取代咪唑-1-乙烯類化合物及其用途
2023-09-19 11:04:20 2
取代咪唑-1-乙烯類化合物及其用途
【專利摘要】本發明涉及一種取代咪唑-1-乙烯類化合物及其製備和用途。本發明的取代咪唑-1-乙烯類化合物為式I所示化合物，或其與可藥用酸或鹼所成的鹽。以本發明所提供的化合物對8種臨床真菌進行的抗真菌活性測試中都表現出較強的殺真菌效果。這表明本發明化合物可以作為新型廣譜抗真菌活性化合物，開發成抗真菌藥物、消毒劑或飼料添加劑。
【專利說明】取代咪唑-1-乙烯類化合物及其用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，更具體涉及取代咪唑-1-乙烯類化合物及其製備方法和用途。
【背景技術】
[0002]按照病原真菌的致病力可將其分為常規致病性真菌和條件致病性真菌。常規致病性真菌本身就具有致病性，而條件致病性真菌通常致病性較低，一般不具有感染正常人的能力，只有當正常人大量接觸後或某種外界因素導致人體免疫功能下降後，才能感染人體。近十年來，抗真菌藥物的研發重點從常規致病性真菌逐步轉向條件致病性真菌，真菌感染尤其是深部真菌感染(如侵入性白色念珠菌病)病例大幅上升，已成為一種威脅人類健康的嚴重疾病。造成這一現狀的主要原因在於各種條件致病菌引起的感染機率上升，已引起醫藥學界的高度重視。條件致病菌感染機率上升的原因有:(I)廣譜抗菌素的濫用；(2)免疫缺陷臨床患者的急速增加(如愛滋病患者逐年增加)；(3)導管插管技術的普遍應用造成真菌感染深部器官的機率增加；(4)骨髓、器官移植和腫瘤放化療。[0003]具臨床統計數據表明，當前比較常見的條件致病性真菌主要有:白色念珠菌(又稱白假絲酵母菌，Candida albicans)、克柔念珠菌(克柔假絲酵母，Candida kruseii)、熱帶念珠菌(熱帶假絲酵母，Candida tropical)、光滑念珠菌(光滑假絲酵母，Candidaglabrata)、近平滑念珠菌(近平滑假絲酵母,Candida parapsilosis)。其中白色念珠菌致病性最強，也最常見，約佔深部真菌感染的70-90%。另一方面，一些新型致病真菌(如毛黴菌屬、鐮孢菌屬、結合菌屬和足放線病菌屬等)不斷出現。同時，現有抗真菌藥物對臨床真菌的有效性也在逐步減弱(產生耐藥性)。因此，尋找結構新穎的廣譜、高效、低毒的抗真菌藥物，尤其是對深部真菌感染有效的藥物成為研究熱點。為了實現這個目標可以從兩方面著手:(1)發現有別於現有抗真菌藥物結構的新型抗真菌活性化合物；(2)開發出具有全新作用機制或作用於新靶點的抗真菌活性化合物。
[0004]當前臨床上治療深部真菌感染的藥物大致分為四類:(I)三唑類，如氟康唑和伊曲康唑；(2)多烯類，如兩性黴素B ； (3)脂肽類，如米卡芬淨和卡泊芬淨；(4)抗代謝類，如5_氟胞嘧啶(常與其它抗真菌藥物聯用)。儘管這四類抗真菌藥物較好地滿足了臨床抗真菌治療的需求，但依然存在一定的應用局限性。比如:三唑類藥物通常會對人體重要的細胞色素P450酶系(主要的藥物代謝酶)有一定的抑制作用，這將引起明顯幹擾別的藥物正常代謝，而且三唑類藥物對臨床上出現的耐藥菌株無效；多烯類藥物具有較強的腎毒性，尤其當與氨基糖苷類和環孢黴素這些具有潛在腎毒性的藥物聯用時，會加大其腎毒性；脂肽類藥物結構複雜，通常採用半合成方法製備(聯合發酵方法)，導致其價格昂貴，而且一般不能口服；抗代謝類藥物抗菌譜相對較窄，並且也存在耐藥性問題。所以，現有的臨床抗真菌治療藥物對於深部真菌感染是遠遠不夠的。
[0005]綜上所述，研究開發結構新穎、廣譜、高效的抗真菌藥物具有重要的現實意義和科學價值。
【發明內容】
[0006]本發明的目的在於提供一種取代咪唑-1-乙烯類化合物及其製備方法和用途，以克服現有技術中所存在的不足。本發明所涉及的取代咪唑-1-乙烯類化合物具有全新的取代咪唑-1-乙烯類結構，並選取8種臨床常見條件致病性真菌菌株(包括白假絲酵母(敏感)、白假絲酵母(中介)、白假絲酵母(耐藥)、克柔假絲酵母(敏感)、熱帶假絲酵母(敏感)、光滑假絲酵母(敏感)和近平滑假絲酵母(敏感))，進行抗真菌活性測試。基於藥敏活性結果，發現大部分化合物對其中數種真菌有較強的抑菌作用，有部分化合物對8種真菌都有較好的抑制活性，為今後進一步設計開發新型廣譜抗真菌藥物提供了結構依據。
[0007]本發明的一個目的是，提供一種取代咪唑-1-乙烯類化合物，其為式I所示化合物，或其藥學上可接受的鹽:
[0008]
【權利要求】
1.一種取代咪唑-1-乙烯類化合物，其特徵在於，所述取代咪唑-1-乙烯類化合物為式I所示化合物，或其藥學上可接受的鹽:
2.如權利要求1所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物，其特徵在於，Ar為苯基或取代苯基，其中所述取代苯基的取代基選自:滷素中一種或二種以上、C1~C3的直鏈或支鏈烷基、C1~C3的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、或六元芳環基，取代基的數目為1-4之間的整數。
3.如權利要求2所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物，其特徵在於，所述取代基選自:氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氰基、硝基、或苯基，取代基的數目為1-2之間的整數。
4.如權利要求1-3任一所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物，其特徵在於，所述取代咪唑-1-乙烯類化合物為:(2Z，4E)-1-苯基-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (2，4- 二氯苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-苯基-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (2-硝基苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-苯基-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-硝基苯基)-戊-2,4- 二烯-1-酮；(2Z，4E)-1-苯基-2-(1Η-咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-苯基-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-苯基-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-甲氧基苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-苯基-2- (4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-苯基-2- (4，5- 二氯-1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E) -1，5-雙(4-溴苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(2, 4- 二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(4-氟苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)_5_ (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(聯苯-4-基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(4-氯苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)_5_ (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(4-氰基苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(4-甲基苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(4-甲氧基苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(3，4- 二氟苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(3-溴-4-氟苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊-2，4-二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(2，4- 二氟苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(吡啶-2-基)-2- (1H-咪唑-1-基)~5~ (4-溴苯基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(呋喃-2-基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮;(2Ζ，4Ε)-1-(5-氟-吡啶-2-基)-2-(1Η-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2，4-二烯-1-酮;(2Z, 4E)-1-(2-硝基-4-氟苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(4-氟苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)_戊-2，4- 二烯-1-醇；或(Z)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)_戍_2_烯-1-酮。
5.如權利要求1~4中任一項所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物的製備方法，包括取代咪唑-1-乙烯類化合物IA、Ib和I。的製備，其中Ia和Ib的製備包括如下步驟: 1)將中間體III溶解於甲苯中，依次加入哌啶、(R5)n-苯丙烯醛或者(R5)n-苯丙醛、冰乙酸，在氮氣保護下，在60~80°C條件下反應2~IOh ;分離得Ia或Ib的粗品； 2)將Ia和Ib的粗品分別重結晶，得到Ia化合物(2Z，4E)-l-Ar-2-(lH-4-R4-5-R3-咪唑-1-基)-5-((R5) η-苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮或者Ib化合物(2Ζ, 4Ε) -l-Ar-2- (lH-4-R4-5-R3-咪唑—I—基)_5_ ((R5) η-苯基)-戊 _2_ 烯-1-酮； 上述的Ia化合物和Ib化合物的合成路線如下:
6.如權利要求5所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物的製備方法，其特徵在於，所述中間體III的製備包括如下步驟:將中間體II溶解於無水四氫呋喃中，分別加入4-R4-5-R3-lH-咪唑和三乙胺，在氮氣保護下，在20~30°C下反應10~20h ;分離得中間體II1:l-Ar-2-(lH-4-R4-5-R3-咪唑-1-基)乙酮；其合成路線如下:
7.如權利要求5所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物的製備方法，其特徵在於，其中Ic的製備包括如下步驟:將Ia化合物中的Ia-1I:(2Ζ, 4Ε)-1-(4-氟苯基)-2-(1Η-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2，4-二烯-1-酮溶解於無水甲醇中，加入硼氫化鈉，在20~30°C反應；反應結束後，分離得到I。化合物:(2Ζ，4Ε)-1-(4-氟苯基)-2-(1Η-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)_戊-2，4- 二烯-1-醇；其中I。的合成路線如下:
8.如權利要求1~4中任一項所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物在製備治療由白假絲酵母、克柔假絲酵母、熱帶假絲酵母、光滑假絲酵母和近平滑假絲酵母中的一種或多種感染疾病的藥物中的應用。
9.如權利要求8所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物在製備治療由白假絲酵母敏感菌、白假絲酵母中介菌、白假絲酵母耐藥菌、克柔假絲酵母、熱帶假絲酵母、光滑假絲酵母和近平滑假絲酵母中的一種或多種感染疾病的藥物中的應用，其特徵在於，所述白假絲酵母包括白假絲酵母敏感菌、白假絲酵母中介菌和白假絲酵母耐藥菌中的一種或多種。
10.如權利要求1~4中任一項所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物作為消毒劑或飼料添加劑的應用。
【文檔編號】C07D405/06GK103724271SQ201410018107
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2014年1月15日 優先權日:2014年1月15日
【發明者】項明潔, 李劍, 劉錦燕, 劉春麗, 史冊, 魏冰 申請人:上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院盧灣分院, 華東理工大學