一種鹽酸二甲雙胍的製備方法
2023-09-19 22:18:00 1
一種鹽酸二甲雙胍的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種鹽酸二甲雙胍的製備方法，以雙氰胺與鹽酸二甲胺為原料，按照雙氰胺與鹽酸二甲胺摩爾比為1:1~1:1.2投料，以雙氰胺重量2~4倍量的N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸做溶劑，在140±5℃反應4~8h，製備鹽酸二甲雙胍粗品；粗品用乙醇重結晶，調節pH值至5~6，脫色，攪拌降溫至-10~0℃析晶，經過濾、乾燥得鹽酸二甲雙胍精品，濾液回收溶劑。本發明合格品收率在80~85%，而且純度高。由於所選反應溶劑沸點較高，所以溶劑回收率高；還可以有效避免衝料現象，所以反應條件溫和，操作簡單，安全性高。
【專利說明】—種鹽酸二甲雙胍的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥化工領域，具體涉及一種鹽酸二甲雙胍的製備方法。
【背景技術】
[0002]鹽酸二甲雙胍(Metformin Hydrochloride)是雙胍類降壓藥，經歷了 50多年的臨床使用證明二甲雙胍具有良好降糖效果和安全性。
[0003]鹽酸二甲雙胍在降糖的同時又能有效控制患者的體重，並降低2型糖尿病患者心肌梗死等心血管併發症。此外，鹽酸二甲雙胍的價格低廉；可以與磺脲類、格列酮類和胰島素類聯合用藥；口服給藥劑型，服用方便快捷。
[0004]目前，鹽酸二甲雙胍的合成方法主要有幹法和溼法。幹法即熔融法，應用較為廣泛。但是熔融法反應初期與後期是固態物料，對設備性能要求高。此外，反應過程放熱劇烈，存在安全隱患。
[0005]氰基加成反應低於120°C時幾乎難以進行，隨著反應溫度升高，產率上升，反應時間縮短，但是當溫度高於180°C時雙氰胺自身發生聚合反應，副產物增加，產率降低。因此，溼法多以環己醇、正己醇、正戊醇、異戊醇等沸點在12(T180°C的醇類為溶劑。但是此類溶劑低溫時黏性較強，產物與溶劑分離困難，而且價格較高。中國專利文獻CN102516130A採用N, N-二甲基甲醯胺(DMF，bp:153°C)做溶劑，有效解決了溶劑殘留問題，並降低了鹽酸二甲雙胍粗品中雙氰胺的含量。但是需要反應8h以上才能使反應進行的較徹底。
[0006]此外，由於鹽酸二甲雙胍在有機溶劑中溶解度低，當反應進行到一定程度時，鹽酸二甲雙胍會瞬間從反應液中析出，劇烈放熱。因此當使用沸點接近該反應溫度的溶劑時易出現衝料現象，存在安全隱患。.
【發明內容】
[0007]針對現有技術中鹽酸二甲雙胍的生產方法存在的上述缺陷和不足，本發明提供了一種鹽酸二甲雙胍的製備方法，本發明所述技術方案操作簡便，而且反應過程不會出現衝料現象，廣品收率大大提聞。
[0008]為實現上述發明目的，本發明採用下述技術方案予以實現:
一種鹽酸二甲雙胍的製備方法，以雙氰胺與鹽酸二甲胺為原料，按照雙氰胺與鹽酸二甲胺摩爾比為1:1.2投料，以雙氰胺重量2?4倍量的N，N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸做溶劑，在140±5°C反應4?8h，製備鹽酸二甲雙胍粗品；粗品用乙醇重結晶，調節pH值至5飛，脫色，攪拌降溫至-1(T(TC析晶，經過濾、乾燥得鹽酸二甲雙胍精品，濾液回收溶劑。
[0009]進一步的，所述溶劑的用量優選為雙氰胺重量的2倍。
[0010]進一步的，所述反應時間優選為6±0.5h。
[0011]進一步的，所述粗品用80%乙醇重結晶。
[0012]進一步的,使用鹽酸調節pH值至5?6。
[0013]進一步的，使用活性炭進行脫色。[0014]與現有技術相比，本發明的優點和積極效果是:本發明以N，N-二甲基乙醯胺(DMAc,bp:166.1°0或二甲基亞碸(010沁:189°C)做溶劑，在140±5°C進行反應，由於溶劑沸點遠高於反應溫度，不會出現衝料現象，條件溫和，操作簡單；經4反應進行徹底，影響終產品質量的關鍵有關物質雙氰胺，其在粗品中的含量低於0.2%。因此，用80%乙醇重結晶一次，即可得到高含量的鹽酸二甲雙胍。此外，由於本發明所選溶劑沸點高，溶劑回收率高，可有效降低成本。利用本發明所述製備方法製得的合格品的收率在8(85%，而且純度高。由於所選反應溶劑沸點較高，所以溶劑回收率高；還可以有效避免衝料現象，所以反應條件溫和，操作簡單，安全性高。
[0015]結合閱讀本發明的【具體實施方式】後，本發明的其他特點和優點將變得更加清楚。
[0016]【具體實施方式】
下面結合【具體實施方式】對本發明的技術方案作進一步詳細的說明。
[0017]實施例1
在300L反應罐中加入N，N- 二甲基乙醯胺(DMAc) 200kg，攪拌下加入雙氰胺50kg和鹽酸二甲胺50kg,加熱至140±5°C反應4h。反應結束，降溫至2(T30°C析晶，離心甩幹。濾液回收N，N- 二甲基乙醯胺，經檢驗合格後可重複利用。所得固體減壓乾燥得鹽酸二甲雙胍粗品83.3kg，產率84.6%，雙氰胺含量0.11%。
[0018]精製:在500L反應罐中加入80%乙醇250kg，攪拌下加入上述鹽酸二甲雙胍粗品83.3kg，升溫至回流。待粗品全部溶解，用鹽酸調節pH值至5飛。然後加入Ikg活性炭後繼續回流30min。將反應液通過活性炭過濾器泵入析晶罐中，攪拌降溫至-1(T(TC析晶。離心甩幹，濾液回收乙醇，固體減壓乾燥，得鹽酸二甲雙胍75.5kg，產率90.6%，含量99.62%，雙氰胺含量0.0046%。
[0019]實施例2
在300L反應罐中加入N，N- 二甲基乙醯胺150kg，攪拌下加入雙氰胺50kg和鹽酸二甲胺58kg,加熱至140±5°C,反應6h。反應結束，降溫至2(T30°C析晶，離心甩幹。濾液回收N，N-二甲基乙醯胺，經檢驗合格後可重複利用。離心所得固體減壓乾燥得鹽酸二甲雙胍粗品87.8kg。產率89.1%，雙氰胺含量0.011%。
[0020]精製同實施例1，得鹽酸二甲雙胍79.3kg，產率90.3%。含量99.81%，雙氰胺未檢出。
[0021]實施例3
在300L反應罐中加入N，N-二甲基乙醯胺100kg，攪拌條件下加入雙氰胺50kg和鹽酸二甲胺50kg，加熱至140±5°C，反應6h。反應結束，降溫至2(T30°C析晶，離心甩幹。濾液回收N，N-二甲基乙醯胺。離心所得固體減壓乾燥得鹽酸二甲雙胍粗品91.0kg。產率92.4%，雙氰胺含量0.021%。
[0022]精製同實施例1，得鹽酸二甲雙胍82.6kg，產率90.8%。含量99.70%，雙氰胺含量:
0.0026%。
[0023]實施例4
在300L反應罐中加入N，N-二甲基乙醯胺100kg，攪拌條件下加入雙氰胺50kg和鹽酸二甲胺50kg，加熱至140±5°C，反應8h。反應結束，降溫至2(T30°C析晶，離心甩幹。濾液回收N，N-二甲基乙醯胺。離心所得固體減壓乾燥得鹽酸二甲雙胍粗品91.5kg。產率92.9%，雙氰胺含量0.012%
精製同實施例1，得鹽酸二甲雙胍83.4kg，產率91.1%。含量99.84%，雙氰胺未檢出。
[0024]實施例5
在300L反應罐中加入二甲基亞碸(DMSO) 100kg，攪拌條件下加入雙氰胺50kg和鹽酸二甲胺50kg,加熱至140±5°C,反應6h。反應結束，降溫至3(T40°C析晶，離心甩幹。濾液回收二甲基亞碸。離心所得固體減壓乾燥得鹽酸二甲雙胍粗品90.7kg。產率92.1%，雙氰胺含量0.019%
精製同實施例1，得鹽酸二甲雙胍82.0kg，產率90.4%。含量99.86%，雙氰胺未檢出。
[0025]實施例6
在300L反應罐中加入二甲基亞碸100kg，攪拌條件下加入雙氰胺50kg和鹽酸二甲胺50kg,加熱至140±5°C,反應8h。反應結束，降溫至3(T40°C析晶，離心甩幹。濾液回收二甲基亞碸。離心所得固體減 壓乾燥得鹽酸二甲雙胍粗品91.6kg。產率93.0%，雙氰胺含量
0.0097%
精製同實施例1。
[0026]以上實施例僅用以說明本發明的技術方案，而非對其進行限制；儘管參照前述實施例對本發明進行了詳細的說明，對於本領域的普通技術人員來說，依然可以對前述實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特徵進行等同替換；而這些修改或替換，並不使相應技術方案的本質脫離本發明所要求保護的技術方案的精神和範圍。
【權利要求】
1.一種鹽酸二甲雙胍的製備方法，其特徵在於:以雙氰胺與鹽酸二甲胺為原料，按照雙氰胺與鹽酸二甲胺摩爾比為1:fl:1.2投料，以雙氰胺重量2?4倍量的N，N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸做溶劑，在140±5°C反應4?8h，製備鹽酸二甲雙胍粗品；粗品用乙醇重結晶，調節PH值至5飛，脫色，攪拌降溫至-KHTC析晶，經過濾、乾燥得鹽酸二甲雙胍精品，濾液回收溶劑。
2.根據權利要求1所述的鹽酸二甲雙胍的製備方法，其特徵在於:所述溶劑的用量優選為雙氰胺重量的2倍。
3.根據權利要求1或2所述的鹽酸二甲雙胍的製備方法，其特徵在於:所述反應時間優選為6±0.5h。
4.根據權利要求1所述的鹽酸二甲雙胍的製備方法，其特徵在於:所述粗品用80%乙醇重結晶。
5.根據權利要求1所述的鹽酸二甲雙胍的製備方法，其特徵在於:使用鹽酸調節pH值至5?6。
6.根據權利要求1所述的鹽酸二甲雙胍的製備方法，其特徵在於:使用活性炭進行脫色。·
【文檔編號】C07C277/08GK103435518SQ201310375165
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月26日 優先權日:2013年8月26日
【發明者】黃清華, 劉曉華, 高永吉, 胡杰, 李延順 申請人:青島黃海製藥有限責任公司