法測定濾器上的放射性量。特異性結合是 總結合減去非特異性結合。
測試值以ICs。表示(抑制力-oc-銀環蛇毒素的特異性結合達50。/。的 供試物質濃度)。
在對本發明化合物進行這種試驗時，例如化合物A1、 C1和D1，顯 示亞微摩爾(即"iaM)水平的結果。
權利要求
1. top= "56" left = "81"/>任意其對映體或其對映體的任意混合物，或者其藥學上可接受的鹽，其中R』代表氫、烷基、鏈烯基或烷氧基-烷基；A代表選自如下的芳族單環基團苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；並且B代表芳族單環或雙環的碳環或雜環基團，所述碳環或雜環基團任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。
2. 權利要求l的二氮雜雙環芳基衍生物，其中R，代表氫或者烷基、 鏈烯基或烷氧基-烷基。
3. 權利要求2的二氮雜雙環芳基衍生物，其中R，代表烷基。
4. 權利要求1-3任意一項的二氮雜雙環芳基衍生物，其中A代表 選自如下的芳族單環基團苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡咯基、 p惡唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異喁唑基、異噢唑基、噶二唑基、 三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠溱基、嘧啶基、吡溱基和三溱基。
5. 權利要求4的二氮雜雙環芳基衍生物，其中A代表選自如下的 芳族雜環基團呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡咯基、喁唑基、噻唑基、 咪唑基、吡唑基、異喁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、 吡咬基、噠溱基、嘧啶基、吡溱基和三嗪基。
6. 權利要求5的二氮雜雙環芳基衍生物，其中A代表噁唑基、噻 唑基、噍二喳基、遙二哇基、吡咬基、噠漆基、嘧咬基或吡溱基。
7. 權利要求l-6任意一項的二氮雜雙環芳基衍生物，其中B代表 芳族單環或雙環的碳環或雜環基團，所述碳環或雜環基團任選地被選自 如下的取代基取代一次或多次烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、 烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、 氨基、烷基-羰基-氨基、亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。
8. 權利要求7的二氮雜雙環芳基衍生物，其中B代表選自如下的芳 族單環或雙環的碳環或雜環基團苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、逸吩 基、吲哚基、苯並呋喃基和苯並噻吩基，所述碳環或雜環基團任選地被 選自如下的取代基取代一次或多次烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥 基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝 基、氨基、烷基-羰基-氨基、亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。
9. 權利要求8的二氮雜雙環芳基衍生物，其中B代表苯基或萘基， 所述苯基和萘基是未取代的或者被卣素、烷氧基和/或氨基取代一次或 兩次，或者被亞甲基二氧基或亞乙基二氧基取代。
10. 權利要求8的二氮雜雙環芳基衍生物，其中B代表吡咯基、呋喃 基或噻吩基，所述吡咯基、呋喃基或噻吩基是未取代的或者被卣素取代 一次。
11. 權利要求8的二氮雜雙環芳基衍生物，其中B代表吲哚基、苯並 呋喃基和苯並噻吩基，所述吲哚基、苯並呋喃基和苯並噻吩基是未取代的。
12. 權利要求1的二氮雜雙環芳基衍生物，它是 9-曱基-3-(6-苯基-噠噪-3-基)-3，9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷； 3- (6-苯基-噠溱-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬烷； 9-曱基-3-(5-苯基-[l， 3,4]喁二唑-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷；9-甲基-3-(5-苯基-[1， 3,4]噻二唑-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷；3- [5- (4-氯-苯基)-[1， 3， 4]噻二唑-2-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙 環[3. 3. l]壬烷；9-曱基-3-(6-噻吩-3-基-噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬坑;9-甲基-3- (6-噻吩-2-基-噠溱-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1 ]壬坑;3-(6-呋喃-2-基-噠溱-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷；3-(6-呋喃-3-基-噠嗪-3-基)-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷；3- [6- (3-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷；3-[6-(4-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷；3- [6- (2-甲氧基-苯基) -噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;3-[6-(3-曱氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;3-[6-(2-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷；3-[6-(4-曱氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;3- [6- (9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬-3-基) -噠嗪-3-基]-苯 基胺；3-[6-(5-氯-噻吩-2-基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;9-甲基-3-[6-(1^"吡咯-2-基)-噠溱-3-基]-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;3-[6-(1^丐|哚-5-基)-噠溱-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;3-(6-苯並[1， 3]間二氧雜環戊烯-5-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷;3-[6-(2， 3-二氫-苯並[1，4] 二喁英-6-基)-噠嗪-3-基]-9-甲基 -3, 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬烷；3- [6- (4-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷；3-[6- (3-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1] 壬烷；9-甲基-3-(6-萘-2-基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3.1]壬烷；3-(6-苯並呋喃-2-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷；3-(6-苯並[6]噻吩-2-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3,9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;3-[6-(3，4-二氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷；3- [6- (2， 3-二氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷;3- [6- (3， 4-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙 環[3. 3. l]壬烷;3- [6- (2， 3-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙 環[3. 3. l]壬烷;9-甲基-3-[6-(4-三氟曱基-苯基)-噠嗪-3-基]-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;9-甲基-3-[6-(3-三氟甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷；9-曱基-3-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-3，9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬坑;9-甲基-3-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-3，9-二氮雜-雙環[3. 3. 1〗壬烷；3-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬坑;3-(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬坑;9-甲基-3- (5-苯基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬烷； 9-甲基-3-(5-萘-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬烷；3-(5-苯並呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷;3-[5-(1^"吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷；9-乙基-3- (6-苯基-噠喚-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3.1]壬烷； 9- (2-甲氧基-乙基)-3- (6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環 [3. 3. l]壬烷；9-異丙基-3- (6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3.1]壬烷； 9-烯丙基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. l]壬烷；或者9， 9-二甲基-3-(6-苯基-噠溱-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環[3. 3. 1]壬坑;或者其對映體或其對映體的混合物，或者其藥學上可接受的鹽。
13. 藥物組合物，包含治療有效量的權利要求l-12任意一項的二 氮雜雙環芳基衍生物或其藥學上可接受的加成鹽或其前藥，以及至少一 種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
14. 權利要求1-12任意一項的二氮雜雙環芳基衍生物或其藥學 上可接受的加成鹽用於製備治療、預防或減輕哺乳動物，包括人的疾病 或障礙或病症的藥物組合物/藥物的用途，該疾病、障礙或病症對膽鹼 能受體和/或單胺受體的調節有應答。
15. 根據權利要求14的用途，其中該疾病、障礙或病症是焦慮、 認知障礙、學習缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意渙 散、注意渙散多動症、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化、 圖雷特氏症候群、抑鬱、躁狂、躁狂性抑鬱、精神分裂症、強迫觀念與 行為障礙(0CD)、恐慌症、進食障礙，例如神經性食慾缺乏、食慾過盛 和肥胖、發作性睡眠、傷害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、糖尿病性 神經病、外周神經病、孤獨症、誦讀困難、遲發性運動障礙、運動機能 亢進、癲癇、食慾過盛、創傷後症候群、社交恐怖、睡眠障礙、假性痴 呆、甘塞氏症候群、經前期症候群、晚黃體期症候群、慢性疲勞症候群、 緘默症、拔毛髮癖和時差症候群。
16. 根據權利要求14的用途，其中該疾病、障礙或病症是神經變 性障礙，包括瞬時性缺氧和誘導性神經變性。
17. 根據權利要求14的用途，其中該疾病、障礙或病症是輕度、中度或者甚至嚴重的急性、慢性或復發特徵疼痛，由偏頭痛所導致的疼 痛、術後疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、神經病 性疼痛、涉及糖尿病性神經病、治療後神經痛或外周神經損傷的疼痛。
18. 根據權利要求14的用途，其中該疾病、障礙或病症是糖尿病 性神經病、精神分裂症、涉及精神分裂症的認知或注意渙散，或者抑鬱。
19. 根據權利要求14的用途，其中該疾病、障礙或病症與由成癮 物質使用終止所導致的戒斷症狀有關，包括含有菸鹼的產品，例如菸草； 阿片類物質，如海洛因、古柯鹼和嗎啡；苯並二氮雜萆類和苯並二氮雜 萆樣藥物；和酒精。
20. 治療、預防或減輕活的動物體，包括人的疾病、障礙或病症的 方法，該障礙、疾病或病症對膽鹼能受體和/或單胺受體的調節有應答， 該方法包含對有此需要的這樣一種活的動物體給予治療有效量的權利 要求l 一 12任意一項的二氮雜雙環芳基衍生物的步驟。
全文摘要
本發明涉及新穎的二氮雜雙環芳基衍生物，它們被發現是菸鹼樣乙醯膽鹼受體的膽鹼能配體和單胺受體與轉運蛋白的調節劑。由於它們的藥理學行為，本發明化合物可以用於治療多種涉及中樞神經系統(CNS)、外周神經系統(PNS)的膽鹼能系統的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的疾病或障礙、涉及炎症的疾病或障礙、疼痛以及由化學物質濫用終止所導致的戒斷症狀。
文檔編號A61K31/4995GK101305004SQ200680041660
公開日2008年11月12日 申請日期2006年12月5日 優先權日2005年12月6日
發明者D·B·逖米爾曼, D·彼特斯, E·O·尼爾森, G·M·奧爾森, T·迪赫靈 申請人:神經研究公司