具有催產素活性物質在治療類風溼關節炎中的應用的製作方法

2023-09-19 11:20:50 1

專利名稱：具有催產素活性物質在治療類風溼關節炎中的應用的製作方法
具有催產素活性物質在治療類風溼關節炎中的應用 發明領域
本發明涉及催產素的新應用。
背景技術：
催產素(oxytocin, 0T )由下丘腦合成，受到刺激後從垂體後葉 釋放入血液。它是一種環狀九肽激素，第1和第6個半胱氨酸(Cys ) 殘基以二硫鍵相連形成六元環，羧基端的另外三個胺基酸殘基構成尾 巴結構。根據第2, 3， 4和8位上胺基酸的差異，可分為催產素 oxytocin、力口壓素Vasopressin、鳥催產素、硬骨魚催產素Mesotocin、 Isotocin、 Glumitocin、 Valitocin、 Aspargtocin、 Asvatocin、 Phasatocin、 Cephalotocin、 Aimetocin、 Vasotocin、 lysipreesin、 Phenypressin、 Locupressin、 Arg-co,ressin、 Lys-conopressin等 等。OT和加壓素位於同一染色體位點，但轉錄方向相反[1]。催產素於 1953年被美國生物化學家Du Vigneaud首次分離和合成，它也是第 一個被合成的蛋白類激素。催產素為人所熟知的作用是增強子宮收 縮、促進泌乳，除此之外，它還具有調節性行為、記憶與學習、飢餓、 焦慮、憤怒、感情專一和增強人與人之間信任感等功能。
類風溼關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種常見的以關節
滑膜慢性炎症病變為主要表現的自身免疫性疾病，屬於中醫"痺證" 範疇，其確切病因和發病機制至今尚不完全清楚。初步調查我國患病 率4%。左右，推測我國至少有500萬RA患者。未經及時:^治的患者，2年後致殘率為50%, 3年後有70%的患者出現不同程度的殘疾[2。是 造成勞動力喪失與致殘的主要疾病之一。
骨質丟失/破壞是類風溼常見的一個臨床特點。破骨細胞在RA 的骨質流失與破壞中起關鍵作用，而破骨細胞的分化、成熟、凋亡 主要由RANK/RANKL/0PG系統調控[3 —4)。
破骨細胞是表達抗酒石酸磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase, STRAP )和降4丐素受體的巨大細胞，具有多個核、含 有吞飲空泡且質膜邊緣不整齊。它由巨核細胞克隆形成單元
(colony-forming unite-megakaryocyte， CFU-M)衍生的單核巨虔 細胞溶合而成。其組織形態學鑑定標準是STRAP染色呈陽性和噬骨 實驗——骨片上形成骨吸收陷窩[5—61。
RANKL/RANK/0PG都是腫瘤壞死因子受體超家族成員(tumor necrosis factor receptor, TNFR )。細月包核因子kB受體活化因子
(receptor activator of NF-kB, RANK)是一種跨膜蛋白,源於滑 膜組織，主要表達於破骨細胞前體細胞表面，是RANKL刺激破骨細 胞譜系分化、生存、融合和活化的唯一靶受體，其生物活性的高低 直接影響破骨細胞的生成和活性["。細胞核因子kB配體激活受體
(rec印tor activator of NF-kB ligland， RANKL )是破骨細胞分 化因子，誘導破骨細胞從造血細胞和外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs )中分化。基質細胞和激活T細 胞均可表達RANKL[8。體外實驗證實，RANKL的生物學作用是與破骨 細胞或其前體細胞膜上的RAM結合，刺激前體細胞分化、生存、融合以及成熟破骨細胞的激活，阻止破骨細胞凋亡並增強其生存能力。
護骨素(osteoprotegerin， 0PG )在1997年被發現，是一種分泌型 糖蛋白。有單體和同源二聚體兩種形式，單體存在成骨細胞，具有 較長的半衰期；二聚體可分泌入骨基質，有較強的肝素結合和降低 血鈣的能力，其生物活性是竟爭性抑制RANKL,阻斷RANKL與細胞 表面RANK之間的信號連接，從而抑制前體破骨細胞的分化、生存、 融合，並誘導成熟破骨細胞的凋亡[1°-13j。
RANKL/0PG表達水平的比例不僅決定炎性關節是否出現軟骨和 骨破壞，也決定破骨細胞介導的骨破壞程度。
發明概述
發明人意外地發現了催產素有治療類風溼關節炎的效果。 本發明涉及具有催產素活性的物質在治療類風溼關節炎方面的 應用。在這裡，催產素，只要適用，除了制催產素外，還表現相同 性能的前體、代謝衍生物或類似物。 本發明具有催產素活性的物質可以用以下通式表示formula see original document page 5
其中
A可以是Tyr, lie, Leu和Phe中的任何一個； B可以是lie, Phe和Val中的任何一個； C可以是Gln, Ser， Asn, Arg和Thr中的任何一個；D可以是Leu, Ile， Gln， VaL, Arg,和Lys中的任何一個。 參考文獻
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權利要求
1. 具有催產素活性的物質在治療類風溼關節炎方面的應用。
2. 權利要求1的物質的應用，其特徵在於，該物質具有以下的結構formula see original document page 2其中A可以是Tyr, He, Leu和Phe中的任何一個； B可以是Ile， Phe和Val中的任何一個； C可以是Gln， Ser， Asn, Arg和Thr中的任何一個； D可以是Leu， Ile， Gin, VaL， Arg,和Lys中的寸壬-f可一個。
3. 權利要求1或2的應用，其特徵在於，所述物質是催產素，加壓素， 硬骨魚催產素Mesotocin、 Isotocin、Glumitocin、 Valitocin、 Aspargtocin、 Asvatocin、 Phasatocin、 Cephalotocin、 Armetocin、 Vasotocin 、lysipreesin 、 Phenypressin 、 Locupressin 、 Arg-conopressin、 Lys-conopressin等。
4. 權利要求1~3任何一項的催產素活性物質在治療類風溼關節炎的應 用。
5. 權利要求治療類風溼關節炎的方法包括注射或塗糹未催產素。
全文摘要
本發明涉及催產素的新應用。催產素是一種環狀九肽激素，第1和第6個半胱氨酸(Cys)殘基以二硫鍵相連形成六元環，羧基端的另外三個胺基酸殘基構成尾巴結構。根據第2，3，4和8位上胺基酸的差異，可分為催產素oxytocin、加壓素vasopressin、鳥催產素、硬骨魚催產素等等。類風溼關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的以關節滑膜慢性炎症病變為主要表現的自身免疫性疾病，屬於中醫「痺證」範疇，其確切病因和發病機制至今尚不完全清楚，是造成勞動力喪失與致殘的主要疾病之一。發明人意外地發現了催產素有治療類風溼關節炎的效果。
文檔編號A61K38/12GK101422598SQ20071016825
公開日2009年5月6日 申請日期2007年10月29日 優先權日2007年10月29日
發明者姚鵬程, 彭淑紅 申請人:江西中醫學院