抑制由vla－4介導的白細胞粘著的苄基化合物的製作方法

2023-09-11 12:04:55 1

專利名稱：抑制由vla－4介導的白細胞粘著的苄基化合物的製作方法
背景技術：
發明領域本發明涉及抑制白細胞粘著，尤其是VLA-4介導的白細胞粘著的化合物。參考文獻在本申請中以上標數字引用如下出版物、專利和專利申請1Hemler和Takada，歐州專利申請公開EP330506，1989年8月30日公開2Elices等，細胞(Cell)，60577-584(1990)3Springer，自然(Nature)，346425-434(1990)4Osborn等，細胞(Cell)，623-6(1990)5Vedder等，外科學(Surgery)，106509(1989)6Pretolani等，實驗藥學雜誌(J.Exp.Med.)，180795(1994)7Abraham等，臨床研究雜誌(J.Clin.Invest.)，93776(1994)8Mulligan等，免疫學雜誌(J.Immunology)，1502407(1993)9Cybulsky等，科學(Science)，251788(1991)10Li等，動脈硬化、血栓(Arterioscler.Thromb.)，13197(1993)11Sasseville等，Am.J.Path.，14427(1994)12Yang等，國家科學院院刊(Proc.Nat.Acad.Science)(USA)，9010494(1993)13Burkly等，糖尿病(Diabetes)，43529(1994)14Baron等，臨床研究(J.Clin.Invest.)，931700(1994)15Hamann等，免疫學雜誌(J.Immunology)，1523238(1994)16Yednock等，自然(Nature)，35663(1992)17Baron等，實驗藥學雜誌(J.Exp.Med.)，17757(1993)18van Dinther-Janssen等，免疫學雜誌(J.Immunology)，1474207(1991)19van Dinther-Janssen等，Annals.Rheumatic Dis.，52672(1993)
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由VLA-4和其它細胞表面受體介導的細胞內粘著與許多炎性反應有關。在損傷或其它炎性刺激的位置，活化血管內皮細胞表達粘著白細胞的分子。白細胞粘著與內皮細胞的機理部分包括識別和結合白細胞上的細胞表面受體至內皮細胞上的相應細胞表面分子。一旦結合，白細胞遷移通過血管壁進入損傷位置，釋放化學介質以競爭感染。關於免疫系統的粘著受體的評論參見例如Springer3和Osborn4。
炎性腦疾病，例如實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)、多發性硬化(MS)和腦膜炎是中樞神經系統疾病的實例，其中內皮/白細胞粘著機理導致破壞其它健康腦組織，大量白細胞遷移通過患有這些炎性疾病的患者的血腦屏障(BBB)，白細胞釋放毒性介質，它導致擴大的組織損傷，引起損害的神經傳導和麻痺。
在其它器官體系中，組織損傷還經過由白細胞的遷移或活化引起的粘著機理發生。例如，已顯示最初損傷引起的心臟組織的心肌局部缺血會由於白細胞進入損傷的組織更加複雜化，導致進一步的惡化(Vedder等5)。其它由粘著機理介導的炎性症狀包括例如哮喘6-8、早老性痴呆、動脈粥樣硬化9-10、AIDS痴呆11、糖尿病12-14(包括急性青少年糖尿病)、炎性腸疾病15(包括潰瘍性結腸炎和節段性迴腸炎)、多發性硬化16-17、類風溼性關節炎18-21、組織移植22、瘤轉移23-28、腦膜炎、腦炎、中風和其它腦疾病、腎炎、視網膜炎、特應性皮炎、牛皮癬、心肌局部缺血和急性白細胞介導的肺損傷，例如發生在成人中的呼吸窘迫綜合症。
如上所述，用於確定在含有VLA-4的生物樣品中VLA-4含量的試驗將用於例如診斷VLA-4介導的症狀。此外，儘管在理解白細胞粘著方面取得這些進步，但現有技術中僅在近年建議使用粘著抑制劑以治療炎性腦疾病和其它炎性症狀29-30。本發明提出這些和其它需要。
發明概述本發明提供結合VLA-4的化合物。該化合物可用於例如測試VLA-4在樣品中的存在，和用於藥物組合物中以抑制VLA-4介導的細胞粘著，例如結合VCAM-1至VLA-4。本發明的化合物對VLA-4的結合親合力以IC50表示約為15μM或更低(如以下實施例95測定)，該化合物和其可藥用的鹽由如下式I定義
其中R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起形成飽和雜環基團或飽和的取代的雜環基，其條件是當單取代時，在所述飽和雜環基團上的取代基不是羧基；R5選自-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-雜芳基，其中n是1-4的整數；Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基，X選自氧和硫原子；其條件是當R1是2，4，6-三甲基苯基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成吡咯烷基環，和Q是-C(O)NH-時，則R5不是苄基；和其條件是當R1是對-甲基苯基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成由D-脯氨酸衍生的吡咯烷基環和Q是-C(O)NH-時，R5不是由D-苯基丙氨酸衍生的苄基。
在另一實施方案中，本發明的化合物還可提供在體內轉化(例如水解、代謝等)為上述式I化合物的前藥。在該實施方案的優選實施例中，式I的化合物的羧酸被改性成在體內將轉化為羧酸(包括其鹽)的基團。在尤其優選的實施方案中，該前藥由式IA化合物和其可藥用的鹽表示
R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環烷基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起形成飽和雜環基團或飽和的取代的雜環基團，其條件是當單取代時，在所述飽和雜環基團上的取代基不是羧基；R5選自-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-雜芳基，其中n是1-4的整數；R6選自氨基、烷氧基、取代的烷氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、-O-(N-琥珀醯亞胺基)-、-NH-金剛烷基、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、-NHOY，其中Y是氫、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基，或R6選自-NH(CH2)pCOOY，其中p是1-8的整數和Y是如上定義、或R6選自-OCH2NR9R10，其中R9選自-C(O)-芳基和-C(O)-取代的芳基和R10選自氫和-CH2COOR11，其中的R11是烷基或R6選自-NHSO2Z，其中Z是烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基，X選自氧和硫原子；其條件是A.當R1是4-甲基苯基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成吡咯烷-2-基環，R5是苄基和Q是-C(O)NH-時，則R6不是-NH(CH2)2CO2Et或-(1R，2S，5R)-(-)基酯；B.當R1是4-甲基苯基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成由D-脯氨酸衍生的3-β-苯基環，R5是苄基和Q是-C(O)NH-時，則R6不是-OCH2CH3；C.當R1是1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成吡咯烷-2-基環，R5是苄基和Q是-C(O)NH-時，則R6不是-OCH3；D.當R1是4-甲基苯基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成吡咯烷-2-基環，R5是D-苄基和Q是-C(O)NH-時，則R6不是-OCH2CH3；E.當R1是4-甲基苯基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成5，5-二甲基-1，1-二氧代-硫代脯氨醯基環，R5是苄基和Q是-C(O)NH-時，則R6不是-OC(CH3)3；和F.當R1是4-甲基苯基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成由D-脯氨酸衍生的吡咯烷-2-基環，R5是由D-苯基丙氨酸衍生的苄基和Q是-C(O)NH-時，則R6不是-OCH3；G.當R1是正丁基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成吡咯烷-2-基環，R5是苄基和Q是-C(O)NH-時，則R6不是-O-苄基。
在上述式I和IA化合物中，R1優選選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基。R1更優選選自4-甲基苯基、甲基、苄基、正丁基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲氧基苯基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(甲氧基羰基)苯基、2-羧基苯基、3，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(CH3C(O)NH-)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、異丙基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基、苯乙基、1-N-甲基咪唑-4-基、4-溴苯基、4-脒基苯基、4-甲基脒基苯基、4-[CH3SC(＝NH)]苯基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二氯-4-噻吩基、1-N-甲基-4-吡唑基、2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-[H2NC(S)]苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基和4-(3』-二甲基氨基-正丙氧基)苯基。
在優選實施方案中，R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起形成4-6個環原子並在環中含有1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的雜環基團或取代的雜環基團，它任意地被1-2個選自氟、甲基、羥基、氨基、苯基、硫代苯基(thiophenyl)和硫代苄基(thiophenyl)的取代基取代，或可與其它飽和雜環或環烷基環，例如環己基環稠合以得到10-14個環原子並在環中含有1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的稠合雜環。該雜環包括噻唑烷基(例如L-噻唑烷-4-基)、哌啶基(例如L-哌啶-2-基)、哌嗪基(例如L-哌嗪-2-基)、硫代嗎啉基(例如L-硫代嗎啉-3-基)，吡咯烷基(例如L-吡咯烷-2-基)、取代的吡咯烷基，例如4-羥基吡咯烷基(例如4-α-(或β-)羥基-L-吡咯烷-2-基)、4-氟吡咯烷基(例如4-α-(或β-)氟-L-吡咯烷-2-基)、3-苯基吡咯烷基(例如3-α-(或β-)苯基-L-吡咯烷-2-基)、3-硫代苯基吡咯烷基(例如3-α-(或β-)硫代苯基-L-吡咯烷-2-基)、4-氨基吡咯烷基(例如4-α-(或β-)氨基-L-吡咯烷-2-基)、3-甲氧基吡咯烷基(例如3-α-(或β-)甲氧基-L-吡咯烷-2-基)、4，4-二甲基吡咯烷-2-基、取代的哌嗪基，例如4-N-Cbz-哌嗪-2-基、取代的噻唑烷基，例如5，5-二甲基噻唑烷-4-基、1，1-二氧代-噻唑烷基(例如L-1，1-二氧代-噻唑烷-4-基)、取代的1，1-二氧代-噻唑烷基(例如L-1，1-二氧代-5，5-二甲基噻唑烷-4-基)、1，1-二氧代硫代嗎啉基(例如L-1，1-二氧代-硫代嗎啉-3-基)等。優選該環不包括其中R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起形成氮雜環丁烷的環。
Q優選是-C(O)NH-或-C(S)NH-。
R5優選選自由如下基團取代產生的所有可能的異構體苄基、苯乙基、-CH2-(3-吲哚基)、-CH2-(1-萘基)、-CH2-(2-萘基)、-CH2-(2-噻吩基)、-CH2-(3-吡啶基)、-CH2-(5-咪唑基)、-CH2-3-(1，2，4-三唑基)、-CH2-(2-噻唑基)等。
在式IA化合物中，R6優選是2，4-二氧代-四氫呋喃-3-基(3，4-烯醇基)、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、環戊氧基、新戊氧基、2-α-異丙基-4-β-甲氧基環己氧基、2-β-異丙基-4-β-甲基環己氧基、-NH2、苄氧基、-NHCH2COOH、-NHCH2CH2COOH、-NH-金剛烷基、-NHCH2CH2COOCH2CH3、-NHSO2-p-CH3-φ、-NHOR8，其中R8是氫、甲基、異丙基或苄基，或R6選自O-(N-琥珀醯亞胺基)、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、-OCH2-OC(O)C(CH3)3、-O(CH2)zNHC(O)W，其中z是1或2，和W選自吡啶-3-基、N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氫-吡啶-3-基或R6選自-NR」C(O)-R』，其中R』是芳基、雜芳基或雜環基和R」是氫或-CH2C(O)OCH2CH3。
在上述式I和IA範圍內的優選化合物包括例如N-(甲磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(α-甲苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-(N-甲基)苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-甲基哌啶基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-D-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-羥基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-D，L-高苯基丙氨酸N-(4-氯苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(1-萘磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(2-萘磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-甲氧基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-叔丁基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-氟)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(正丁基磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(2-甲氧基羰基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(2-羧基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(3，5-二氯苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-三氟甲氧基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(3，4-二氯苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-D，L-(3-苯基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(3，4-二甲氧基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-硝基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-乙醯 氨基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-氰基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-色氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-β-(2-萘基)-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-β-(2-噻吩基)-L-丙氨酸N-(異丙基磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-苯硫基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-苄硫基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-組氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-氨基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨醯胺N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-甲氧基醯胺N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-苄氧基醯胺N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)醯胺N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸基-β-丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-羥基醯胺N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸異丙基酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-羥基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨醯基-(N-苯甲醯基)甘氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-氟)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(2-甲氧基羰基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(3-苯基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-甲氧基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-羥基琥珀醯亞胺基酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸2-(煙醯氨基)乙酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸2-(1-甲基吡啶鎓-3-醯氨基)乙酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸膽甾烯基酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸2-(1-甲基-1，4-二氫吡啶基-3-醯氨基)乙酯N-(噻吩-2-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(噻吩-2-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(2-苯基乙磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(1-甲基咪唑-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(1-甲基咪唑-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-脒基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(4-脒基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-硫代甲氧基imidatyl苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯N-[4-(N-甲硫基醯氨基)苯磺醯基]-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-D，L-β-(1，2，4-三唑-3-基)丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-D，L-β-(噻唑-2-基)丙氨酸N-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯磺醯基]-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-吡咯烷-2-基-硫代羰基-L-苯基丙氨酸N-(4-硫代氨基甲醯基苯磺醯基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(4-氰基苯磺醯基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-D-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(硫代嗎啉-3-羰基)-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(3，3-二甲基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5，5-二甲基-1，1-二氧代)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-吡咯烷-2-基-硫代羰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5-氧代)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5-氧代)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸和其可藥用的鹽以及上述列出的任何一種酯化合物，其中一個酯被選自甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、仲丁基酯和叔丁酯的另一個酯代替。
本發明還提供了在生物樣品中結合VLA-4的方法，該方法包括在其中所述化合物結合VLA-4的條件下使生物樣品與上述式I和IA化合物接觸。
式I和IA的某些化合物還用於在體內降低VLA-4介導的炎症。
本發明還提供了含有可藥用的載體和治療有效量的一種或多種上述式I或IA化合物的藥物組合物，例外是R3和R5由L-胺基酸或其它類似結構的起始物料衍生。此外，可使用外消旋混合物。
藥物組合物可用於治療VLA-4介導的疾病症狀。該疾病症狀包括例如哮喘、早老性痴呆、動脈粥樣硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年糖尿病)、炎性腸疾病(包括潰瘍性結腸炎和節段性迴腸炎)、多發性硬化、類風溼性關節炎、組織移植、瘤轉移、腦膜炎、腦炎、中風和其它腦疾病、腎炎、視網膜炎、特應性皮炎、牛皮癬、心肌局部缺血和急性白細胞介導的肺損傷，例如發生在成人中的呼吸窘迫綜合症。
因此，本發明還提供了在患者中治療由VLA-4介導的炎性疾病的方法，該方法包括向患者給藥上述藥物組合物。
上述式I和IA的優選化合物包括如下表I中列出的化合物
表I
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發明的詳細描述如上所述本發明涉及抑制白細胞粘著，尤其是VLA-4介導的白細胞粘著的化合物。然而，在更詳細地描述本發明之前，首先定義如下術語。定義用於本文中的「烷基」是指優選含有1-10個碳原子，更優選1-6個碳原子的烷基，該術語的實例是例如甲基、叔丁基、正庚基、辛基等。
「取代的烷基」是指優選1-10個碳原子並帶有1-5個取代基的烷基，所述取代基選自烷氧基，取代的烷氧基，醯基，醯氨基，硫代羰基氨基，醯氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基醯基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基芳基，取代的芳氧基芳基，氰基，滷素，羥基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-環烷基，羧基-取代的環烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基雜芳基，羧基-取代的雜芳基，羧基雜環，羧基-取代的雜環，環烷基，取代的環烷基，胍基，胍基碸，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代環烷基，取代的硫代環烷基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代雜環，取代的硫代雜環，雜芳基，取代的芳基，取代的雜芳基，雜環，取代的雜環，環烷氧基，取代的環烷氧基，雜芳氧基，取代的雜芳氧基，雜環氧基，取代的雜環氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環，-OS(O)2-取代的雜環，-OSO2-NRR(其中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環，-NRS(O)2-取代的雜環，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(其中R是氫或烷基)，單-和二-烷基氨基，單-和二-(取代的烷基)氨基，單-和二-芳基氨基，單-和二-取代的芳基氨基，單-和二-雜芳基氨基，單-和二-取代的雜芳基氨基，單-和二-雜環氨基，單-和二-取代的雜環氨基，不對稱二取代胺，其具有不同的取代基，選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環和取代的雜環和帶有氨基的取代的烷基，所述氨基被如下基團保護常規保護基團，例如Boc，Cbz，甲醯基等，和烷基/被-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-環烷基，-SO2-取代的環烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-取代的雜芳基，-SO2-雜環，-SO2-取代的雜環和-SO2NRR所取代的烷基，其中R是氫或烷基。
「烷氧基」是指基團「烷基-O-」，其包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
「取代的烷氧基」是指基團「取代的烷基-O-」。
「醯基」是指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、取代的環烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、取代的雜芳基-C(O)-、雜環-C(O)-和取代的雜環-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環和取代的雜環是如上定義的。
「醯氨基」是指基團-C(O)NRR，其中每個R獨立地選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環和取代的雜環，和其中每個R與氮原子連接形成雜環或取代的雜環，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環和取代的雜環是如上定義的。
「硫代羰基氨基」是指基團-C(S)NRR，其中每個R獨立地選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環和取代的雜環，和其中每個R與氮原子連接形成雜環或取代的雜環，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環和取代的雜環是如上定義的。
「醯氧基」是指基團烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、環烷基-C(O)O-、取代的環烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、取代的雜芳基-C(O)O-、雜環-C(O)O-和取代的雜環-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環和取代的雜環是如上定義的。
「烯基」是指優選含有2-10個碳原子，更優選2-6個碳原子並含有至少1個，優選1-2個烯基不飽和位置的烯基。
「取代的烯基」是指帶有1-5個取代基的烯基，所述取代基選自烷氧基，取代的烷氧基，醯基，醯氨基，硫代羰基氨基，醯氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基醯基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基芳基，取代的芳氧基芳基，滷素，羥基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-環烷基，羧基-取代的環烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基、羧基雜芳基，羧基-取代的雜芳基，羧基雜環，羧基-取代的雜環，環烷基，取代的環烷基，胍基，胍基碸，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代環烷基，取代的硫代環烷基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代雜環，取代的硫代雜環，雜芳基，取代的雜芳基，雜環，取代的雜環，環烷氧基，取代的環烷氧基，雜芳氧基，取代的雜芳氧基，雜環氧基，取代的雜環氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環，-OS(O)2-取代的雜環，-OSO2-NRR(其中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環，-NRS(O)2-取代的雜環，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(其中R是氫或烷基)，單-和二-烷基氨基，單-和二-(取代的烷基)氨基，單-和二-芳基氨基，單-和二-取代的芳基氨基，單-和二-雜芳基氨基，單-和二-取代的雜芳基氨基，單-和二-雜環氨基，單-和二-取代的雜環氨基，不對稱二取代胺，其具有不同的取代基，選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環和取代的雜環，和帶有氨基的取代的烯基，所述氨基被如下基團保護常規保護基團，例如Boc，Cbz，甲醯基等，和烯基/被-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-環烷基，-SO2-取代的環烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-取代的雜芳基，-SO2-雜環，-SO2-取代的雜環和-SO2NRR所取代的烯基，其中R是氫或烷基。
「炔基」是指優選含有2-10個碳原子，更優選3-6個碳原子並含有至少1個，優選1-2個炔基不飽和位置的烯基。
「取代的炔基」是指帶有1-5個取代基的炔基，所述取代基選自烷氧基，取代的烷氧基，醯基，醯氨基，硫代羰基氨基，醯氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基醯基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基芳基，取代的芳氧基芳基，滷素，羥基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-環烷基，羧基-取代的環烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基雜芳基，羧基-取代的雜芳基，羧基雜環，羧基-取代的雜環，環烷基，取代的環烷基，胍基，胍基碸，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代環烷基，取代的硫代環烷基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代雜環，取代的硫代雜環，雜芳基，取代的雜芳基，雜環，取代的雜環，環烷氧基，取代的環烷氧基，雜芳氧基，取代的雜芳氧基，雜環氧基，取代的雜環氧基，氧代羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環，-OS(O)2-取代的雜環，-OSO2-NRR(其中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環，-NRS(O)2-取代的雜環，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環和-NRS(O)2-NR-取代的雜環(其中R是氫或烷基)，單-和二-烷基氨基，單-和二-(取代的烷基)氨基，單-和二-芳基氨基，單-和二-取代的芳基氨基，單-和二-雜芳基氨基，單-和二-取代的雜芳基氨基，單-和二-雜環氨基，單-和二-取代的雜環氨基，不對稱二取代胺，其具有不同的取代基，選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環和取代的雜環，和帶有氨基的取代的炔基，所述氨基被如下基團保護常規保護基團，例如Boc，Cbz，甲醯基等保護，和炔基/被-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-環烷基，-SO2-取代的環烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-取代的雜芳基，-SO2-雜環，-SO2-取代的雜環和-SO2NRR所取代的炔基，其中R是氫或烷基。
「脒基」是指基團H2NC(＝NH)-，和術語「烷基脒基」是指含有1-3個烷基的化合物(例如烷基HNC(＝NH)-)。
「硫代脒基」是指基團RSC(＝NH)-，其中R是H或烷基。
「氨基醯基」是指基團-NRC(O)烷基、-NRC(O)取代的烷基、-NRC(O)環烷基、-NRC(O)取代的環烷基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)取代的烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)取代的芳基、-NRC(O)雜芳基、-NRC(O)取代的雜芳基、-NRC(O)雜環和-NRC(O)取代的雜環，其中R是H或烷基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環和取代的雜環是如上定義的。
「氨基羰基氧基」是指基團-NRC(O)O-烷基、-NRC(O)O-取代的烷基、-NRC(O)O-烯基、-NRC(O)O-取代的烯基、-NRC(O)O-炔基、-NRC(O)O-取代的炔基、-NRC(O)O-環烷基、-NRC(O)O-取代的環烷基、-NRC(O)O-芳基、-NRC(O)O-取代的芳基、-NRC(O)O-雜芳基、-NRC(O)O-取代的雜芳基、-NRC(O)O-雜環和-NRC(O)O-取代的雜環，其中R是H或烷基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環和取代的雜環是如上定義的。
「氧基羰基氨基」是指基團-OC(O)NH2、-OC(O)NRR、-OC(O)NR-烷基、-OC(O)NR-取代的烷基、-OC(O)NR-烯基、-OC(O)NR-取代的烯基、-OC(O)NR-炔基、-OC(O)NR-取代的炔基、-OC(O)NR-環烷基、-OC(O)NR-取代的環烷基、-OC(O)NR-芳基、-OC(O)NR-取代的芳基、-OC(O)NR-雜芳基、-OC(O)NR-取代的雜芳基、-OC(O)NR-雜環和-OC(O)NR-取代的雜環，其中R是H、烷基或其中每個R與氮原子連接形成雜環或取代的雜環，和其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環和取代的雜環是如上定義的。
「氧基硫代羰基氨基」是指基團-OC(S)NH2、-OC(S)NRR、-OC(S)NR-烷基、-OC(S)NR-取代的烷基、-OC(S)NR-烯基、-OC(S)NR-取代的烯基、-OC(S)NR-炔基、-OC(S)NR-取代的炔基、-OC(S)NR-環烷基、-OC(S)NR-取代的環烷基、-OC(S)NR-芳基、-OC(S)NR-取代的芳基、-OC(S)NR-雜芳基、-OC(S)NR-取代的雜芳基、-OC(S)NR-雜環和-OC(S)NR-取代的雜環，其中R是H、烷基或其中每個R與氮原子連接形成雜環或取代的雜環，和其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環和取代的雜環是如上定義的。
「氨基羰基氨基」是指基團-NRC(O)NRR、-NRC(O)NR-烷基、-NRC(O)NR-取代的烷基、-NRC(O)NR-烯基、-NRC(O)NR-取代的烯基、-NRC(O)NR-炔基、-NRC(O)NR-取代的炔基、-NRC(O)NR-芳基、-NRC(O)NR-取代的芳基、-NRC(O)NR-環烷基、-NRC(O)NR-取代的環烷基、-NRC(O)NR-雜芳基、-NRC(O)NR-取代的雜芳基、-NRC(O)NR-雜環和-NRC(O)NR-取代的雜環，其中每個R獨立地是H、烷基或其中每個R與氮原子連接形成雜環或取代的雜環，和其中氨基之一被常規保護基團，例如Boc、Cbz、甲醯基等保護，和烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環和取代的雜環是如上定義的。
「氨基硫代羰基氨基」是指基團-NRC(S)NRR、-NRC(S)NR-烷基、-NRC(S)NR-取代的烷基、-NRC(S)NR-烯基、-NRC(S)NR-取代的烯基、-NRC(S)NR-炔基、-NRC(S)NR-取代的炔基、-NRC(S)NR-芳基、-NRC(S)NR-取代的芳基、-NRC(S)NR-環烷基、-NRC(S)NR-取代的環烷基、-NRC(S)NR-雜芳基、-NRC(S)NR-取代的雜芳基、-NRC(S)NR-雜環和-NRC(S)NR-取代的雜環，其中每個R獨立地是H、烷基或其中每個R與氮原子連接形成雜環或取代的雜環，和其中氨基之一被常規保護基團，例如Boc、Cbz、甲醯基等保護，和烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環和取代的雜環是如上定義的。
「芳基」或「Ar」是指6-14個碳原子並具有單環(例如苯基)或多稠合環(例如萘基或蒽基)的不飽和芳香碳環基團，該稠合環可以是或不是芳香的(例如2-苯並噁唑啉酮、2H-1，4-苯並噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，優選的芳基包括苯基和萘基。
「取代的芳基」是指被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基選自羥基，醯基，醯氨基，硫代羰基氨基，醯氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基醯基，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，環烷氧基，取代的環烷氧基，雜芳氧基，取代的雜芳氧基，雜環氧基，取代的雜環氧基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-環烷基，羧基-取代的環烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基雜芳基，羧基-取代的雜芳基，羧基雜環，羧基-取代的雜環，羧基醯氨基，氰基，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代環烷基，取代的硫代環烷基，硫代雜環，取代的硫代雜環，環烷基，取代的環烷基，胍基，胍基碸，滷素，硝基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環，取代的雜環，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-環烷基，-S(O)2-取代的環烷基，-S(O)2-烯基，-S(O)2-取代的烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環，-S(O)2-取代的雜環，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環，-OS(O)2-取代的雜環，-OSO2-NRR(其中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環，-NRS(O)2-取代的雜環，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(其中R是氫或烷基)，單-和二-烷基氨基，單-和二-(取代的烷基)氨基，單-和二-芳基氨基，單-和二-取代的芳基氨基，單-和二-雜芳基氨基，單-和二-取代的雜芳基氨基，單-和二-雜環氨基，單-和二-取代的雜環氨基，不對稱的二取代胺，其具有不同的取代基，選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環和取代的雜環，和取代的芳基上的氨基，其被常規保護基團，例如Boc，Cbz，甲醯基等保護，或被-SO2NRR取代，其中R是氫或烷基。
「芳氧基」是指基團芳基-O-，它包括例如苯氧基、萘氧基等。
「取代的芳氧基」是指取代的芳基-O-基團。
「芳氧基芳基」是指基團-芳基-O-芳基。
「取代的芳氧基芳基」是指在一個或兩個芳基環上被1-3個取代基取代的芳基氧芳基，所述取代基選自羥基，醯基，醯氨基，硫代羰基氨基，醯氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基醯基，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，環烷氧基，取代的環烷氧基，雜芳氧基，取代的雜芳氧基，雜環氧基，取代的雜環氧基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-環烷基，羧基-取代的環烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基雜芳基，羧基-取代的雜芳基，羧基雜環，羧基-取代的雜環，羧基醯氨基，氰基，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代環烷基，取代的硫代環烷基，硫代雜環，取代的硫代雜環，環烷基，取代的環烷基，胍基，胍基碸，滷素，硝基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環，取代的雜環，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-環烷基，-S(O)2-取代的環烷基，-S(O)2-烯基，-S(O)2-取代的烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環，-S(O)2-取代的雜環，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環，-OS(O)2-取代的雜環，-OSO2-NRR(其中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環，-NRS(O)2-取代的雜環，-NRS(O)2-NR-烷基，-NR S(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(其中R是氫或烷基)，單-和二-烷基氨基，單-和二-(取代的烷基)氨基，單-和二-芳基氨基，單-和二-取代的芳基氨基，單-和二-雜芳基氨基，單-和二-取代的雜芳基氨基，單-和二-雜環氨基，單-和二-取代的雜環氨基，不對稱的二取代胺，其具有不同的取代基，選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環和取代的雜環，和取代的芳基上的氨基，其被常規保護基團，例如Boc，Cbz，甲醯基等保護，或被-SO2NRR取代，其中R是氫或烷基。
「環烷基」是指含有3-8個碳原子的具有單環的環烷基，其包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基等。該定義排除多環烷基，例如金剛烷基。
「環烯基」是指3-8個碳原子並帶有一個或多個不飽和鍵但不是芳香烴的環烯基。
「取代的環烷基」和「取代的環烯基」是指優選3-8個碳原子並帶有1-5個取代基的環烷基和環烯基，所述取代基選自氧代(＝O)，硫代(＝S)，烷氧基，取代的烷氧基，醯基，醯氨基，硫代羰基氨基，醯氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基醯基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基芳基，取代的芳氧基芳基，滷素，羥基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-環烷基，羧基-取代的環烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基雜芳基，羧基-取代的雜芳基，羧基雜環，羧基-取代的雜環，環烷基，取代的環烷基，胍基，胍基碸，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代環烷基，取代的硫代環烷基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代雜環，取代的硫代雜環，雜芳基，取代的雜芳基，雜環，取代的雜環，環烷氧基，取代的環烷氧基，雜芳氧基，取代的雜芳氧基，雜環氧基，取代的雜環氧基，氧代羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環，-OS(O)2-取代的雜環，-OSO2-NRR(其中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環，-NRS(O)2-取代的雜環，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(其中R是氫或烷基)，單-和二-烷基氨基，單-和二-(取代的烷基)氨基，單-和二-芳基氨基，單-和二-取代的芳基氨基，單-和二-雜芳基氨基，單-和二-取代的雜芳基氨基，單-和二-雜環氨基，單-和二-取代的雜環氨基，不對稱的二取代胺，其具有不同的取代基，選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環和取代的雜環，和帶有氨基的取代的炔基，所述氨基被如下基團保護常規保護基團，例如Boc，Cbz，甲醯基等，和炔基/被-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-環烷基，-SO2-取代的環烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-取代的雜芳基，-SO2-雜環，-SO2-取代的雜環和-SO2NRR所取代的炔基，其中R是氫或烷基。
「環烷氧基」是指-O-環烷基基團。
「取代的環烷氧基」是指-O-取代的環烷基基團。
「胍基」是指基團-NRC(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NR-烷基、-NRC(＝NR)NR-取代的烷基、-NRC(＝NR)NR-烯基、-NRC(＝NR)NR-取代的烯基、-NRC(＝NR)NR-炔基、-NRC(＝NR)NR-取代的炔基、-NRC(＝NR)NR-芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的芳基、-NRC(＝NR)NR-環烷基、-NRC(＝NR)NR-取代的環烷基、-NRC(＝NR)NR-雜芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的雜芳基、-NRC(＝NR)NR-雜環和-NRC(＝NR)NR-取代的雜環，其中每個R獨立地是H和烷基，和其中氨基之一被常規保護基團，例如Boc、Cbz、甲醯基等保護，和烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環和取代的雜環是如上定義的。
「胍基碸」是指基團-NRC(＝NR)NRSO2-烷基、-NRC(＝NR)NRSO2--取代的烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-環烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的環烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-雜芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的雜芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-雜環和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的雜環，其中每個R獨立地是H和烷基，和其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環和取代的雜環是如上定義的。
「滷代」或「滷素」是指氟、氯、溴和碘，優選氯或溴。
「雜芳基」是指在環上含有2-1O個碳原子和1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的芳香碳環基團，該雜芳基可以是單環(例如吡啶基或呋喃基)或多稠合環(例如中氮茚基或苯並噻吩基)，優選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基和呋喃基。
「取代的雜芳基」是指被1-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基選自羥基，醯基，醯氨基，硫代羰基氨基，醯氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基醯基，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，環烷氧基，取代的環烷氧基，雜芳氧基，取代的雜芳氧基，雜環氧基，取代的雜環氧基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-環烷基，羧基-取代的環烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基雜芳基，羧基-取代的雜芳基，羧基雜環，羧基-取代的雜環，羧基醯氨基，氰基，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代環烷基，取代的硫代環烷基，硫代雜環，取代的硫代雜環，環烷基，取代的環烷基，胍基，胍基碸，滷素，硝基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環，取代的雜環，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-環烷基，-S(O)2-取代的環烷基，-S(O)2-烯基，-S(O)2-取代的烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-雜芳基，-S(O)2-取代的雜芳基，-S(O)2-雜環，-S(O)2-取代的雜環，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環，-OS(O)2-取代的雜環，-OSO2-NRR(其中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環，-NRS(O)2-取代的雜環，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環，-NRS(O)2-NR-取代的雜環(其中R是氫或烷基)，單-和二-烷基氨基，單-和二-(取代的烷基)氨基，單-和二-芳基氨基，單-和二-取代的芳基氨基，單-和二-雜芳基氨基，單-和二-取代的雜芳基氨基，單-和二-雜環氨基，單-和二-取代的雜環氨基，不對稱的二取代胺，其具有不同的取代基，選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環和取代的雜環，和在取代的芳基上的氨基，其被常規保護基團，例如Boc，Cbz，甲醯基等保護，或被-SO2NRR取代，其中R是氫或烷基。
「雜芳氧基」是指基團-O-雜芳基和「取代的雜芳氧基」是指基團-O-取代的雜芳基。
「雜環」或「雜環的」是指在環中含有1-10個碳原子和1-4個選自氮、硫或氧的雜原子的單環或多稠合環的飽和或不飽和基團，其中在稠合環系中，一個或多個環可以是芳基或雜芳基。
「飽和的雜環」是指在任何環上沒有不飽和鍵(例如碳-碳不飽和鍵、碳-氮不飽和鍵、氮-氮不飽和鍵等)的單或多稠合環的雜環。
「不飽和雜環」是指在任何環上具有不飽和鍵(例如碳-碳不飽和鍵、碳-氮不飽和鍵、氮-氮不飽和鍵等)的單或多稠合環的非芳雜環。
「取代的雜環」是指被1-3個取代基取代的雜環基，所述取代基選自氧代(＝O)，硫代(＝S)，烷氧基，取代的烷氧基，醯基，醯氨基，硫代羰基氨基，醯氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基醯基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基芳基，取代的芳氧基芳基，滷素，羥基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-環烷基，羧基-取代的環烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基雜芳基，羧基-取代的雜芳基，羧基雜環，羧基-取代的雜環，環烷基，取代的環烷基，胍基，胍基碸，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代環烷基，取代的硫代環烷基，硫代雜芳基，取代的硫代雜芳基，硫代雜環，取代的硫代雜環，雜芳基，取代的雜芳基，雜環，取代的雜環，環烷氧基，取代的環烷氧基，雜芳氧基，取代的雜芳氧基，雜環氧基，取代的雜環氧基，氧代羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-雜芳基，-OS(O)2-取代的雜芳基，-OS(O)2-雜環，-OS(O)2-取代的雜環，-OSO2-NRR(其中R是氫或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-雜芳基，-NRS(O)2-取代的雜芳基，-NRS(O)2-雜環，-NRS(O)2-取代的雜環，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-雜芳基，-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基，-NRS(O)2-NR-雜環，-NRS(O)2-NR--取代的雜環(其中R是氫或烷基)，單-和二-烷基氨基，單-和二-(取代的烷基)氨基，單-和二-芳基氨基，單-和二-取代的芳基氨基，單-和二-雜芳基氨基，單-和二-取代的雜芳基氨基，單-和二-雜環氨基，單-和二-取代的雜環氨基，不對稱的二取代胺，其具有不同的取代基，選自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環和取代的雜環，和帶有氨基的取代的炔基，所述氨基被如下基團保護常規保護基團，例如Boc，Cbz，甲醯基等，和炔基/被-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-環烷基，-SO2-取代的環烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-雜芳基，-SO2-取代的雜芳基，-SO2-雜環，-SO2-取代的雜環和-SO2NRR所取代的炔基，其中R是氫或烷基。
雜環和雜芳基的實例包括，但不限於吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、萘並吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、鄰苯二甲醯亞胺、1，2，3，4-四氫異喹啉、4，5，6，7-四氫苯並[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯並[b]噻吩、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷、四氫呋喃基等。
「飽和取代的雜環」是指在任何環上沒有不飽和鍵(例如碳-碳不飽和鍵、碳-氮不飽和鍵、氮-氮不飽和鍵等)的單或多稠合環的取代雜環。
「不飽和取代的雜環」是指在任何環上有不飽和鍵(例如碳-碳不飽和鍵、碳-氮不飽和鍵、氮-氮不飽和鍵等)的單或多稠合環的非芳取代雜環。
「雜環氧基」是指基團-O-雜環和「取代的雜環氧基」是指基團-O-取代的雜環。
「硫醇」是指基團-SH。
「硫代烷基」是指基團-S-烷基。
「取代的硫代烷基」是指基團-S-取代的烷基。
「硫代環烷基」是指基團-S-環烷基。
「取代的硫代環烷基」是指基團-S-取代的環烷基。
「硫代芳基」是指基團-S-芳基和「取代的硫代芳基」是指基團-S-取代的雜芳基。
「硫代雜環」是指基團-S-雜環和「取代的硫代雜環」是指基團-S-取代的雜環。
「可藥用的鹽」是指式I或IA化合物的可藥用的鹽，它是由各種本領域已知的有機和無機抗衡離子得到，它們包括，但僅用於舉例，鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等，和當式I或IA化合物含有鹼性官能團時，是有機或無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。化合物的製備方法本發明的化合物可用如下的常用方法和步驟由容易得到的起始物料製備。當給出典型或優選方法條件(即反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力等)時，顯然還可以使用其它方法條件，除非另有說明。最佳的反應條件可隨使用的具體反應物或溶劑變化，但該條件可由本領域技術人員通過常規最佳步驟確定。
此外，對本領域技術人員來說是顯然的是，常規保護基團將是必需的以避免某些官能團進行不需要的反應。用於各種官能團的合適保護基團以及用於保護和脫保護具體官能團的合適條件是本領域中已知的。例如各種保護基團在T.W.Greene和G.M.Wuts的《有機合成中的保護基團》，第2版，Wiley，New York，1991中描述，列為參考文獻。
此外，本發明的化合物通常含有一個或多個手性中心，因此，如果需要，該化合物可作為純立體異構體，即單個的對映體或非對映體，或作為立體異構體富集的混合物製備或分離。所有這些立體異構體(和富集的混合物)包括在本發明的範圍內，除非另有說明。純立體異構體(或富集混合物)可用例如現有技術中已知的旋光起始物料或立體選擇性試劑製備。此外，該化合物的外消旋混合物可用例如手性柱色譜法、手性拆分試劑等分離。
在優選的合成方法中，其中Q是-C(O)NR7-的式I和IA化合物通過首先偶合如下式II的胺基酸
其中R2和R3是如式I和IA中所定義的，和R4是氫，和如下式III的磺醯氯R1-SO2-Cl III其中R1是如式I和IA中所定義的，得到如下式IV的N-磺醯基胺基酸製備
其中R1-R4是如上定義的。
反應通常通過使式II的胺基酸與至少1當量，優選約1.1-約2當量的式III磺醯氯在惰性溶劑，例如二氯甲烷等中反應進行。反應通常在約-70℃-約40℃的溫度範圍內進行約1-約24小時。反應優選在合適的鹼存在下進行以清除反應中產生的酸。合適的鹼包括例如叔胺，例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等。此外，反應可以在Schotten-Baumann型條件下使用含水鹼，例如氫氧化鈉等作為鹼進行。在反應完成後，生成的N-磺醯基胺基酸IV用常規方法，包括中和、提取、沉澱、色譜法、過濾等回收。
在上述反應中採用的式II的胺基酸是已知的化合物或可用已知的化合物通過常規合成方法製備。用於該反應的合適胺基酸的實例包括，但不限於，L-脯氨酸、反-4-羥基-L-脯氨酸、順-4-羥基-L-脯氨酸、反-3-苯基-L-脯氨酸、順-3-苯基-L-脯氨酸、L-(2-甲基)脯氨酸、L-2-哌啶酸、L-吲哚-2-羧酸、L-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸、L-噻唑烷-4-羧酸、L-(5，5-二甲基)噻唑烷-4-羧酸、L-硫代嗎啉-3-羧酸、甘氨酸、2-叔丁基甘氨酸、D，L-苯基甘氨酸、L-丙氨酸、α-甲基丙氨酸、N-甲基-L-苯基丙氨酸、L-二苯基丙氨酸、肌氨酸、D，L-苯基肌氨酸、L-天冬氨酸β-叔丁基酯、L-穀氨酸γ-叔丁基酯、L-(o-苄基)絲氨酸、1-氨基環丙烷羧酸、1-氨基環丁烷羧酸、1-氨基環戊烷羧酸、(環亮氨酸)1-氨基環己烷羧酸、L-絲氨酸等。如果需要，式II胺基酸的相應羧酸酯，例如甲酯、乙酯等可用於上述反應中與磺醯氯III反應。隨後用常規試劑和條件，例如用在惰性溶劑，例如甲醇/水中的鹼金屬氫氧化物處理水解酯基成羧酸，得到N-磺醯基胺基酸IV。
同樣，用於上述反應中的式III的磺醯氯是已知的化合物或可由已知化合物通過常規合成方法製備的化合物。該化合物通常由相應的磺酸，即式R1-SO3-H(其中R1是如上定義的)的化合物使用三氯化磷和五氯化磷製備。反應通常通過使磺酸與約2-5摩爾當量的三氯化磷和五氯化磷在純淨或在惰性溶劑，例如二氯甲烷中在約0℃-約80℃的溫度下接觸約1-約48小時進行以得到磺醯氯。此外，式III的磺醯氯可由相應的硫醇化合物，即由式R1-SH(其中R1是如上定義的)的化合物通過用氯氣(Cl2)和水在常規反應條件下處理硫醇製備。
適用於該反應的磺醯氯的實例包括，但不限於，甲磺醯氯、2-丙烷磺醯氯、1-丁烷磺醯氯、苯磺醯氯、1-萘磺醯氯、2-萘磺醯氯、對-甲苯磺醯氯、α-甲苯磺醯氯、4-乙醯基氨基苯磺醯氯、4-脒基苯磺醯氯、4-叔丁基苯磺醯氯、4-溴苯磺醯氯、2-羧基苯磺醯氯、4-氰基苯磺醯氯、3，4-二氯苯磺醯氯、3，5-二氯苯磺醯氯、3，4-二甲氧基苯磺醯氯、3，5-二三氟甲基苯磺醯氯、4-氟苯磺醯氯、4-甲氧基苯磺醯氯、2-甲氧基羰基苯磺醯氯、4-甲基醯氨基苯磺醯氯、4-硝基苯磺醯氯、4-硫代醯氨基苯磺醯氯、4-三氟甲基苯磺醯氯、4-三氟甲氧基苯磺醯氯、2，4，6-三甲基苯磺醯氯、2-苯基乙烷磺醯氯、2-噻吩磺醯氯、5-氯-2-噻吩磺醯氯、2，5-二氯-4-噻吩磺醯氯、2-噻唑磺醯氯、2-甲基-4-噻唑磺醯氯、1-甲基-4-咪唑磺醯氯、1-甲基-4-吡唑磺醯氯、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑磺醯氯、3-吡啶磺醯氯、2-嘧啶磺醯氯等。如果需要，磺醯氟、磺醯溴或磺酸酐可在上述反應中替代磺醯氯以形成式IV的N-磺醯基胺基酸。
式I化合物隨後通過偶合式IV的中間體N-磺醯基胺基酸與如下式VI的胺基酸衍生物製備
其中R5-R7如式I和IA中所定義。該偶合反應通常用已知的偶合試劑，例如碳化二亞胺、BOP試劑(苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽)等進行。合適的碳化二亞胺包括例如二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)等。如果需要，還可以使用聚合物承載形式的碳化二亞胺偶合劑，其包括例如在Tetrahedron Letters，34(48)，7685(1993)中描述的物質。此外，已知的偶合促進劑，例如N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯並三唑等可使用以有利於偶合反應。
該偶合反應通常通過使N-磺醯基胺基酸IV與約1-約2當量偶合試劑和至少1當量，優選約1至約1.2當量胺基酸衍生物VI在惰性稀釋劑，例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺等中接觸進行。通常該反應在約0℃-約37℃的溫度範圍進行約12-約24小時。在反應完成後，式I化合物通過常規方法，包括中和、提取、沉澱、色譜法、過濾等回收。
此外，N-磺醯基胺基酸IV可轉化為醯滷，醯滷與胺基酸衍生物VI偶合得到式I化合物。VI的醯滷可通過使VI與無機醯滷，例如磺醯氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷，或優選與草醯氯在常規條件下接觸製備。該反應通常使用約1-5摩爾當量無機醯滷或草醯氯，純淨地或在惰性溶劑，例如二氯甲烷或四氯化碳，在約0℃-約80℃的溫度下進行約1-約48小時。在該反應中可使用催化劑，例如N，N-二甲基甲醯胺。
N-磺醯基胺基酸IV的醯滷隨後與至少1當量，優選約1.1-約1.5當量胺基酸衍生物VI在惰性稀釋劑，例如二氯甲烷在約-70℃-約40℃的溫度下接觸約1-約24小時。反應優選在合適的鹼存在下進行以清除反應中產生的酸。合適的鹼包括例如叔胺，例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等。此外，反應可以在Schotten-Baumann型條件下使用含水鹼，例如氫氧化鈉等作為鹼進行。在反應完成後，式I化合物用常規方法，包括中和、提取、沉澱、色譜法、過濾等回收。
此外，式I化合物可首先形成式VII的二胺基酸衍生物製備
其中R2-R7是如上定義的。式VII的二胺基酸衍生物可容易地通過採用常規胺基酸偶合方法和試劑，例如上述碳化二亞胺、BOP試劑等偶合式II胺基酸與式VI胺基酸衍生物製備。二胺基酸VII隨後可用式III的磺醯氯磺化，並使用上述合成步驟得到式I化合物。
在上述反應中使用的式VI胺基酸衍生物是已知的化合物或可通過常規合成方法由已知的化合物製備的化合物。例如式VI胺基酸衍生物可由商業上可得到的2-乙醯基氨基丙二酸二乙酯(Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)與烷基或取代的烷基滷化物通過C-烷基化製備。該反應通過用至少1當量的乙醇鈉和至少1當量的在回流乙醇中的烷基或取代的烷基滷化物處理2-乙醯基氨基丙二酸二乙酯約6-約12小時進行。生成的C-烷基化丙二酸酯隨後通過在含水鹽酸中在回流下加熱約6-約12小時脫醯、水解和脫羧得到胺基酸，通常為鹽酸鹽。
適用於上述反應的合適式VI的胺基酸衍生物的實例包括，但不限於，L-色氨酸甲酯、L-苯基丙氨酸甲酯、L-苯基丙氨酸異丙基酯、L-苯基丙氨酸苄酯、L-苯基丙氨酸醯胺、N-甲基-L-苯基丙氨酸苄酯、D，L-高苯基丙氨酸甲酯、β-(1-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻吩基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻唑基)-D，L-丙氨酸甲酯、β-(1，2，4-三唑-3-基)-D，L-丙氨酸甲酯等。當然，如果需要，也可使用上述化合物的其它酯或醯胺。
由於易於合成，式I化合物通常作為酯製備，即其中R6是烷氧基或取代的烷氧基等。如果需要，酯基可用常規條件和試劑水解以得到相應的羧酸。通常該反應通過用至少1當量鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、鈉或鉀在惰性稀釋劑，例如甲醇或甲醇和水的混合物中在約0℃-約24℃下處理酯約1-約12小時進行。此外，苄酯可通過用鈀催化劑，例如披鈀碳水解除去。如果需要，生成的羧酸可與胺，例如β-丙氨酸乙酯、羥胺，例如羥胺和N-羥基琥珀醯亞胺、烷氧基胺和取代的烷氧基胺，例如O-甲基羥胺和O-苄基羥胺等，使用如上所述的常規偶合試劑和條件進行偶合。
對於本領域技術人員來說，顯然式I化合物的任何取代基上的其它官能團可在上述偶合反應之前或之後用已知的合成步驟容易地改性或衍生。例如在式I化合物或其中間體的取代基上存在的硝基可容易地通過在鈀催化劑，例如披鈀碳存在下氫化還原得到相應的氨基。該反應通過在約20℃-約50℃的溫度下在惰性稀釋劑，例如甲醇中進行約6-約24小時。在R5取代基上帶有硝基的化合物可例如通過在上述偶合反應中使用4-硝基苯基丙氨酸衍生物等製備。
同樣，吡啶基可以在鈀催化劑，例如氧化鈀存在下在酸性稀釋劑中氫化得到相應的哌啶類似物。通常該反應通過用氫氣在約20psi-約60psi，優選約40psi壓力下在催化劑存在下在約20℃-約50℃的溫度下在酸性稀釋劑，例如甲醇和含水鹽酸的混合物中處理吡啶化合物約2-約24小時進行。帶有吡啶基團的化合物可通過在上述偶合反應中使用例如β-(2-吡啶基)-、β-(3-吡啶基)-或β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸衍生物容易地製備。
例如，帶有含伯或仲氨基的取代基的式I化合物或中間體，例如其中R1是4-氨基苯基的化合物可容易地用常規醯化試劑和條件N-醯化得到相應的醯胺。該醯化反應通常通過用至少1當量，優選約1.1-約1.2當量羧酸在偶合試劑，例如碳化二亞胺、BOP試劑(苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽)等存在下，在惰性稀釋劑，例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺等中在約0℃-約37℃的溫度範圍內處理氨基化合物約4-約24小時進行。優選使用促進劑，例如N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯並三唑等以促進醯化反應。在該反應中適用的羧酸實例包括，但不限於N-叔丁氧基羰基甘氨酸、N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸、N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸苄酯、苯甲酸、N-叔丁氧基羰基異哌啶甲酸、N-甲基異哌啶甲酸、N-叔丁氧基羰基異哌啶甲酸、N-叔丁氧基羰基-L-四氫異喹啉-3-羧酸、N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸等。
此外，帶有伯或仲氨基的式I化合物或其中間體可以用醯滷或羧酸酐N-醯化以形成相應的醯胺。該反應通常通過使氨基化合物與至少1當量，優選約1.1-約1.2當量的醯滷或羧酸酐在惰性稀釋劑，例如二氯甲烷中在約-70℃-約40℃的溫度下接觸約1-約24小時進行。如果需要，醯化催化劑，例如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶可用於促進醯化反應。醯化反應優選在合適的鹼存在下進行以清除反應過程中產生的酸。合適的鹼包括，例如叔胺，例如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等。此外，反應可以在Schotten-Baumann型條件下使用含水鹼，例如氫氧化鈉等進行。
適用於該反應的醯滷和羧酸酐的實例包括，但不限於2-甲基丙醯氯、三甲基乙醯氯、苯基乙醯氯、苯甲醯氯、2-溴苯甲醯氯、2-甲基苯甲醯氯、2-三氟甲基苯甲醯氯、異煙醯氯、煙醯氯、甲基吡啶醯氯、乙酐、琥珀酸酐等。氨基甲醯氯，例如N，N-二甲基氨基甲醯氯、N，N-二乙基氨基甲醯氯等也可用於該反應中以形成脲。同時，二碳酸酯，例如二碳酸二叔丁基酯可使用以得到氨基甲酸酯。
同樣，帶有伯或仲氨基的式I化合物或其中間體可用磺醯滷或磺酸酐N-磺化以形成磺基醯胺。適用於該反應的磺醯基滷和磺酸酐包括，但不限於甲磺醯氯、氯甲磺醯氯、對-甲苯磺醯氯、三氟甲基磺酸酐等。同樣，氨磺醯氯，例如二甲基氨磺醯氯可使用以得到磺醯胺(例如＞N-SO2-N＜)。
此外，在式I化合物或其中間體的取代基上存在的伯和仲氨基可與異氰酸酯或硫代異氰酸酯反應分別得到脲或硫脲。該反應通常通過使氨基化合物與至少1當量，優選約1.1-約1.2當量的異氰酸酯或硫代異氰酸酯在惰性稀釋劑，例如甲苯等中在約24℃-約37℃的溫度下接觸約12-約24小時進行。用於該反應的異氰酸酯或硫代異氰酸酯是商業上可得到的或可由商業上可得到的化合物用已知的合成步驟製備。例如異氰酸酯和硫代異氰酸酯通過使合適的胺與光氣或硫光氣反應容易地製備。適用於該反應的異氰酸酯和硫代異氰酸酯的實例包括，但不限於乙基異氰酸酯、正丙基異氰酸酯、4-氰基苯基異氰酸酯、3-甲氧基苯基異氰酸酯、2-苯基乙基異氰酸酯、甲基硫代異氰酸酯、乙基硫代異氰酸酯、2-苯基乙基硫代異氰酸酯、3-苯基丙基硫代異氰酸酯、3-(N，N-二乙氨基)丙基硫代異氰酸酯、苯基硫代異氰酸酯、苄基硫代異氰酸酯、3-吡啶基硫代異氰酸酯、螢光素異氰酸酯(異構體I)等。
此外，當式I化合物或其中間體含有伯或仲氨基時，氨基可以用醛或酮還原烷基化以形成仲或叔氨基。該反應通常通過使氨基化合物與至少1當量，優選約1.1-約1.5當量的醛或酮和基於氨基化合物至少1當量的金屬氫化物還原劑，例如氰基硼氫化鈉在惰性稀釋劑，例如甲醇、四氫呋喃、它們的混合物等中在約0℃-約50℃的溫度下接觸約1-約72小時進行。適用於該反應的醛和酮包括，例如苯甲醛、4-氯苯甲醛、戊醛等。
同樣，當式I化合物或其中間體帶有含有羥基的取代基時，羥基可在上述偶合反應之前或之後進一步改性或衍生以得到例如酯、氨基甲酸酯等。
例如，帶有含羥基的取代基的式I化合物或其中間體，例如其中R1是4-羥基苯基的物質可容易地O-烷基化以形成醚。該O-烷基化反應通常通過使羥基化合物與合適的鹼金屬或鹼土金屬鹼，例如碳酸鉀在惰性稀釋劑，例如丙酮、2-丁酮等中接觸進行以形成羥基的鹼金屬或鹼土金屬鹽。該鹽通常是不分離，但就地與至少1當量的烷基或取代烷基滷化物或磺酸酯，例如烷基氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯反應得到醚。通常該反應在約60℃-約150℃的溫度下進行約24-約72小時。優選當在反應中使用烷基氯或溴時向反應混合物中加入催化量的碘化鈉或鉀。
適用於該反應的烷基或取代的烷基滷化物和磺酸酯的實例包括，但不限於叔丁基溴代乙酸酯、N-叔丁基氯乙醯胺、1-溴乙基苯、α-溴苯基乙酸乙酯、2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙基氯、2-(N，N-乙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二異丙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二苄基氨基)乙基氯、3-(N，N-乙基氨基)丙基氯、3-(N-苄基-N-甲基氨基)丙基氯、N-(2-氯乙基)嗎啉、2-(六亞甲基亞氨基)乙基氯、3-(N-甲基哌嗪)丙基氯、1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪、2-(4-羥基-4-苯基哌啶)乙基氯、N-叔丁氧基羰基-3-哌啶甲基甲苯磺酸酯等。
此外，在式I化合物或其中間體的取代基上存在的羥基可用Mitsunobu反應O-烷基化。在該反應中，醇，例如3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙醇等與約1.0-約1.3當量的三苯膦和約1.0-約1.3當量的偶氮二羧酸二乙酯在惰性稀釋劑，例如四氫呋喃中在約-10℃-約5℃的溫度下反應約0.25-約1小時。隨後加入約1.0-約1.3當量的羥基化合物，例如N-叔丁基酪氨酸甲酯，反應混合物在約0℃-約30℃的溫度下攪拌約2-約48小時以得到O-烷基化產物。
同樣，含有芳基羥基的式I化合物或其中間體可與芳基碘反應以得到二芳基醚。通常該反應通過用合適的鹼，例如氫化鈉在惰性稀釋劑，例如二甲苯中在約-25℃-約10℃的溫度下形成的所述羥基的鹼金屬鹽進行。該鹽隨後用約1.1-約1.5當量的溴化銅二甲硫配合物在約10℃-約30℃的溫度下處理約0.5-約2.0小時，隨後用約1.1-約1.5當量芳基碘，例如2-碘苯甲酸鈉等處理。隨後將反應混合物加熱至約70℃-約150℃約2-約24小時以得到二芳基醚。
此外，含有羥基的化合物還可容易地衍生以形成氨基甲酸酯。在製備該氨基甲酸酯的一種方法中，式I的羥基化合物或其中間體與約1.0-約1.2當量4-硝基苯基氯甲酸酯在惰性稀釋劑，例如二氯甲烷中在約-25℃-約0℃的溫度下接觸約0.5-約2.0小時。用過量，優選約2-約5當量三烷基胺，例如三乙胺處理生成的碳酸酯約0.5-2小時，隨後用約1.0-約1.5當量的伯或仲胺處理得到氨基甲酸酯。適用於該反應的胺的實例包括，但不限於哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙醯基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、哌啶等。
此外，在製備氨基甲酸酯的另一方法中，含有羥基的化合物與約1.0-約1.5當量的氨基甲醯基氯在惰性稀釋劑，例如二氯甲烷在約25℃-約70℃的溫度接觸約2-約72小時。通常該反應在合適的鹼存在下進行以清除在反應過程中產生的酸。合適的鹼包括例如叔胺、例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等。此外，優選在反應混合物中加入至少1當量(基於羥基化合物)的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶以促進反應。適用於該反應的氨基甲醯基氯的實例包括例如二甲基氨基甲醯基氯、二乙基氨基甲醯基氯等。
同樣，當式I化合物或其中間體含有伯或仲羥基時，該羥基可容易地轉化為離去基團和轉換以形成例如胺、硫化物和氟化物。例如4-羥基-L-脯氨酸的衍生物可經衍生的羥基的親核轉換轉化為相應的4-氨基、4-硫代或4-氟-L-脯氨酸衍生物。通常當在該反應中使用手性化合物時，在連接於衍生的羥基化合物的碳原子的立體化學性通常反轉。
這些反應通常首先通過用至少1當量磺醯基滷例如對甲苯磺醯氯等在吡啶中處理羥基化合物將羥基基團轉化為離去基團，例如甲苯磺酸酯。該反應通常在約0℃-約70℃的溫度下進行約1-約48小時。隨後生成的甲苯磺酸酯可容易地用疊氯化鈉置換，例如通過將甲苯磺酸酯與至少1當量的疊氮化鈉在惰性稀釋劑，例如N，N-二甲基甲醯胺和水的混合物中在約0℃-約37℃溫度下接觸約1-約12小時以得到相應的疊氮基化合物。該疊氮基化合物隨後可通過例如用披鈀碳催化劑氫化還原得到氨基(-NH2)化合物。
同樣，甲苯磺酸酯基團可容易地被硫醇置換以形成硫化物。該反應通常通過將甲苯磺酸酯與至少1當量硫醇，例如硫酚在合適的鹼，例如1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下在惰性稀釋劑，例如N，N-二甲基甲醯胺在約0℃-約37℃的溫度下接觸約1-約12小時以得到硫化物。此外，在惰性稀釋劑，例如二氯甲烷中用嗎啉代三氟化硫在0℃-約37℃處理甲苯磺酸酯約12-約24小時以得到相應的氟化合物。
此外，帶有含有碘芳基的取代基的式I化合物或其中間體，例如其中R1是4-碘苯基的化合物，可容易地在上述偶合反應之前或之後轉化為二芳基化合物。通常該反應通過用約1.1-約2當量的芳基碘化鋅，例如2-(甲氧基羰基)苯基碘化鋅在鈀催化劑，例如四(三苯基膦)鈀的存在下在惰性稀釋劑，例如四氫呋喃中在約24℃-約30℃處理碘芳基化合物直至反應完成。該反應在例如Rieke，J.Org.Chem.1991，56，1445中進一步描述。
在某些情況下，式I化合物或其中間體可含有帶有一個或多個硫原子的取代基，例如當用於上述反應的式II胺基酸由L-噻唑烷-4-羧酸、L-(5，5-二甲基)噻唑烷-4-羧酸、L-硫代嗎啉-3-羧酸等衍生時將存在該硫原子。如果存在，該硫原子可在上述偶合反應之前或之後用常規試劑和反應條件氧化以得到亞碸或碸化合物。用於氧化硫化物為亞碸的合適試劑包括，例如過氧化氫、3-氯過氧苯甲酸(MCPBA)、高碘酸鈉等。氧化反應通常通過使硫化物與約0.95-約1.1當量的氧化劑在惰性稀釋劑，例如二氯甲烷中在約-50℃-約75℃的溫度下接觸約1-約24小時。得到的亞碸可隨後通過將亞碸與至少另外1當量的氧化劑，例如過氧化氫、MCPBA、高錳酸鉀等接觸進一步氧化成相應的碸。此外，碸可通過將硫化物與至少2當量，優選過量的氧化劑接觸直接製備。該反應在March，「Advanced OrganicChemistry」第4版，1201-1202頁，Wiley Publisher(1992)中進一步描述。
最後，其中Q是-C(S)NR7-的式I化合物可用氨基硫羰酸衍生物替代上述合成方法中的胺基酸II製備。該氨基硫羰酸衍生物可根據Shalaky等在J.Org.Chem.，619045-9048(1996)和Brain等在J.Org.Chem.，623808-3809(1997)中描述的方法製備，列為本文參考文獻。藥物製劑當用作藥物時，式I和IA化合物通常以藥物組合物的形式給藥。這些化合物可以通過各種途徑，包括口服、直腸、經皮、皮下、靜脈內、肌內和鼻內。這些化合物作為可注射和口服組合物是有效的。該組合物以藥物領域已知的方法製備，並含有至少一種活性化合物。
本發明還包括藥物組合物，它含有作為活性組分的一種或多種式I或IA化合物和可藥用的載體。在製備本發明的組合物中，活性組分通常與賦形劑混合、用賦形劑稀釋或用該載體封閉，它可以是膠囊、藥囊、紙或其它容器。當賦形劑用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物質，它用作活性組分的賦形劑、載體或介質。於是，組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)、含有例如按重量計至多10％活性化合物的軟膏、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液和無菌包裝粉末。
在製備製劑過程中，在與其它組分混合前需要研磨活性化合物以得到合適的顆粒尺寸。如果活性化合物基本上是不溶解的，它通常被研磨成小於200目的顆粒尺寸。如果活性化合物是基本上溶解於水的，則通過研磨將顆粒尺寸調節至得到例如約40目的在製劑中的基本上均勻的分布。
合適的賦形劑的某些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、水、果汁和甲基纖維素。製劑還包括潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤溼劑；乳化和懸浮劑；防腐劑，例如甲基-和丙基羥基苯甲酸酯；增甜劑和香料劑。本發明的組合物可配製以便在採用本領域中已知的方法向患者給藥後提供活性化合物的迅速、持續或延遲釋放。
組合物優選配製成單元劑量形式，每個劑量含有約5-約100mg，更常見為約10-約30mg活性組分。術語「單元劑量形式」是指適用於人體和其它動物的單元劑量的物理分散單元，每個單元含有計算用於產生所需治療效果的定量活性物質和合適的藥物賦形劑。
活性化合物在寬劑量範圍內是有效的，通常以治療有效量給藥。然而，可以理解化合物實際給藥的量將由醫師根據相關環境，包括所治療的疾病、選擇的給藥途徑、給藥的實際化合物、各個患者的年齡、體重和反應、患者症狀的嚴重程度等確定。
為製備固體組合物，例如片劑，主要的活性組分與藥物賦形劑混合以形成含有本發明化合物的均勻混合物的固體預製劑組合物。當稱這些預製劑組合物為均勻的時候，它是指活性組分平均分散在整個組合物中因而組合物可容易地分成相等有效單元劑量形式，例如片劑、丸劑和膠囊。該固體預製劑隨後分成上述類型的含有例如0.1-約500mg本發明的活性化合物的單元劑量形式。
本發明的片劑或丸劑可被塗覆或另外結合以提供具有延長作用優點的劑量形式。例如片劑或丸劑可含有內劑量和外劑量組分，後者以包裹前者的形式存在。兩種組分可用腸溶衣分開，它用於防止在胃中分解，使內組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。各種物質可用於這種腸溶衣或塗層，例如包括各種聚合物酸和聚合物酸與例如蟲膠、十六醇和纖維素乙酸酯的物質的混合物。
本發明新組合物的液體形式可口服或通過注射給藥，包括適合用果汁調味的水溶液、含水或油狀懸浮液和用食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調味的乳液以及酏劑和類似藥用賦形劑。
用於吸入或吹入的組合物包括在可藥用的含水或有機溶劑或它們的混合物中的溶液和懸浮液以及粉劑。液體或固體組合物可含有合適的如上所述的可藥用的賦形劑。優選組合物以口腔或鼻呼吸途徑給藥用於局部或體系效果。在優選可藥用的溶劑中的組合物可使用惰性氣體噴霧。噴霧的溶液可直接由噴霧裝置呼吸或噴霧裝置可連接於面罩或間歇正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組合物可由在合適的方式提供製劑的裝置，優選口腔或鼻內給藥。
如下製劑實施例說明本發明的藥物組合物。
製劑實施例1製備含有如下組分的硬明膠膠囊組分 量(mg/膠囊)活性組分 30.0澱粉 305.0硬脂酸鎂 5.0將上述組分混合，以340mg的量充入硬明膠膠囊中。
製劑實施例2用如下組分製劑片劑配方組分 量(mg/片)活性組分 25.0微晶纖維素200.0膠體二氧化矽 10.0硬脂酸5.0將組分混合，壓製成片劑，每片240mg。
製劑實施例3製備含有如下組分的乾粉末吸入製劑組分 重量％活性組分 5乳糖 95將活性混合物與乳糖混合，將混合物加入乾粉吸入裝置中。
製劑實施例4製備如下含有30mg活性組分的片劑組分 量(mg/片劑)活性組分 30.0mg澱粉 45.0mg微晶纖維素 35.0mg聚乙烯基吡咯烷酮(10％水溶液) 4.0mg羧甲基澱粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1.0mg總共 120mg活性組分、澱粉和纖維素通過№20目US篩並充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與得到的粉末混合，隨後通過16目US篩。所產生的顆粒在50-60℃下乾燥，通過16目US篩。預先通過№30目US篩的羧甲基澱粉、硬脂酸鎂和滑石隨後加入顆粒中，它在混合後在壓片機中壓製得到重量150mg的片劑。
製劑實施例5製備如下的含有40mg藥物的膠囊組分 重量(mg/膠囊)活性組分 40.0mg澱粉 109.0mg硬脂酸鎂 1.0mg總共 150.0mg將活性組分、纖維素、澱粉和硬脂酸鎂混合，通過№20目US篩，以150mg的量充入硬明膠膠囊內。
製劑實施例6製備如下含有25mg的活性組分的栓劑組分 量活性組分 25mg飽和脂肪酸甘油酯 2000mg活性組分通過№60目US篩，懸浮在用需求最少加熱才熔融的飽和脂肪酸甘油酯中，將混合物傾入通常2.0g容量的栓劑模子，使其冷卻。
製劑實施例7製備如下每5.0ml劑量含有50mg藥物的懸浮劑組分 量活性組分 50.0mg黃原膠4.0mg羧甲基纖維素鈉(11％)/微晶纖維素(89％) 50.0mg蔗糖 1.75g苯甲酸鈉 10.0mg香料和色素q.v.
純水至5.0ml
將藥物、蔗糖和黃原膠混合，通過№10目US篩，隨後與先前製備的微晶纖維素和羧甲基纖維素水溶液混合。苯甲酸鈉、香料和色素用部分水稀釋，在攪拌下加入。加入足夠的水以得到所需的體積。
製劑實施例8組分 量(mg/膠囊)活性組分 15.0mg澱粉 407.0mg硬脂酸鎂 3.0mg總共 425.0mg將活性組分、纖維素、澱粉和硬脂酸鎂混合，通過№20目US篩，以560mg的量充入硬明膠膠囊中。
製劑實施例9製備如下靜脈內製劑組分 量活性組分 250.0mg等滲鹽水 1000ml製劑實施例10製備如下局部製劑組分 量活性組分 1-10g乳化蠟 30g液體石蠟 20g白色軟石蠟 至100g
將白色軟石蠟加熱熔化，加入液體石蠟和乳化蠟，攪拌溶解，加入活性組分，持續攪拌分散。隨後將混合物冷卻固化。
用於本發明方法的另一優選製劑採用經皮輸送裝置(「貼片」)。該經皮貼片可用於提供本發明的化合物以控制量連續或不連續地擴散。用於輸送藥物試劑的經皮貼片的結構和用途在現有技術中是已知的。參見1991年6月11日頒布的US5023252，列為本文參考文獻。該貼片可構造成用於持續、搏動或根據需求輸送藥物試劑。
人們會想要或需要將藥物組合物直接或間接地輸入大腦。直接方法通常包括在宿主腦室系統中放置藥物輸送導管以旁路血腦屏障。用於將生物因子傳輸到身體的特定解剖部位的可植入輸送體系在US5011472中描述，列為本文參考文獻。
通常優選的間接方法通常包括配製組合物以提供通過親水藥物轉化為脂溶性藥物的藥物潛伏化作用。潛伏化作用通常通過阻斷在藥物上存在的羥基、羰基、硫酸鹽和伯氨基使藥物更加脂溶性，順從地通過血腦屏障輸送。另外，親水藥物的輸送可通過高滲溶液的動脈內擴散提高，所述溶液能夠瞬時打開血腦屏障。應用本發明的化合物可用於結合生物樣品中的VLA-4(α4β1整聯蛋白)，因此可用於測試該樣品的VLA-4。在該測試中，化合物可結合於固體載體，向其中加入VLA-4樣品。在樣品中VLA-4的量可通過常規方法，例如使用三明治ELISA試驗法測定。此外，標記的VLA-4可用於競爭試驗以測定在樣品中VLA-4的存在，其它合適的試驗在現有技術中是已知的。
此外，本發明的某些化合物在體內抑制由VLA-4介導的白細胞與內皮細胞的粘著，因此，可用於治療VLA-4介導的疾病。該疾病包括哺乳動物患者中的炎性疾病，例如哮喘、早老性痴呆、動脈粥樣硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年糖尿病)、炎性腸疾病(包括潰瘍性結腸炎和節段性迴腸炎)、多發性硬化、類風溼性關節炎、組織移植、腫瘤轉移、腦膜炎、腦炎、中風和其它腦疾病、腎炎、視網膜炎、特應性皮炎、牛皮癬、心肌局部缺血和急性白細胞介導的肺損傷，例如發生在成人中的呼吸窘迫綜合症。
上述化合物的生物活性可以在各種系統中試驗。例如化合物可固定在固體表面，可測量表達VLA-4的細胞的粘著。使用該格式可篩選大量的化合物。適用於該試驗的細胞包括已知表達VLA-4的任何白細胞，例如T細胞、B細胞、單核白細胞、嗜酸性細胞和嗜鹼性細胞，可使用許多白細胞細胞系，例如包括Jurkat和U937。
還可測試試驗化合物競爭抑制VLA-4和VCAM-1之間或VLA-4和已知結合VLA-4的標記化合物，例如本發明的化合物或VLA-4抗體之間的結合的能力。在這些試驗中，VCAM-1可固定在固體表面。VCAM-1還表達為具有免疫球蛋白尾的重組融合蛋白質(例如IgG)，因此可以免疫試驗中檢測VLA-4的結合。此外，可使用VCAM-1表達細胞，例如活化內皮細胞或VCAM-1轉染的成纖維細胞。為測試阻斷大腦內皮細胞粘著的能力，尤其優選在WO91/05038中描述的試驗。該申請全文列為本文參考文獻。
許多試驗格式採用標記的試驗組分，標記體系可以是各種形式。根據現有技術中已知的方法標記可直接或間接與試驗的所需組分偶合。可使用各種標記，可通過任何一種方法標記組分。檢測的最常用的方法是使用用3H、125I、25S、14C或32p標記化合物等的放射自顯影法。非放射性標記包括結合標記的抗體的配位體、螢光團、致化學發光試劑、酶和可用作標記配位體的特殊結合對組分的抗體。標記的選擇取決於所需的靈敏度、與化合物共軛的難易、穩定性要求和可獲得的測試設備。
用於說明治療炎性應答的效力的合適體內模型包括在小鼠、大鼠、豚鼠或靈長類中的EAE(實驗性自體免疫腦脊髓炎)以及其它依賴於α4整聯蛋白的其它炎性模型。
具有所需生物活性的化合物可根據需要改性以提供所需性質，例如改善的藥理學性質(例如體內穩定性、生物有效性)或在診斷應用中被檢測到的能力。例如在本發明的磺醯胺中包含一個或多個D-胺基酸通常增加體內穩定性。穩定性可用各種方法測定，例如通過測定蛋白質在用肽酶或人體血漿或血清培養時的半衰期。已經描述了許多這種蛋白質穩定性試驗方法(參見例如Verhoef等，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，1990，15(2)83-93)。
用於診斷應用時，各種標記可連接於化合物，它可直接或間接地提供可檢測的信號。因此，本發明的化合物可以對於各種最終用途用各種方法改性，而同時保持生物活性。此外，在端部可以引入各種反應位以連接顆粒、固體物質、大分子等。
標記的化合物可用於各種體內或體外應用。可採用各種標記，例如放射性核素(例如γ放射的放射性同位素，例如鎝-99或銦-111)、螢光劑(例如螢光素)、酶、酶基質、酶輔因子、酶抑制劑、化學發光化合物，生物發光化合物等。本領域技術人員將知道適用於結合配合物的其它合適標記，或能夠查明該使用途徑實驗。這些標記的結合使用本領域技術人員已知的標準技術得到。
體內用途包括診斷應用，例如通過檢測表達VLA-4的白細胞的存在監測炎性應答。本發明的化合物還可用於分離或標記該細胞。此外，如上所述，本發明的化合物可用於試驗VLA-4/VACM-1相互作用的潛在抑制劑。
為了體內診斷成像以確定例如炎性的位置，根據已知的技術通常使用放射性同位素。放射性同位素用中間體官能團可直接或間接與肽結合。例如已使用螯合劑，例如二亞乙三胺五乙酸(DTPA)和乙二胺四乙酸(EDTA)和類似分子以將蛋白結合至金屬離子放射性同位素上。
還可用順磁同位素標記配位體以進行體內診斷，例如磁共振成像(MRI)或順磁共振(ESR)，它們是已知的。通常可以使用任何用於目測診斷的常規方法。通常γ-和陽電子發射的放射性同位素用於攝影成像和順磁同位素用於MRI。因此，化合物可用於監測在個體中炎性應答的改善進程。通過測定表達VLA-4的淋巴細胞的增加或下降，可以確定用於改善疾病的具體治療方法是否有效。
本發明的藥物組合物可用於阻止或抑制與許多疾病和症狀有關的細胞粘著。例如許多炎性疾病與整聯蛋白或白細胞有關。可治療的疾病包括例如移植排斥(例如同種移植排斥)、早老性痴呆、動脈粥樣硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年糖尿病)、視網膜炎、腫瘤轉移、類風溼性關節炎、急性白細胞介導的肺損傷(成人呼吸窘迫綜合症)，哮喘、腎炎，和急性和慢性炎症，包括特應性皮炎、牛皮癬、心肌局部缺血和炎性腸疾病(包括節段性迴腸炎和潰瘍性結腸炎)。在優選實施方案中，藥物組合物用於治療炎性腦疾病，例如多發性硬化(MS)、病毒腦膜炎和腦類。
炎性腸疾病是兩種稱為節段性迴腸炎和潰瘍性結腸炎的類似疾病的共同術語。節段性迴腸炎是一種自發性、急性腸結構炎性疾病，其特徵在於由於肉芽腫的炎性反應腸壁所有層的劇烈定界和典型的透壁累及。將包含從口腔到肛門的腸胃道的任何片斷，雖然該疾病最常見的是影響末端迴腸和結腸。潰瘍性結腸炎是主要限於結腸的黏膜和黏膜下層的炎性應答。淋巴細胞和巨噬細胞在炎性腸疾病損害中是很多的，會有助於炎性損害。
哮喘是以氣管支氣管樹對各種刺激支氣管導氣管狹窄的增加的響應能力為特徵的疾病。該刺激導致由IgE包覆的肥大細胞的炎性的不同介導介質的釋放，所述細胞包括組胺、嗜酸性和嗜中性趨化性因子、白細胞三烯(leukotrine)、前列腺素和血小板活化因子。這些因子的釋放補充嗜鹼性、嗜酸性和嗜中性，它們導致炎性損害。
動脈粥樣硬化是動脈(例如冠狀動脈、頸動脈、主動脈和髂骨)疾病。基本損害，動脈粥樣化由在內膜中的升高的病灶血小板組成，所述內膜具有脂核並覆蓋纖維性蓋。動脈粥樣化危害動脈血液流動和削弱受影響的動脈。心肌和小腦梗塞是該疾病的主要結果。巨噬細胞和白細胞補充動脈粥樣化，促進炎性損害。
類風溼性關節炎是急性、復發性炎性疾病，它主要導致關節的損傷和破壞。類風溼性關節炎通常首先影響手和足的小關節，隨後會包括腕、肘、踝和膝。關節炎由滑液細胞與白細胞的相互作用產生，白細胞由循環滲入關節的滑液襯料。參見例如Paul，Immunology，3d ed.，RavenPress(1993)。
本發明的另一適應症是治療VLA-4介導的器官或移植排斥。近年來在移植組織或器官，例如皮膚、腎、肝、心臟、肺、腺和骨髓的外科手術技術的效率已經有相當的改善。也許主要突出的問題是缺乏用於誘導接受者對移植的同種移植物或器官的免疫耐受性令人滿意的藥物。當同種異基因細胞或器官移植入宿主(即供體和受體是相同種的不同個體)時，宿主免疫系統也許對移植物中的外來抗原封固免疫響應(宿主-對-移植物疾病)，導致移植組織的破壞。CD8+細胞、CD4細胞和單核細胞均與移植組織的排異反應有關。結合α-4整聯蛋白的本發明的化合物尤其用於阻斷在受體中異常抗原誘導的免疫應荅，從而防止該細胞參與移植組織或器官的破壞。參見例如Paul等，TransplantInternational 9420-425(1996)；Georczynski等，Immunology 87573-580(1996)；Georcyznski等，Transplant.Immunol.355-61(1995)；Yang等，Transplantation 6071-76(1996)；Anderson等，APMIS 10223-27(1994)。
結合VLA-4的本發明的化合物的相關用途是調整與「移植物抗宿主」疾病(GVHD)有關的免疫應荅。參見例如Schlegel等，J.Immunol.1553856-3865(1995)。GVHD是潛在的致死疾病，當免疫活性細胞轉移至異常基團受體時發生。在這種情況下，受體免疫活性細胞會攻擊受體的組織，皮膚、腸上皮和肝組織是隨後的目標，在GVHD期間會被破壞。當免疫組織被移植時，例如骨髓移植時該疾病存在尤其嚴重的問題，但在其它情況下，例如心臟和肝移植中存在不太嚴重的GVHD。本發明的治療藥物尤其用於阻斷受體T細胞的活化，從而阻礙它們溶解宿主中的靶細胞。
本發明的化合物的其它用途是抑制腫瘤轉移。已報導了若干腫瘤細胞以表達VLA-4和結合VLA-4的化合物阻斷該細胞粘著內皮細胞。Steinback等，Urol.Res.23175-83(1995)；Orosz等，Int.J.Cancer 60867-71(1995)；Freed man等，Leuk.Lymphoma 1347-52(1994)；Okahara等，Cancer Res.543233-6(1994)。
本發明的化合物的其它用途是治療多發性硬化。多發性硬化是進行性神經病學上的自體免疫疾病，它在美國影響約250000-350000人。多發性硬化被認為是特殊自體免疫反應的結果，其中某些白細胞攻擊和發起髓磷脂的破壞，絕緣覆蓋神經纖維的鞘。在多發性硬化的動物模型中，直接抗VLA-4的鼠科單克隆抗體顯示阻斷白細胞與內皮的粘著，因而避免動物中樞神經系統的炎性，以及隨後出現的麻痺。
本發明的藥物組合物適用於各種藥物輸送體系。用於本發明的合適製劑在Remington’s pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，17th ed.(1985)中找到。
為提高血清半衰期，化合物可被包膠囊，引入微脂粒腔作為膠體製備，或可採用其它常規技術，它提供了化合物的延長的血清半衰期。各種方法可用於製備微脂粒，例如如Szoka等的US4235871、4501728和4837028中所述，每篇專利列為本文參考文獻。
向患者給藥的量將取決於給的是什麼藥、給藥的目的，例如預防或治療、患者的狀態、給藥方式等。在治療應用中，向患有疾病的患者給藥足以治療或至少部分停止疾病的症狀和其併發症的組合物。足以完成此目的的量定義為「治療有效劑量」。有效用於該用途的量將取決於所治療的疾病症狀以及由臨床醫生根據各種因素，例如患者的炎性嚴重程度、年齡、體重和一般條件等判斷。
向患者給藥的組合物是上述藥物組合物形式。這些組合物可用常規消毒技術消毒，或可以是無菌過濾的。得到的含水溶液可如使用時那樣包裝或凍幹，凍幹製劑可在給藥前與無菌含水載體混合。化合物製劑的pH將在3-11之間，更優選5-9，最優選7-8。可以理解使用某些上述賦形劑、載體或穩定劑將導致形成藥物鹽。
本發明化合物的治療劑量將根據例如治療的特殊用途、化合物的給藥方式、患者的健康和症狀和開方醫生的判斷而變化。例如對於靜脈內給藥，劑量通常為約20μg-約500μg/kg體重，優選約100μg-約300μg/kg體重。用於鼻內給藥的合適劑量通常為約0.1pg-1mg/kg體重。有效劑量可由體內或動物模型試驗體系得到的劑量-應荅曲線推斷。
如下合成和生物實施例用於說明本發明，不認為構成任何對本發明範圍的限制。除非另有說明，所有溫度為攝氏度。
實施例在如下實施例中，如下縮寫有如下意義。如果縮寫未定義，它具有其通常可接受的含義。
aq或aq. ＝ 水溶液AcOH＝ 乙酸bd ＝ 寬雙峰bm ＝ 寬多重峰bs ＝ 寬單峰Bn ＝ 苄基Boc ＝ N-叔丁氧基羰基Boc2O ＝ 二叔丁基二碳酸酯
BOP＝ 苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鎓六氟磷酸鹽Cbz＝ 羰基苄氧基CHCl3＝ 氯仿CH2Cl2＝ 二氯甲烷(COCl)2＝ 草醯氯d ＝ 雙重峰dd ＝ 雙重雙重峰dt ＝ 雙重三重峰DBU＝ 1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯DCC＝ 1，3-二環己基碳化二亞胺DMAP ＝ 4-N，N-二甲基氨基吡啶DME＝ 乙二醇二甲醚DMF＝ N，N-二甲基甲醯胺DMSO ＝ 二甲基亞碸EDC＝ 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽Et3N ＝ 三乙胺Et2O ＝ 乙醚EtOAc ＝ 乙酸乙酯EtOH ＝ 乙醇eq或eq.＝ 當量Fmoc ＝ N-(9-芴基甲氧基羰基)FmocONSu ＝ N-(9-芴基甲氧基羰基)琥珀醯亞胺g ＝ 克h ＝ 小時H2O ＝ 水HBr＝ 氫溴酸HCl＝ 鹽酸HOBT ＝ 1-羥基苯並三唑水合物hr ＝ 小時K2CO3＝ 碳酸鉀
L ＝ 升m ＝ 多重峰MeOH ＝ 甲醇mg＝ 毫克MgSO4＝ 硫酸鎂mL＝ 毫升mm＝ 毫米mM＝ 毫摩爾mmol ＝ 毫摩爾mp＝ 熔點N ＝ 正NaCl ＝ 氯化鈉Na2CO3＝ 碳酸鈉NaHCO3＝ 碳酸氫鈉NaOEt ＝ 乙醇鈉NaOH ＝ 氫氧化鈉NH4Cl＝ 氯化銨NMM ＝ N-甲基嗎啉Phe ＝ L-苯基丙氨酸Pro ＝ L-脯氨酸psi ＝ 每平方英寸磅PtO2 ＝ 氧化鉑q ＝ 四重峰q.s ＝ 足夠量quint ＝ 五重峰rt＝ 室溫s ＝ 單峰sat ＝ 飽和t ＝ 三重峰t-BuOH＝ 叔丁醇TFA ＝ 三氟乙酸THF ＝ 四氫呋喃
TLC或tlc ＝ 薄層色譜法Ts ＝ 甲苯磺醯基TsCl ＝ 甲苯磺醯氯TsOH ＝ 甲苯磺酸μL ＝ 微升在如下實施例中，所有溫度為攝氏度(除非另有說明)。如下方法用於製備所示的化合物。
方法1N-甲苯磺醯化方法合適胺基酸的N-甲苯磺醯化用Cupps，Boutin和Rapoport的方法，J.Org.Chem.，1985，503972進行。
方法2甲酯製備方法胺基酸甲酯用Brenner和Huber的方法，Helv.Chim.Acta，1953，361109製備。
方法3BOP偶合方法所需的二肽酯通過合適的N-保護的胺基酸(1當量)與合適胺基酸酯或胺基酸酯鹽酸鹽(1當量)、苯並三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽[BOP](2.0當量)、三乙胺(1.1當量)和DMF反應製備。反應混合物在室溫下攪拌過夜，粗產物用快速色譜法純化得到二肽酯。
方法4氫化方法I氫化用10％披鈀碳(按重量計10％)在甲醇中在30psi下進行過夜。混合物通過硅藻土填料過濾，濃縮濾液得到所需的氨基化合物。
方法5水解方法I向合適酯的冷凍(0℃)THF/水溶液(2∶1，5-10ml)加入LiOH(或NaOH)(0.95當量)。將溫度保持在0℃，反應在1-3小時內完成。用乙酸乙酯提取反應混合物，將水相凍幹得到所需的羧酸鹽。
方法6酯水解方法II向合適酯的冷凍(0℃)THF/水溶液(2∶1，5-10ml)加入LiOH(1.1當量)。將溫度保持在0℃，反應在1-3小時內完成。濃縮反應混合物，殘餘物溶解在水中，用含水鹽酸調節pH至2-3。用乙酸乙酯提取產物，合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥、過濾和濃縮得到所需的酸。
方法7酯水解方法III將合適的酯溶解在二噁烷/水(1∶1)，加入0.9當量的0.5N氫氧化鈉。將反應混合物攪拌3-16小時，隨後濃縮。將得到的殘餘物溶解在水中，用乙酸乙酯提取。將水相凍幹得到所需的羧酸鈉鹽。
方法8磺醯基化方法I在溶解於二氯甲烷(25ml)中並冷卻到-78℃的合適保護的氨基苯基丙氨酸類似物(11.2mmol)中加入所需的磺醯氯(12mmol)，隨後滴加吡啶(2ml)。使溶液溫熱至室溫，攪拌48小時。用二氯甲烷(100ml)將反應溶液轉移到250ml分液漏鬥中洗滌用1N鹽酸(50ml×3)、鹽水(50ml)和水(100ml)提取。乾燥(硫酸鎂)有機相，濃縮溶劑得到所需產物。
方法9還原胺化方法Tos-Pro-p-NH2-Phe與合適醛的還原胺化用乙酸、三乙醯氧基硼氫化鈉和二氯甲烷進行，合併的混合物在室溫下攪拌過夜。粗產物用快速色譜法純化。
方法10BOC脫除方法將無水氯化氫(HCl)氣體在0℃鼓泡通過合適Boc-胺基酸酯的甲醇溶液15分鐘，反應混合物攪拌3小時。溶液濃縮到漿狀物，溶解在乙醚中並重新濃縮。重複該方法，得到的固體放置在高真空下過夜。
方法11叔丁基酯水解方法I將叔丁基酯溶解在二氯甲烷中，用TFA處理。反應在1-3小時內完成，此時濃縮反應混合物，殘餘物溶解在水中，凍幹得到所需酸。
方法12EDC偶合方法I在N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸(1當量)的二氯甲烷溶液(5-20ml)中加入合適胺基酸酯鹽酸鹽(1當量)、N-甲基嗎啉(1.1-2.2當量)和1-羥基苯並三唑(2當量)並混合，放置在冰浴中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(1.1當量)。使反應升溫至室溫，攪拌過夜。將反應混合物傾入水中，有機相用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂或硫酸鈉)，過濾和濃縮，粗產物用柱色譜法純化。
方法13EDC偶合方法II在合適的N-保護的胺基酸(1當量)的DMF溶液(5-20ml)中加入合適胺基酸酯鹽酸鹽(1當量)、三乙胺(1.1當量)和1-羥基苯並三唑(2當量)並混合，放置在冰浴中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(1.1當量)。使反應升溫至室溫，攪拌過夜。反應混合物在乙酸乙酯和水中分配，有機相用0.2N檸檬酸、水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂或硫酸鈉)，過濾和濃縮，粗產物用柱色譜法或製備TLC純化。
方法14磺醯基化方法II將合成的磺醯氯溶解在二氯甲烷中放置在冰浴中，加入L-Pro-L-Phe-OMe.HCl(1當量)和Et3N(1.1當量)，使反應混合物溫熱至室溫，在氮氣氣氛下攪拌過夜。濃縮反應混合物，殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配，有機相用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂或硫酸鈉)，過濾和濃縮。粗產物用柱色譜法或製備TLC純化。
方法15磺醯基化方法III在L-Pro-L-4-(3-二甲基氨基丙氧基)-Phe-OMe(1當量)[用方法10描述的方法製備]二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(5當量)，隨後加入合適的磺醯氯(1.1當量)。使反應混合物溫熱至室溫，在氮氣氣氛下攪拌過夜。濃縮反應混合物，溶解在乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉和0.2N檸檬酸洗滌。水相用固體碳酸氫鈉調節為鹼性，產物用乙酸乙酯提取。有機相用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鎂或硫酸鈉)，過濾和濃縮。粗甲酯用製備TLC純化，相應酸用方法7所述的方法製備。
方法16氫化方法II在吖內酯的甲醇(10-15ml)溶液中加入乙酸鈉(1當量)和10％Pd/C。將混合物放入40psi氫氣的氫化反應器中。在8-16小時後，通過硅藻土填料通過反應混合物，濃縮濾液得到二氫二肽甲酯。將酯溶解在二噁烷/水(5-10ml)中，向其中加入0.5N氫氧化鈉(1.05當量)。在攪拌1-3小時後，濃縮反應混合物，殘餘物重新溶解在水中用乙酸乙酯洗滌。水相用0.2N鹽酸調節為酸性，用乙酸乙酯提取產物。合併的有機相用鹽水(1×5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂或硫酸鈉)，過濾和濃縮得到酸，為約1∶1的非對映體混合物。
方法17叔丁基酯水解方法II將叔丁基酯溶解在二氯甲烷(5ml)中，用TFA(5ml)處理。在1-3小時內反應完成，此時，濃縮反應混合物，將殘餘物溶解在水中並濃縮。殘餘物重新溶解在水中，凍幹得到所需產物。
實施例1N-(甲磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成Boc-L-Pro-OH和L-Phe-OBn.HCl用在DMF中的BOP和NMM處理，在水溶液處理和快速色譜法後得到Boc-L-Pro-L-Phe-OBn。該產物隨後用TFA和苯甲醚處理，蒸發混合物。將殘餘物溶解在乙醚中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。乙醚層用無水硫酸鎂乾燥，過濾和蒸發溶劑，得到L-Pro-L-Phe-OBn。殘餘物用在二氯甲烷中的甲磺醯氯和三乙胺處理，在水溶液處理和快速色譜法後得到N-(CH3SO2)-L-Pro-L-Phe-OBn。該產物隨後用THF中的10％披鈀碳處理，混合物在50psi氫氣中振蕩，混合物通過硅藻土過濾，蒸發得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝7.93(d，J＝8.2，1H)，7.27-7.13(m，5H)，4.51-4.45(m，1H)，4.15(dd，J＝8.7，J＝2.6，1H)，3.59(t，J＝6.1，1H)，3.30-3.25(m，2H)，3.10(dd，J＝13.7，J＝4.9，1H)，2.96(dd，J＝13.7，J＝9.1，1H)，2.87(s，3H)，2.03-1.93(m，1H)，1.77-1.54(m，3H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.6，171.1，137.4，129.2，128.1，126.4，61.2，53.0，48.6，36.5，35.2，30.6，24.0.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)341(MH+)實施例2N-(α-甲苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用PhCH2SO2Cl代替CH3SO2Cl，用實施例1(9)的方法，得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.01(d，J＝8.2，1H)，7.39-7.20(m，5H)，7.18-7.13(m，5H)，4.53-4.46(m，1H)，4.42(d，J＝13.5，1H)，4.35(d，J＝13.5，1H)，4.20-4.17(m，1H)，3.31-3.18(m，3H)，3.09(dd，J＝13.9，J＝4.8，1H)，2.96(dd，J＝13.8，J＝8.9，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.79-1.58(m，3H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.6，171.5，137.6，131.0，129.3，129.0，128.9，128.1，128.0，126.3，61.5，53.3，48.8，36.5，30.8，30.6，24.0.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)417(MH+)實施例3N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用4-CH3(C6H4)SO2Cl代替CH3SO2Cl，用實施例1(9)的方法，得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.07(d，J＝8.0，1H)，7.68(d，J＝8.2，2H)，7.39(d，J＝8.1，2H)，7.29-7.15(m，5H)，4.52-4.44(m，1H)，4.10-4.07(m，1H)，3.34-3.27(m，1H)，3.12-3.06(m，2H)，2.98(dd，J＝13.7，J＝8.7，1H)，2.39(s，3H)，1.57-1.36(m，4H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.6，170.8，143.6，137.4，133.8，129.8，129.3，128.1，127.5，126.4，61.3，53.2，49.0，36.6，30.4，23.7，21.0.
質譜(+FAB，甘油/三氟乙酸)417(MH+)實施例4N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-(N-甲基)苯基丙氨酸的合成N-甲基-L-Phe-OH用苄醇和4-甲基苯基磺酸處理得到N-甲基-L-Phe-OBnTsOH。用L-Pro-OH代替D-Pro-OH，用N-甲基-Phe-OBn.TsOH代替L-Phe-OBn.TsOH，根據實施例6(17)的方法得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝7.60(d，J＝8.2，2H)，7.34(d，J＝8.2，2H)，7.27-7.16(m，5H)，4.97-4.92(m，1H)，4.64-4.61(m，1H)，3.33(bs，1H)，3.25-3.12(m，3H)，3.04(dd，J＝10.5，J＝14.6，1H)，2.85(s，3H)，2.37(s，3H)，1.86-1.72(m，2H)，1.68-1.50(m，2H).
13CNMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝171.9，171.1，143.0，137.9，135.6，129.6，128.7，128.2，127.2，126.3，58.6，48.0，33 4，33.0，30.4，29.6，23.9，21.0.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)431(MH+)實施例5N-(甲苯-4-磺醯基)-L-2-甲基哌啶基-L-苯基丙氨酸的合成用L-2-哌啶酸代替D-Pro-OH，根據實施例6(17)的方法得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.09(d，J＝8.0，1H)，7.44(d，J＝8.2，2H)，7.34-7.21(m，5H)，7.17(d，J＝8.2，2H)，4.44(d，J＝4.8，1H)，4.32-4.24(m，1H)，3.61-3.53(m，2H)，3.33(bs，1H)，3.17-3.11(m，1H)，3.07(dd，J＝13.8，J＝4.5，1H)，2.89(dd，J＝13.8，J＝9.9，1H)，2.33(s，3H)，1.88(bd，J＝12.9，1H)，1.40-1.30(m，3H)，1.08-1.05(m，2H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.8，169.8，142.7，137.7，136.6，129.4，129.2，128.2，126.8，126.5，54.1，53.4，42.4，36.3，30.4，26.7，23.5，21.0.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)431(MH+)實施例6N-(甲苯-4-磺醯基)-D-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成D-Pro-OH用在水中的TsCl和氫氧化鈉處理，在酸化、提取、用無水硫酸鎂乾燥和蒸發後得到N-(甲苯-4-磺醯基)-D-Pro-OH。該產物用在DMF中的H-Phe-OBn.HCl，BOP和NMM處理，在水溶液處理和快速色譜法後得到N-(甲苯-4-磺醯基)-D-Pro-Phe-OBn。該產物用THF中的10％披鈀碳處理，混合物在50psi氫氣中振蕩，通過硅藻土過濾混合物，蒸發得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.10(d，J＝8.4，1H)，7.70(d，J＝8.2，2H)，7.40(d，J＝8.2，2H)，7.28-7.15(m，5H)，4.51-4.44(m，1H)，4.13(t，J＝5.7，1H)，3.33-3.25(m，2H)，3.11-3.03(m，2H)，2.94(dd，J＝13.8，J＝9.0，1H)，2.39(s，3H)，1.66-1.57(m，1H)，1.50-1.37(m，3H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.6，170.8，143.5，137.3，134.1，129.8，129.3，128.1，127.4，126.4，61.3，53.0，48.9，36.8，30.4，23.8，21.0.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)417(MH+)實施例7N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(反-4-羥基)-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用反-4-羥基-L-脯氨酸代替D-Pro-OH，根據實施例6(17)的方法得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.25(d，J＝8.1，1H)，7.64(d，J＝8.2，2H)，7.36(d，J＝8.2，2H)，7.30-7.15(m，5H)，4.81(bs，1H)，4.47-4.40(m，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.44(dd，J＝10.3，J＝4.8，1H)，3.35(bs，1H)，3.09-2.91(m，3H)，2.38(s，3H)，1.72-1.64(m，2H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.6，171.0，143.1，137.4，134.1，129.5，129.3，128.1，127.7，126.4，68.1，60.3，56.1，53.4，36.7，30.4，21.0.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)433(MH+)
實施例8N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(氮雜環丁烷-2-羰基)-L-苯基丙氨酸的合成用(S)-2-氮雜環丁烷羧酸代替D-Pro-OH，根據實施例6(17)的方法得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.12(d，J＝8.0，1H)，7.69(d，J＝8.2，2H)，7.47(d，J＝8.2，2H)，7.31-7.13(m，5H)，4.54-4.47(m，1H)，4 23(t，J＝8.3，1H)，3.67-3.58(m，2H)，3.47(q，J＝8.4，1H)，3.33(bs，1H)，3.10(dd，J＝13.7，J＝5.2，1H)，2.98(dd，J＝13.6，J＝7.9，1H)，2.42(s，3H)，2.03-1.87(m，2H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.3，168.7，144.3，137.1，130.9，130.0，129.4，128.3，128.2，126.6，61.8，53.1，47.9，36.7，21.1，19.6.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)403(MH+)實施例9N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-D，L-高苯基丙氨酸的合成將N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸(250mg，0.92mmol)與D，L-高苯基丙氨酸甲酯(166mg，1.1eq)、三乙胺(2.1eq，283μL)和BOP(1.1eq，410mg)溶解在DMF(20ml)中，以73％的收率分離二肽(300mg，0.67mmol)，為油狀物。酯(300mg，0.67mmol)隨後在1∶1甲醇∶水(5ml)溶液中用氫氧化鈉(1.1eq，28mg)水解。以60％的收率分離酸(175mg，0.40mmol)，為泡沫。
NMR數據如下1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝7.60(m，2H)，7.20(m，2H)，7.03(m，5H)，4.23-3.87(m，2H)，3.42(m，1H)，3.29(m，1H)，2.58(m，2H)，2.20(s，3H)，2.02-1.38(m，7H).
13C NMR(75MHz，CD3OD)δ＝175.53，175.17，146 49，146.19，142.93，135.91，135.04，131.72，130.28，129.61，129.49，129.21，127.70，64.39，63.59，53.76，53.52，51.55，51.17，35.15，33.42，32.74，32.60，32.48，26.28，26.20，22.14.
質譜(+FAB)431(M+H)實施例10N-(4-氯苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用4-氯苯基-SO2Cl代替CH3SO2Cl，用實施例1(9)的方法，得到標題化合物固體，熔點＝69-71℃。
NMR數據如下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.77(m，2H)，7.53(m，2H)，7.31(m，5H)，4.72(m，1H)，4.04(m，1H)，3.35(m，2H)，3.10(m，2H)，2.05(m，1H)，1.54(m，3H).
13C NMR(75MHz，CD3OD)δ＝174.67，174.41，141.23，138.81，137.55，135.02，131.18，130.04，129.45，128.45，63.75，55.48，38.79，32.32，25.87(1C，被溶劑峰掩蓋)質譜(FAB)437(M+H)實施例11N-(1-萘磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用1-萘基-SO2Cl代替CH3SO2Cl，用實施例1(9)的方法，得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.73-8.70(m，1H)，8.24(d，J＝8.2，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.69-7.57(m，2H)，7.33-7.13(m，7H)，4.40-4.33(m，2H)，3.34-3.23(m，3H)，3.03(dd，J＝14.0，J＝5.2，1H)，2.88(dd，J＝13.7，J＝8.8，1H)，1.79-1.15(m，4H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.6，170.9，137.4，134.3，134.0，133.6，129.2，129.1，129.0，128.23，128.18，128.1，126.9，126.4，124.7，124.6，60.6，53.4，48.7，36.5，30.8，24.0.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)475(Mna+)
實施例12N-(2-萘磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用2-萘基-SO2Cl代替CH3SO2Cl，用實施例1(9)的方法，得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.18-8.03(m，4H)，7.82(dd，J＝8.7，J＝1.8，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.32-7.15(m，6H)，4.53-4.46(m，1H)，4.25-4.21(m，1H)，3.34-3.27(m，3H)，3.10(dd，J＝13.8，J＝5.1，1H)，2.99(dd，J＝13.7，J＝8.8，1H)，1.56-1.36(m，4H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.6，170.8，137.4，134.4，133.9，131.8，129.4，129.3，129.0，128.7，128.1，127.8，127.6，127.4，122.8，61.4，53.2，49.1，36.6，30.4，23.8.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)475(Mna+)實施例13N-(4-甲氧基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用4-甲氧基苯基-SO2Cl代替CH3SO2Cl，用實施例1(9)的方法，得到標題化合物固體。
NMR數據如下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.77(m，2H)，7.31(m，5H)，7.01(m，2H)，4.80(m，1H)，4.05(m，1H)，3.86(s，3H)，3.35(m，2H)，3.10(m，2H)，1.96(m，1H)，1.54(m，3H)13C NMR(75MHz，CD3OD)δ＝174.69，174.54，165.63，136.75，131.69，131.07，130.02，128.45，116.13，63.84，56.83，55.35，51.09，38.81，32.15，26.63.
質譜(FAB)433(M+H)實施例14N-(4-叔丁基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用4-叔丁基苯基-SO2Cl代替CH3SO2Cl，用實施例1(9)的方法，得到標題化合物固體。
NMR數據如下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.75(d，2H，J＝8.52Hz)，7.55(d，2H，J＝8.43Hz)，7.29(m，5H)，4.80(m，1H)，4.05(m，1H)，3.30(m，3H)，3.10(m，3H)，1.95(m，1H)，1.56(m，2H)，1.34(s，9H).
13C NMR(75MHz，CD3OD)δ＝174.81，174.47，159.01，138.79，135.59，131.09，130.02，129.45，128.43，128.05，63.83，55.46，51.09，38.84，36.66，32.20，31.99，25.83.
質譜(FAB)459(M+H)實施例15N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(反-4-氟)-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成實施例49(176)的產物用THF中的10％披鈀碳處理，混合物在50psi氫氣中振蕩，通過硅藻土過濾混合物，蒸發得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.43(d，J＝8.1，1H)，7.66(d，J＝8.3，2H)，7.35(d，J＝8.3，2H)，7.29-7.13(m，5H)，5.10(bd，J＝53.3，1H)，4.49-4.42(m，1H)，4.19(t，J＝8.3，1H)，3.63-3.46(m，2H)，3.34(bs，1H)，3.06(dd，J＝13.7，J＝5.4，1H)，2.95(dd，J＝13.7，J＝8.3，1H)，2.38(s，3H)，2.25-2.12(m，1H)，1.94-1.72(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.5，170.4，143.4，137.4，134.2，129.5，129.4，128.1，127.6，126.5，92.0(d，J＝177Hz)，59.9，55.1，53.4，37.6(d，J＝21Hz)，36.8，21.0.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)435(MH+)實施例16N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(順-4-氟)-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成實施例50(177)的產物用THF中的10％披鈀碳處理，混合物在50psi氫氣中振蕩，通過硅藻土過濾混合物，蒸發得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝7.78(d，J＝7.7，1H)，7.73(d，J＝8.2，2H)，7.41(d，J＝8.2，2H)，7.29-7.13(m，5H)，5.10(dt，Jd＝52.9，Jt＝3.5，1H)，4.53-4.46(m，1H)，4.31-4.27(m，1H)，3.60-3.28(m，3H)，3.06-2.94(m，2H)，2.39(s，3H)，2.18(dd，J＝19.8，J＝15.2，1H)，1.93-1.70(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.1，169.7，144.1，136.8，132.8，130.0，129.3，128.1，127.7，126.6，92.0(d，J＝176Hz)，60.5，55.1(d，J＝23.5)，53.2，36.9，36.2，21.0質譜(+FAB，3-硝基苄醇)435(MH+)實施例17N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5，5-二甲基)-硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5，5-二甲基)-噻唑烷-4-羧酸由L-(5，5-二甲基)-噻唑烷-4-羧酸用方法1所述的方法製備。根據實施例1(9)所述的方法製備標題化合物固體，熔點＝79-81℃。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝.98(s，3H)，1.08(s，3H)，2.42(s，3H)，3.04-3.34(m，2H)，3.88(s，1H)，4.38(d，1H，J＝10.3Hz)，4.52(d，1H，J＝10.2Hz)，4.90(m，1H)，7.09(bd，1H)，7.15-7.37(m，7H)，7.73(d，2H，J＝8.2Hz).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝22.3，24.3，29.6，38.3，51.2，54.1，55.3，73.9，127.7，128.7，129.2，130.1，130.7，133.0，136.5，145.6，169.9，174.5.
質譜(FAB+)463(M+H)
實施例18N-(2-甲氧羰基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用方法4中所述的方法由實施例53的產物製備標題化合物，得到黃色固體，熔點＝163-165℃。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.74(bs，1H)；7.93(d，1H，J＝7.57Hz)；7.70(d，1H，J＝8.12Hz)；7.57 7.25(M，8H)；4.69(m，1H)；4.39(d，1H，J＝7.69Hz)；3.93(s，3H)；3.44(m，1H)；3.29(m，2H)；2.93(m，1H)；1.88，1.62 1.17(m，4H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)δ＝175.67，172.45，169.27，137.19，135.39，134.12，133.67，131.42，130.55，129.77，129.52，129.09，127.52，62.19，54.08，49.34，37.58，31.48，30.89，24.21.
質譜(+FAB)461(M+H)483(M+Na)。
實施例19N-(2-羧基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成實施例18(56)的產物(1.8mmol)與二噁烷(25ml)和1N氫氧化鈉(1.8mmol)混合，反應混合物在室溫下攪拌16小時。加入1N鹽酸(1.8mmol)，減壓除去水和二噁烷。產物用0.2N氫氧化鈉(50ml)和乙酸乙酯(2×50ml)提取，回收的有機層用硫酸鎂乾燥、過濾和濃縮得到無色油狀物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝11.15(bs，2H)；7.95，7.57， 7.21(m，9H)；4.74(m，1H)；4.53(m，1H)；3.44(m，1H)；3.28(m，2H)；2.91(m，1H)；1.89(M，2H)；1.60(m，1H)；1.06(m，1H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)δ＝175.75，173.60，171.31，136.81，135.18，133.72，131.58，130.81，129.70，129.18，127.66，67.52，61.99，53.95，49.36，45.09，37.40，24.19，21.66.
質譜(+FAB)447(M+H)。
實施例20N-(甲苯-4-磺醯基)-L-硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成N-(甲苯-4-磺醯基)-L-噻唑烷-4-羧酸由L-噻唑烷-4-羧酸用方法1所述的方法製備。根據實施例1(9)所述的方法製備標題化合物固體，熔點＝60-65℃。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.43(s，5H)，3.0-3.40(m，3H)，4.0(d，1H，J＝15.7Hz)，4.55(d，1H，J＝15.8Hz)，4.64(m，1H)，4.87(m，1H)，7.19-7.41(m，7H)，7.72(m，2H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝22.3，33.6，37.7，52.0，53.0，65.8，127.8，128.5，129.4，129.9，130.7，133.9，136.2，145.7，169.4，175.0.
質譜(FAB+)435(M+H)。
實施例21N-(3，5-二氯苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成將脯氨酸甲酯鹽酸鹽(2.68g，16.2mmol)溶解在吡啶(20ml)中，在混合物中加入3，5-二氯苯基磺醯氯(3.57g，14.6mmol)，混合物攪拌19小時。加入水(5ml)，混合物在用水(200ml)稀釋前攪拌45分鐘。混合物用乙醚(2×150ml)提取，合併的提取物用水(3×100ml)、1N鹽酸(150ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)洗滌，隨後乾燥(硫酸鎂)，過濾和真空蒸發得到3，5-二氯苯基磺醯基脯氨酸甲酯油狀物(4.34g，88％)。將甲酯溶解在甲醇(20ml)中，加入1N氫氧化鈉(20ml)。將混合物逐慚溫熱直至均相，隨後攪拌1.5小時。真空除去溶劑，殘餘物溶解在水(50ml)中。水溶液用乙醚(30ml)洗滌，用12N鹽酸調節為酸性。混合物用氯仿(2×40ml)提取，合併的提取物用無水硫酸鎂乾燥，過濾和真空蒸發溶劑，得到3，5-二氯苯基磺醯基-L-脯氨酸固體(3.37g，83％)。3，5-二氯苯基磺醯基-L-脯氨酸用方法3中所述的方法與L-苯基丙氨酸乙酯偶合得到相應的二肽乙酯(348mg，45％)。通過用甲醇中的氫氧化鈉水解乙酯製備標題化合物(61mg，19％)。NMR分析顯示存在非對映體。
NMR數據如下
1H NMR(CDCl3)δ＝8.11(bs，1H)，7.72(d，2H，J＝1.9Hz)，7.61(q，1H，J＝2.0Hz)，7.39-7.20(6H)，4.92(m，1H)，4.15(m，1H)，3.52-3.09(4H)，2.11(m，1H)，1.95-1.49(3H).
13C NMR(CDCl3)δ＝175.4，175.2，171.8，171.7，139.5，139.3，137.0，136.6，135.8，134.0，134.0，129.9，129.5，127.7，126.7，111.4，63.1，62.9，53.8，53.6，50.5，50.3，45.1，37.9，31.3，30.8，24.8，24.6.
質譜FABm/e471(M+H)。
實施例22N-(4-三氟甲氧基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成如實施例21(59)中所述製備標題化合物，只是用4-三氟甲氧基苯基磺醯氯代替3，5-二氯苯磺醯氯。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.90(d，2H，J＝8.8Hz)，7.38-7.21(8H)，6.90(bs，1H)，4.90(m，1H)，4.15(dd，1H，J＝2.5，8.4Hz)，3.38(m，2H)，3.12(m，2H)，1.98(m，1H)，1.55(2H)，1.41(m，1H).
13C NMR(CDCl3)δ＝174.9，172.0，153.3，136.6，134.9，130.6，129.9，129.2，127.7，121.7，62.8，53.8，50.2，37.9，30.6，24.6.
質譜FAB m/e 487(M+H)。
實施例23N-(3，4-二氯苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成如實施例21(59)中所述製備標題化合物，只是用3，4-二氯苯基磺醯氯代替3，5-二氯苯磺醯氯。
NMR數據如下1H NMR(CDC13)δ＝7.94(d，1H，J＝1.9Hz)，7.64(m，2H)，7.55(bs，1H)，7.36-7.21(6H)，4.92(dt，1H，J＝5.2，8.0Hz)，4.16(m，1H)，3.36(m，2H)，3.11(m，1H)，1.98(m，1H)，1.58(m，2H)，1.40(m，1H).13C NMR(CDCl3)δ＝175.0，171.8，139.5，136.4，134.7，132.1，130.2，129.9，129.2，127.7，127.4，62.9，53.8，50.3，37.9，30.7，24.6.質譜FAB m/e 471(M+H)。
實施例24N-(甲苯-4-磺醯基)-D，L-(反-3-苯基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用方法3所述的方法將N-(甲苯-4-磺醯基)-反-3-苯基脯氨酸(用Chung等，J.Org.Chem.，55270-275(1990)的方法)與L-苯基丙氨酸乙酯偶合，用矽膠快速色譜法(93/7二氯甲烷/甲醇)純化得到標題化合物的乙酯，為白色固體。用乙醇中的氫氧化鈉水解乙酯製備酸。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6d 8.38(m，1H)，7.70(m，2H)，7.40-7.06(10H)，6.80(m，1H)，6.62(m，1H)，4.50(m，1H)，4.13(d，0.5H，J＝5.2Hz)，3.97(d，0.5H，J＝5.5Hz)，3.46(m，2H)，3.02(m，3H)，2.43(s，1/2×3H)，2.42(s，1/2×3H)，2.07(m，1H)，1.45(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ＝172.9，172.8，170.7，170.7，144.1，143.9，141.4，141.3，138.0，137.7，134.9，134.6，130.2，130.1，129.8，129.6，128.7，128.6，128.5，127.8.127.7，127.2，127.1，126.9，126.8，126.7，79.6，67.9，53.6，53.5，49.7，49.5，49.5，49.1，37.2，37.1，32.5，32.3，21.4.質譜FAB m/e 493(M+H)。
實施例25N-(3，4-二甲氧基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成如實施例21(59)中所述製備標題化合物，只是用3，4-二甲氧基苯磺醯氯代替3，5-二氯苯磺醯氯。NMR分析顯示發生差向異構化，得到約65∶35的非對映體混合物。
NMR數據如下
1H NMR(CDCl3)δ＝7.46(m，1H)，7.39-7.20(6H)，6.97(dd，1H，J＝4.5，8.4Hz)，4.85(m，1H)，4.10(m，1H)，3.96(s，0.35×3H)，3.95(s，0.65×3H)，3.93(s，0.35×3H)，3.92(s，0.65×3H)，3 44-3.22(2H)，3.11(m，2H)，2.01(m，1H)，1.60-1.33(3H).
13C NMR(CDCl3)δ＝175.1，174.7，172.5，172.3，153.7，149.8，136.6，135.9，130.2，129.9，129.4，129.1，128.0，128.0，127.9，127.7，122.4，111.4，110.7，63.2，62.8，57.0，56.8，53.8，53.6，50.3，50.2，38.0，31.1，30.5，24.8，24.7.
質譜FAB m/e 463(M+H)。
實施例26N-(苯-4-磺醯基)-D，L-(順-3-苯基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成N-乙醯基-順-3-苯基脯氨酸乙酯(614mg，2.35mmol)(用Chung等，J.Org.Chem.，55270-275(1990)的方法)溶解在乙酸(4ml)和6N鹽酸(12ml)中，回流加熱18小時。將混合物冷卻至室溫，真空蒸發揮發物質得到白色固體。將固體溶解在1N氫氧化鈉(15ml)中，加入二噁烷(10ml)，隨後加入4-甲基磺醯氯(458mg，2.40mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時隨後加入6N鹽酸使pH＜4。混合物用乙醚(3×40ml)提取，提取物經乾燥(硫酸鎂)、過濾和真空蒸發得到N-(甲苯-4-磺醯基)-順-3-苯基脯氨酸，為白色固體(765mg，94％)。
用方法3所述的方法將N-(甲苯-4-磺醯基)-順-3-苯基脯氨酸與苯基丙氨酸乙酯偶合，用乙醇中的氫氧化鈉水解乙酯製備標題化合物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝8.57(bs，1H)，7.77(m，2H)，7.31-6.70(12H)，4.65(m，0.5H)，4.47(m，0.5H)，4.41(d，0.5H，J＝8.9Hz)，4.34(d，0.5H，J＝9.0Hz)，3.73，(m，1H)，3.28-2.76(4H)，2.44(s，3H)，2.40(m，0.5H)，2.17(m，0.5H)，1.8(m，1H).
13C NMR(CDCl3)δ＝174.5，173.9，169.5，168.8，144.3，136.1，135.8，135.6，135.3，133.4，133.1，129.9，129.6，129.4，128.6，128.6，128.3，127.8，127.7，127.5，127.1，127.0，65.9，65.8，53.6，52.5，48.5，48.3，48.2，37.5，37.3，39.0，28.6，21.6.
質譜FAB m/e 493(M+H)。
實施例27N-(4-硝基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成如實施例21(59)中所述製備標題化合物，只是用4-硝基苯磺醯氯代替3，5-二氯苯磺醯氯，熔點＝70-80℃。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝8.38(d，2H，J＝8.9Hz)，8.02(d，2H，J＝8.9Hz)，7.32-7.20(6H)，4.90(m，1H)，4.25(dd，1H，J＝2.5，8.4Hz)，3.42(m，2H)，3.16(m，2H)，1.98(m，1H)，1.62(m，2H)，1.54(m，1H).
13C NMR(CDCl3)δ＝175.0，171.8，151.1，142.5，136.4，129.9，129.7，127.8，125.2，62.9，53.7，50.3，37.9，30.9，24.7.
質譜FAB m/e 448(M+H)。
實施例28N-(4-乙醯氨基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成如實施例21(59)中所述製備標題化合物，只是用4-乙醯基氨基苯磺醯氯代替3，5-二氯苯磺醯氯。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6)δ＝12.85(bs，1H)，10.4(bs，1H)，8.07(d，1H，J＝8.2Hz)，7.76(ab q，4H)，7.25(m，5H)，4.49(dd，2H，J＝3.2，8.2Hz)，4.06(m，1H)，3.36(m，1H)，3.08(3H)，2.09(s，3H)，1.58-1.48(4H).
13C NMR(DMSO-d6)δ＝173.0，171.2，169.5，143.9，137.8，130.4，129.7，129.1，128.5，126.8，119.0，61.7，53.5，49.4，37.0，30.7，24.6，24.1.
質譜FAB m/e 460(M+H)。
實施例29N-(4-氰基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成如實施例21(59)中所述製備標題化合物，只是用4-氰基苯磺醯氯代替3，5-二氯苯磺醯氯。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝8.40(bs，1H)，7.95(d，2H，J＝8.3Hz)，8.07(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36-7.20(6H)，4.93，(dt，1H，J＝5.4，8.0Hz)，4.22(m，1H)，3.38(m，2H)，3.13(m，2H)，1.92(m，1H)，1.56(m，2H)，1.40(m，1H).
13C NMR(CDCl3)δ＝175.0，171.9，140.8，136.5，133.8，129.9，129.2，129.0，127.8，117.8，117.7，62.8，53.7，50.3，37.9，30.9，24.6.
質譜FAB m/e 428(M+H)。
實施例30N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用方法3所述的方法將N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸水合物與L-色氨酸甲酯鹽酸鹽偶合，用THF/水中的氫氧化鋰水解甲酯製備標題化合物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝8.45(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60(d，1H，J＝7.6Hz)，7.45(d，1H，J＝7.4Hz)，7.33(d，1H，J＝8.0Hz)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19-7.06(3H)，4.88(m，1H)，4.07(dd，1H，J＝2.9，8.6Hz)，3.48(dd，1H，J＝5.4，14.8Hz)，3.36(dd，1H，J＝7.1，14.8Hz)，3.03(m，2H)，2.40(s，3H)，1.88(m，1H)，1.47(m，1H)，1.32(m，1H)，1.22(m，1H).
13C NMR(CDCl3)δ＝174.8，172.7，145.0，136.7，133.3，130.6，128.4，128.3，124.3，122.6，118.9，112.0，110.0，62.8，54.0，50.1，30.5，27.5，24.6，22.1.
質譜FAB m/e 456(M+H)。
實施例31N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸的合成用方法3所述的方法將N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸水合物與β-(1-萘基)丙氨酸甲酯鹽酸鹽偶合，用THF/水中的氫氧化鋰水解甲酯製備標題化合物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝8.16(d，1H，J＝8.2Hz)，8.05(bs，1H)，7.85(d，1H，J＝6.9Hz)，7.77-7.27(10H)，4.99(m，1H)，4.05(m，1H)，3.90(dd，1H，J＝5.0，14.3Hz)，3.51(dd，1H，J＝9.6，14.3Hz)，3.11(m，1H)，3.02(m，1H)，2.41(s，3H)，1.74(m，1H)，1.34(m，2H)，1.00(m，1H).
13C NMR(CDCl3)δ＝174.9，172.5，145.0，134.4，133.4，133.1，132.6，130.6，129.4，128.5，128.4，127.2，126 4，126.0，14.0，62.7，53.9，50.1，34.9，30.3，24.5，22.1.
質譜FAB m/e 467(M+H)。
實施例32N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-β-(2-萘基)-L-丙氨酸的合成用方法3所述的方法將N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸水合物與β-(2-萘基)丙氨酸甲酯鹽酸鹽偶合，用THF/水中的氫氧化鋰水解甲酯製備標題化合物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝8.20(bs，1H)，7.80-7.67(6H)，7.55(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46-7.27(5H)，4.99(m，1H)，4.12(m，1H)，3.55(m，1H)，3.27(dd，1H，J＝8.2，14.1Hz)，3.17(m，1H)，3.01(m，1H)，2.39(s，3H)，1.83(m，1H)，1.40-1.26(3H).
13C NMR(CDCl3)δ＝174.8，172.4，145.0，134.3，133.9，133.4，133.0，130.6，128.9，128.8，128 4，128.2，128.1，127.9，126.7，126.3，62.7，53.9，50.1，38.2，30.4，24.5，22.1.
質譜FAB m/e 467(M+H)。
實施例33N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-β-(2-噻吩基)-L-丙氨酸的合成用方法3所述的方法將N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸水合物與β-(2-噻吩基)丙氨酸甲酯鹽酸鹽偶合，用THF/水中的氫氧化鋰水解甲酯製備標題化合物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝8.42(bs，1H)，7.73(d，2H，J＝8.3Hz)，7.57(d，1H，J＝7.4Hz)，7.34(d，2H，J＝7.9Hz)，7.16(dd，1H，J＝1.2，5.1Hz)，6.95-6.88(m，2H)，4.87(m，1H)，4.18(m，1H)3.56-3.41(3H)，3.17(m，1H)，2.43(s，3H)，2.08(m，1H)，1.60(m，3H).
13C NMR(CDCl3)δ＝174.2，172.6，145.1，137.9，133.4，130.6，128.5，127.7，127.6，125.4，62.8，54.0，50.4，32.11，30.7，24.9，22.2質譜FAB m/e 423(M+H)。
實施例34N-(異丙基磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用(CH3)2CHSO2Cl代替CH3SO2Cl，用實施例1(9)的方法，得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.10(d，J＝7.9，1H)，7.28-7.16(m，5H)，4.48-4.41(m，1H)，4.27-4.24(m，1H)，3.47-3.23(m，3H)，3.11-3.00(m，2H)，2.89(dd，J＝13.9，J＝9.4，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.82-1.71(m，3H)，1.11(d，J＝6.8，6H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.6，171.1，137.4，129.2，128.1，126.4，61.2，53.0，48.6，43.6，36.5，30.6，24.0，20.0，19.8質譜(+FAB，3-硝基苄醇)369(MH+)
實施例35N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸的合成用方法3所述的方法將N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸水合物與L-β-(3-吡啶基)丙氨酸甲酯二鹽酸鹽偶合得到N-(甲苯-4-磺醯基)脯氨醯基-L-β-(3-吡啶基)丙氨酸，用THF/水中的0.5N氫氧化鈉水溶液水解甲酯製備標題化合物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.33(dd，1H，J＝1.4，4.7Hz)，8.27(d，1H，J＝1.9Hz)，7.75(d，2H，J＝8.2Hz)，7.71(m，1H)，7.52(m，1H)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz)，7.19(dd，1H，J＝4.7，7.7Hz)，4.00(m，2H)，3.20-3.00(4H)，2.40(s，3H)，1.72(m，1H)，1.40(3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ＝172.7，170.0，150.9，147.4，144.1，137.4，134.6，133.8，130.3，128.1，123.1，62.4，55.1，49.3，34.4，30.5，24.00，21.4.
質譜FAB m/e 440(M+Na)。
實施例36N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(順-4-苯硫基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成反-4-羥基-L-脯氨酸用乙醇和氯化氫氣體處理，蒸發混合物得到反-4-羥基-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽。產物用吡啶中的TsCl處理，在水溶液處理後得到N-(甲苯-4-磺醯基)-反-4-(O-(甲苯-4-磺醯基))-L-脯氨酸乙酯。該產物用DMF中的PhSH和DBU處理，在水溶液處理和快速矽膠色譜法後得到N-(甲苯-4-磺醯基)-順-4-(苯硫基)-L-脯氨酸乙酯。該產物用甲醇和水中的氫氧化鈉處理，在酸化、提取、用硫酸鎂乾燥、過濾和蒸發後得到N-(甲苯-4-磺醯基)-順-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。該產物用DMF中的HClPhe-OMe，BOP和NMM處理，在水溶液處理和快速色譜法後得到N-(甲苯-4-磺醯基)-順-4-(苯硫基)-L-Pro-Phe-OMe。該產物用甲醇和水中的氫氧化鈉處理，在酸化、提取、用硫酸鎂乾燥、過濾和蒸發後得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.19(d，J＝8.0，1H)，7.71(d，J＝8.3，2H)，7.41(d，J＝8.2，2H)，7.35-7.14(m，10H)，4.53-4.46(m，1H)，4.24(t，J＝7.8，1H)，3.73(dd，J＝11.6，J＝6.7，1H)，3.36(bs，1H)，3.17-2.86(m，4H)，2.39(s，3H)，2.34-2.25(m，1H)，1.57-1.47(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.4，170.0，144.0，137.3，134.1，133.9，130.0，129.8，129.4，129.3，128.2，127.5，126.9，126.5，61.0，54.9，53.2，42.3，36.7，36.4，21.1.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)525(MH+)。
實施例37N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(順-4-苄硫基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用苄硫醇代替苯硫醇，根據實施例36(131)的製備方法，得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.18(d，J＝8.1，1H)，7.65(d，J＝8.3，2H)，7.38(d，J＝8.2，2H)，7.29-7.17(m，10H)，4.50-4.43(m，1H)，4.05(t，J＝7.9，1H)，3.74-3.56(m，3H)，3.35(bs，1H)，3.09-2.94(m，4H)，2.40(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，1.40-1.28(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.4，170.2，143.8，138.5，137.3，134.0，130.0，129.4，128.7，128.4，128.2，127.3，126.9，126.5，60.9，55.5，53.1，39.3，36.7，36.6，34.9，21.1.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)539(MH+)。
實施例38N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-組氨酸的合成將N-(甲苯-4-磺醯基)脯氨醯基-L-(N-苄基)組氨酸(237mg，0.464mmol)溶解在甲醇(20ml)中，加入10％Pd/C(50mg)，混合物在50psiH2下氫化36小時。將混合物過濾除去催化劑，真空蒸發濾液。殘餘物用製備TLC(90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/氨水)純化得到N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-組氨酸甲酯(155mg，79％)。用在THF/水中的0.5N氫氧化鈉水溶液水解甲酯製備標題化合物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6)δ＝7.77(d，3H，J＝6.5Hz)，7.42(m，3H)，4.03(m，1H)，3.99(m，1H)，3.22(m，1H)，3.05(m 2H)，2.95(m，1H)，2.41(s，3H)，1.80(m，1H)，1.45(3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ＝174.0，169.8，144.1，133.8，10.3，128.0，62.4，49.4，40.0，30.6，24.0，21.4.
質譜FAB m/e 429(M+Na)。
實施例39N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(順-4-氨基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成反-4-羥基-L-脯氨酸用乙醇和氯化氫氣體處理，蒸發混合物得到反-4-羥基-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽。產物用吡啶中的TsCl處理，在水溶液處理後得到N-(甲苯-4-磺醯基)-反-4-(TsO)-L-脯氨酸乙酯。該產物用DMF和水中的NaN3處理，在水溶液處理和快速色譜法後得到N-(甲苯-4-磺醯基)-順-4-疊氮基-L-脯氨酸乙酯。該產物用甲醇和水中的氫氧化鈉處理，在酸化、提取、用硫酸鎂乾燥、過濾和蒸發後得到N-(甲苯-4-磺醯基)-順-4-疊氮基-L-脯氨酸。該產物用THF中的10％Pd/C、乙酸和水處理，混合物在50psiH2下振蕩，混合物通過硅藻土過濾和蒸發得到N-(甲苯-4-磺醯基)-順-4-氨基-L-脯氨酸。該產物用叔丁醇和水中的Boc2O和Et3N處理，在蒸發、酸化、提取、用硫酸鎂乾燥、過濾和蒸發後得到N-(甲苯-4-磺醯基)-順-4-(叔丁氧基羰基氨基)-L-脯氨酸。該產物用在DMF中的HClPhe-O-t-Bu，BOP和NMM處理，在水溶液處理和快速色譜法後得到N-(甲苯-4-磺醯基)-順-4-(叔丁氧基羰基氨基)-Pro-Phe-O-t-Bu。該產物用TFA處理，在蒸發後得到標題化合物的三氟乙酸鹽，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(CD3OD，300MHz)δ＝7.47(d，J＝8.3，2H)，7.22-7.00(m，7H)，4.47(dd，J＝7.9，J＝5.3，1H)，4.18(dd，J＝9.8，J＝1.7，1H)，3.64(t，J＝5.2，1H)，3.43(d，J＝11.2，1H)，3.22(dd，J＝11.3，J＝5.0，1H)，3.01(dd，J＝14.1，J＝5.3，1H)，2.88(dd，J＝14.0，J＝7.9，1H)，2.23(s，3H)，2.21-2.08(m，1H)，1.87-1.80(m，1H).
13C NMR(CD3OD，75MHz)δ＝174.7，173.9，146.1，138.0，134.7，131.1，130.5，129.6，128.7，128.0，60.7，55.6，53.9，51.5，38.2，35.3，21.5.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)432(MH+)。
實施例40N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(反-4-氨基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用順-4-羥基-L-脯氨酸代替反-4-羥基-L-脯氨酸，根據實施例39(136)的製備方法，得到標題化合物的三氟乙酸鹽，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(CD3OD，300MHz)δ＝7.39(d，J＝8.4，2H)，7.13-7.01(m，7H)，4.40-4.33(m，1H)，4.28(dd，J＝9.0，J＝2.2，1H)，3.59-3.50(m，2H)，3.07-2.97(m，2H)，2.81(dd，J＝14.0，J＝8.9，1H)，2.21(s，3H)，1.24-2.06(m，1H)，1.80-1.68(m，1H).
13C NMR(CD3OD，75MHz)δ＝174.1，172.6，145.9，138.3，135.0，131.0，130.5，129.6，128.9，128.0，61.1，55.2，52.0，49.7，38.2，35.4，21.5.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)432(MH+)。
實施例41N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成用方法3所述的方法將N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸水合物與L-苯基丙氨酸苄酯甲苯磺酸鹽偶合，得到標題化合物，為油狀物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.39-7.17(10H)，7.05(m，1H)，5.22(d，2H，J＝12.2Hz)，5.14(d，1H，J＝12.2Hz)，4.88(m，1H)，4.08(m，1H)，3.28(m，3H)，3.08(m，2H)，2.39(s，3H)，2.00(m，1H)，1.46(m，3H).
13C NMR(CDCl3)δ＝171.4，171.3，144.9，136.5，135.8，133.6，130.6，129.9，129.1，129.1，129.0，129.0，128.4，127.6，67.8，62.8，54.0，50.2，38.4，30.4，24.8，22.2.
質譜FAB m/e 507(M+H)。
實施例42N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-甲氧基醯胺的合成用混合酐的方法將N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸-L-苯基丙氨酸與O-甲基羥胺鹽酸鹽偶合(如Greenstein，J.P.和MiltonWenitz，「胺基酸化學」，第2卷，978-979頁，Robert E.KriegerPublishing Co.，Malabar，FL.(1961))，得到標題化合物，為油狀物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝9.66(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33-7.21(5H)，6.90(d，1H，J＝9.5Hz)，4.88(m，1H)，3.81(m，1H)，3.75(s，3H)，3.46(m，2H)，3.07(m，2H)，2.45(s，3H)，1.60(m，2H)，1.47(m，2H).
13C NMR(CDCl3)δ＝171.7，168.1，145.6，137.0，131.8，130.7，129.7，129.3，128.5，127.7，64.9，62.7，52.6，50.6，37.6，31.4，24.7，22.2.
質譜FAB m/e 446(M+H)。
實施例43N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-苄氧基醯胺的合成用方法3中所述的方法將N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸-L-苯基丙氨酸與O-苄基羥胺鹽酸鹽偶合，得到標題化合物白色固體，熔點＝127-130℃。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝9.54(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43-7.19(12H)，6.86(d，1H，J＝9.3Hz)，4.91(m，2H)，4.82(m，1H)，3.72(m，1H)，3.42(m，2H)，3.07(m，2H)，2.45(s，3H)，1.64(m，2H)，1.44(m，1H)，1.26(m，1H).
13C NMR(CDCl3)δ＝171.6，168.2，145.5，136.9，135.7，132.0，130.7，129.9，129.7，129.0，128.9，128.5，127.7，78.8，62.7，52.7，50.6，37.6，31.2，24.7，22.2.
質譜FAB m/e 522(M+H)。
實施例44N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)醯胺的合成用方法12中描述的方法將N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸與L-苯基丙氨酸醯胺反應得到N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸醯胺。在0℃向氫化鈉(60％礦物油，用THF預洗滌)THF溶液中加入N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸醯胺，反應在0℃攪拌45分鐘。加入甲苯-4-磺醯氯，反應混合物在室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯(3×50ml)和0.2N鹽酸(50ml)提取，合併的有機層依次用飽和碳酸氫鈉(50ml)和飽和氯化鈉(2×50ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到標題化合物，為油狀物。
NMR數據如下
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.97(d，2H，8.52Hz)；7.72(d，2H，8.52Hz)；7.37-7.04(m，10H)；4.80(m，1H)；3.86(m，1H)；3.42(m，1H)；3.29(m，1H)；3.01(m，2H)；2.45(bs，6H)；1.65(m 2H)；1.45 1.31(m，2H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)δ＝172.46，169.93，145.47，136.43，132.06，130.70，130.07，129.58，129.32，129.17，128.61，127.74，62.68，54.52，50.57，36.91，31.10，24.69，22.30，22.23.
質譜(+FAB)570(M+H)。
製備實施例AN-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-D，L-苯基丙氨醯基-β-丙氨酸乙酯的合成向DMF中的N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸(～2當量)中加入BOP(～2.1當量)和NMM(～4當量)，反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。加入β-丙氨酸乙酯(～2當量)，反應混合物在室溫下攪拌約16小時。反應混合物用水和乙醚提取，合併的有機溶液用0.2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮。殘餘物用矽膠色譜法(50％乙酸乙酯/己烷，Rf＝0.18)純化得到標題化合物，為無色油狀物，通過NMR測定它是非對映體的混合物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.68(m，2H)；7.25(m，9H)；4.07(m，3H)；3.45(m，4H)；3.06(m，3H)；2.50 2.34(m，3H)，2.41(s，3H)，1.62(m，4H)；1.20(t，3H，J＝5.55Hz).
13C NMR(CDCl3，300MHz)δ＝177.62，172.72，171.98，171.73，171.25，170.80，145.39，145.02，137.52，137.20，133.28，132.09，133.28，132.09，130.66，130.57，130.02，129.59，129.18，128.49，128.44，127.49，127.46，63.06，62.75，61.18，61.12，55.49，54.17，50.62，50.36，38.27，37.92，35.98，35.32，34.47，34.30，31.27，30.95，24.92，24.62，22.18，14.72.
質譜(+FAB)516(M+H)。
實施例45N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-D，L-苯基丙氨醯基-β-丙氨酸的合成使用實施例19(57)的方法由製備實施例A(161)製備標題化合物，得到半透明固體，通過NMR測定它是非對映體的混合物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.70 7.27(m，9H)；4.83(m，0.5H)；4.05(m，0.5H)；3.47(m，4H)；3.06(m，3H)；2.55(m，2H)；2.43(s，3H)；1.62(m，4H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)δ＝175.85，175.68，172.45，172.23，171.67，171.43，145.32，144.96，137.37，136.91，133.42，132.37，130.67，130.56，130.52，130.03，129.65，129.15，129.12，128.51，128.48，127.52，63.01，62.72，55.25，54.34，50.52，50.43，50.39，38.81.38.07，35.82，35.79，35.25，35.23，34.17，34.10，34.08，31.23，24.91，24 61，22.18.
質譜(+FAB)488(M+H)。
實施例46N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-羥基醯胺的合成將N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-苄氧基醯胺(參見實施例43(159))溶解在甲醇(10ml)中，加入5％Pd/BaSO4(52mg)，將混合物在50psiH2下氫化9小時。混合物通過硅藻土填料過濾，真空蒸發得到殘餘物，它用矽膠色譜法(92∶8二氯甲烷/甲醇)純化得到標題化合物，為油狀物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝9.85(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝7.2Hz)，7.36(d，2H，J＝7.0Hz)，7.28-7.20(5H)，7.07(m，1H)，4.96(m，1H)，3.87(m，1H)，3.47(m，2H)，3.07(m，2H)，2.45(s，3H)，1.90(br s，1H)，1.63(m，2H)，1.46(m，1H)，1.36(m，1H).
13C NMR(CDCl3)δ＝171.8，168.4，145.5，136.9，132.0，130.7，129.7，129.2，128.6，127.6，62.7，52.2，50.6，38.0，31.2，24.6，22.2.
質譜FAB m/e 432(M+H)。
實施例47N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸異丙基酯的合成用方法3中所述的方法將N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸水合物與苯基丙氨酸異丙基酯三氟乙酸鹽偶合，得到標題化合物，為油狀物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33-7.12(8H)，5.05(p，1H，J＝6.3Hz)，4.77(m，1H)，4.06(m，1H)，3.33(m，1H)，3.22(dd，1H，J＝5.8，14.0Hz)，3.06(m，2H)，2.40(s，3H)，1.99(m，1H)，1.46(3H)，1.23(d，6H，J＝6.3Hz).
13C NMR(CDCl3)δ＝171.3，170.9，144.9，136.7，133.5，130.5，129.9，129.0，128.4，127.5，70.0，62.9，54.0，50.2，38.5，30.4，24.7，22.3，22.2，22.1.
質譜FAB m/e 459(M+H)。
實施例48N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(順-4-羥基)-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用順-4-羥基-L-脯氨酸代替D-Pro-OH，按照實施例6(17)中描述的方法，得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.14(d，J＝7.9，1H)，7.70(d，J＝8.2，2H)，7.41(d，J＝8.2，2H)，7.28-7.15(m，5H)，5.30(bs，1H)，4.52-2.45(m，1H)，4.15(dd，J＝9.0，J＝4.1，1H)，3.85(bs，1H)，3.31(bs，1H)，3.24(dd，J＝10.6，J＝4.9，1H)，3.17(dd，J＝10.9，J＝3.4，1H)，3.01-2.94(m，2H)，2.40(s，3H)，1.92-1.82(m，1H)，1.79-1.69(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.2，171.2，143.8，136.9，133.4，129.9，129.5，128.1，127.5，126.5，68.6，60.3，56.4，53.4，38.0，37.0，21.0.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)433(M+H)。
實施例49N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(順-4-氟)-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成用順-4-羥基-L-脯氨酸代替反-4-羥基-L-脯氨酸，按照實施例50(177)中描述的方法，得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.70(d，J＝8.3，2H)，7.41-7.20(m，10H)，7.10-7.07(m，2H)，5.24(dd，J＝12.1，1H)，5.16(dd，J＝12.2，1H)，4.93-4.87(m，1H)，4.88(bd，J＝52.4，1H)，4.15-4.09(m，1H)，3.80(ddd，J＝1.6，J＝20.7，J＝12.5，1H)，3.37(ddd，J＝3.1，J＝13.9，J＝36.8，1H)，3.28(dd，J＝13.9，J＝5.8，1H)，3.06(dd，J＝13.9，J＝7.2，1H)，2.43(s，3H)，2.32-2.18(m，1H)，2.11-1.91(m，1H).
13CNMR(CDCl3，75MHz)δ＝170.7，170.0，144.4，135.8，135.1，129.7，129.4，128.58，128.56，128.4，128.1，127.0，91.2(d，J＝181.0Hz)，67.3，60.8，55.6(d，J＝23.0Hz)，53.2，37.9，37.0(d，J＝22.0Hz)，21.6.質譜(+FAB，3-硝基苄醇)525(MH+)。
實施例50N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(順-4-氟)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成反-4-羥基-L-脯氨酸用乙醇和氯化氫氣體處理，蒸發混合物得到反-4-羥基-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽。產物用二氯甲烷中的TsCl和三乙胺處理，在水溶液處理後得到N-(甲苯-4-磺醯基)-反-4-羥基-L-脯氨酸乙酯。該產物用二氯甲烷中的嗎啉代三氟化硫處理，在水溶液處理後得到N-(甲苯-4-磺醯基)-順-4-氟-L-脯氨酸乙酯。該產物用甲醇和水中的氫氧化鈉處理，在酸化、提取、用硫酸鎂乾燥、過濾和蒸發後得到N-(甲苯-4-磺醯基)-順-4-氟-L-脯氨酸。該產物用DMF中的HCl·Phe-OBn，BOP和NMM處理，在水溶液處理和快速色譜法後得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.69(d，J＝8.3，2H)，7.41(d，J＝7.8，1H)，7.38-7.27(m，7H)，7.21-7.17(m，3H)，7.07-7.04(m，2H)，5.19(d，J＝12.1，1H)，5.12(d，J＝12.1，1H)，5.05(dt，Jd＝52.7，Jt＝3.4，1H)，4.89(dt，Jd＝7.9，Jt＝6.0，1H)，4.27(d，J＝9.9，1H)，3.68(ddd，J＝1.6，J＝12.6，J＝21.1，1H)，3.37(ddd，J＝3.7，J＝12.4，J＝35.7，1H)3.13(dd，J＝5.9，J＝13.8，1H)，3.08(dd，J＝6.1，J＝13.8，1H)，2.62(t，J＝15.9，1H)，2.43(s，3H)，1.82-1.59(m，1H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝170.5，169.9，144.8，135.5，135.1，132.4，130.1，129.41，129.39，128.6，128.5，128.4，127.9，126.9，91.7(d，J＝179.4Hz)，67.1，55.6(d，J＝23.8Hz)，36.3(d，J＝21.5Hz)，21.6.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)525(MH+)。
實施例51N-(甲苯-4-磺醯基)-L-硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成根據實施例3(11)所述的製備方法製備標題化合物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.45(s，3H)，3.05-3.35(m，2H)，4.03(d，1H，J＝10.3Hz)，4.55(d，1H，J＝10.3Hz)，4.60(m，1H)，4.86(m，1H)，5.20(dd，2H，J＝12.1 and 13.6Hz)，7.03(m，1H)，7.14-7.40(m，12H)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝22.3，33.5，38.1，52.0，54.2，65.8，68.0，127.8，128.5，129.1，129.2，129.9，130.7，134.0，135.6，136.0，145.6，168.7，171.1.
質譜(FAB+)525(M+H)。
實施例52N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成根據實施例3(11)所述的製備方法製備標題化合物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.10(s，6H)，2.44(s，3H)，3.08-3.14(m，2H)，3.85(s，1H)，4.39(d，1H，J＝9.7Hz)，4.52(d，1H，J＝9.7Hz)，4.94(m，1H)，5.17(m，2H)，7.01(d，1H，J＝2.5Hz)，7.10-7.40(m，12H).7.74(d，2H，J＝8.3Hz).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝22.3，24.5，29.8，38.9，51.2，53.9，55.2，67.9，74.1，127.6，128.7，129.0，129.1，129.2，129.3，130.0，130.5，133.3，135.7，136.4，145.3，169.0，171.3.
質譜(FAB+)553(M+H)。
實施例53N-(2-甲氧基羰基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成向THF(15ml)中的L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯(4.64mmol)中加入三乙胺(4.70mmol)，反應在室溫下進行30分鐘。將反應混合物冷卻到0℃，加入2-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯(4.64mmol)，反應在室溫下進行4小時。用乙酸乙酯(3×50ml)和水(50ml)提取反應混合物，合併的有機層依次用飽和碳酸氫鈉(50ml)和飽和氯化鈉(2×50ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾和旋轉蒸發得到無色油狀物(2.30g，90％)。粗產物用矽膠色譜法(50％乙酸乙酯/己烷，Rf＝0.47)純化得到無色油狀物(1.49g，58％)。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.88(d，1H，J＝7.29Hz)；7.48 7.16(m，14H)；5.04(m，2H)；4.75(m，1H)；4.37(d，1H，6.92Hz)；3.86(s，3H)；3.40 3.28(m，2H)；3.06(m，2H)；1.75，1.61， 1.32(m，4H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)δ＝171.61，171.32，171.23，169.03，136.75，135.89，135.51，133.89，133.62，131.14，130.34，129.77，129.38，129.09，129.00，128.96，128.88，128.79，127.48，62.13，60.90，53.97，49.48，38.10，31.07，24.48，21.56.
質譜(+FAB)551(M+H)。
實施例54N-(3，5-二氯苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成將L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(2.68g，16.2mmol)溶解在吡啶(20ml)中，加入3，5-二氯苯基磺醯氯(3.57g，14.6mmol)，混合物攪拌19小時。加入水(5ml)，混合物在用水(200ml)稀釋前攪拌45分鐘。混合物用乙醚(2×150ml)提取，合併的提取物用水(3×100ml)、1N鹽酸(150ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)洗滌，隨後乾燥(硫酸鎂)，過濾和真空蒸發得到3，5-二氯苯基磺醯基-L-脯氨酸甲酯油狀物(4.34g，88％)。
將甲酯溶解在甲醇(20ml)中，加入1N氫氧化鈉(20ml)。將混合物逐漸溫熱直至均相，隨後攪拌1.5小時。真空除去溶劑，殘餘物溶解在水(50ml)中。水溶液用乙醚(30ml)洗滌，用12N鹽酸調節為酸性。混合物用氯仿(2×40ml)提取，合併的提取物經乾燥(硫酸鎂)，過濾和真空蒸發溶劑，得到N-(3，5-二氯苯基磺醯基)-L-脯氨酸固體(3.37g，83％)。
用方法3中所述的方法將3，5-二氯苯基磺醯基-L-脯氨酸與L-苯基丙氨酸乙酯偶合得到標題化合物的乙酯(348mg，45％)。
通過用甲醇中的氫氧化鈉水解乙酯製備標題化合物。NMR分析顯示存在非對映體。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝8.11(br s，1H)，7.72(d，2H，J＝1.9Hz)，7.61(q，1H，J＝2.0Hz)，7.39-7.20(6H)，4.92(m，1H)，4.15(m，1H)，3.52-3.09(4H)，2.11(m，1H)，1.95-1.49(3H).
13C NMR(CDCl3)δ＝175.4，175.2，171.8，171.7，139.5，139.3，137.0，136.6，135.8，134.0，134.0，129.9，129.5，127.7，126.7，111.4，63.1，62.9，53.8，53.6，50.5，50.3，45.1，37.9，31.3，30.8，24.8，24.6.
質譜FABm/e471(M+H)。
實施例55N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-羥基琥珀醯亞胺酯的合成將二氯甲烷中的等摩爾量的Cbz-L-苯基丙氨酸、N-羥基琥珀醯亞胺和DCC在室溫下攪拌3小時。加入己烷，反應混合物通過硅藻土床過濾。濾液用10％檸檬酸、水和飽和氯化鈉提取，用硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到標題化合物固體，熔點＝186-188℃。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.66(m，3H)；7.28(m，6H)；4.64(m，1H)；4.01(m，1H)；3.36(m，1H)；2.89(m，6H)；2.42(s，3H)；1.90 1.68(m，3H)；1.33 1.15(m，4H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)δ＝173.07，171.83，166.89，144.86，137.90，133.35，130.51，130.44，129.06，128.33，127.36，63.21，50.12，47.74，45.09，38.30，36.53，34.30，30.67，25.454，24.35，22.15質譜(+FAB)528(M+H)。
實施例56N-(噻吩-2-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯的合成用方法14製備標題化合物，分離為油狀物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.63(m，1H)；7.32-7.10(br m，7H)；4.85(m，1H)；4.09(m，1H)；3.77(s，3H)；3.40(m，1H)；3.38(m，1H)；3.17(m，1H)；3.05(m，1H)；2.05(m；1H)；1.62-1.40(br m，3H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝171.9，170.9，136.6，136.2，133.9，133.4，129.8，129.1，128.3，127.7，63.2，53.9，53.1，38.4，30.1，24.8.
質譜(PI-FAB)423(M+H)+。
實施例57N-(噻吩-2-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用方法6由實施例56(285)製備標題化合物，分離產物，為固體。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.14(d，1H，J＝8.0Hz)；8.02(d，1H，J＝5.0Hz)；7.70(d，1H，J＝4.0Hz)；7.25(m，6H)；4.51(m，1H)；4.05(m，1H)；3.40(m，1H)；3.40(m，1H)；3.20-2.90(br m，3H)；1.65-1.32(br m，4H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.9，170.9，137.8，136.4，134.1，133.4，129.7，128.6，128.5，126.8，62.1，53.5，49.7，36.8，30.7，24.1.
質譜(PI-FAB)409(M+H)+。
實施例58N-(1，3-二甲基-5-氯吡唑-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用方法14和方法7製備標題化合物，分離產物，為白色固體。
NMR數據如下1H NMR(CD3OD，300MHz)δ＝7.00-6.93(br m，5H)；4.21(m，1H)；3.96(m，1H)；3.59(s，3H)；3.16-3.03(br m，3H)；2.88(m，1H)；2.14(s，3H)；1.68(m，2H)；1.56-1.29(br m，2H).
13C NMR(CD3OD，75MHz)δ＝177.9，173.6，150.9，139.7，131.8，131.4，129.9，127.9，115.3，63.7，57.6，50.7，39.4，37.7，32.6，25.8，14.9.
質譜(PI-FAB)477(M+H)+。
實施例59N-(1-苯基乙磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成PhCH2CH2SH在快速攪拌的氯仿和水的混合物中用氯氣處理，隨後氯仿層用5％亞硫酸氫鈉和飽和氯化鈉處理，用硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到PhCH2CH2SO2Cl。該產物在二氯甲烷中用Pro-OtBu和三乙胺處理，在水溶液處理後得到PhCH2CH2SO2-Pro-OtBu。該產物用甲酸處理，蒸發混合物得到PhCH2CH2SO2-Pro-OH。該產物用二氯甲烷中的HCl.Phe-OtBu、EDAC、HOBT和三乙胺處理，在水溶液處理和快速色譜法後得到PhCH2CH2SO2-Pro-Phe-OtBu，該產物用甲酸處理，蒸發混合物得到標題化合物，為透明油狀物。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.06(d，J＝8.1，1H)，7.32-7.14(m，10H)，4.52-4.24(m，1H)，4.26(dd，J＝7.0，J＝2.6，1H)，3.40-3.31(m，3H)，3.29-3.23(m，2H)，3.08(dd，J＝13.8，J＝4.8，1H)，2.97-2.90(m，3H)，2.05-1.99(m，1H)，1.77-1.65(m，3H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.7，171.4，138.5，137.4，129.2，128.6，128.5，128.1，126.5，126.4，60.8，53.1，50.0，48.6，36.6，30.9，28.6，24.2.
質譜(+FAB，3-硝基苄醇)43 1(MH+)。
實施例60N-(1-甲基咪唑-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯的合成用方法14製備標題化合物，分離為油狀物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.55-7.40(br m，3H)；7.31-7.10(br m，5H)；4.80(m，1H)；4.31(m，1H)；3.70(s，3H)；3.49-3.18(br m，3H)；3.05(m，1H)；2.05(m，1H)；1.74(m，2H)；1.41(m，1H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝172.0，171.6，140.1，137.9，136.8.129.8，129.0，127.5，126.1，63.1，53.9，52.9，50.3，38.4，34.6，30.4，24.9.
質譜(PI-FAB)421(M+H)+。
實施例61N-(1-甲基咪唑-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用方法7由實施例60(297)製備標題化合物，分離為白色固體。
NMR數據如下
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝7.83(d，2H，J＝9.0Hz)，7.65(d，1H，J＝5.0Hz)，7.20-7.05(br m，5H)，4.14(m，1H)；3.94(m，1H)；3.67(s，3H)；3.04(m，4H)，1.81(m，1H)，1.50(m，2H)；1.29(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝173.1，169.9，140.7，139.2，136.0，130.0，127.8，126.7，125.9，63.0，55.1，49.7，36.8，33.9，30.5，23.9.
質譜(PI-FAB)429(M+H)+。
實施例62N-(4-脒基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯的合成通過回流在甲醇(3ml)中的實施例64(313)產物(0.26mmol)和乙酸銨(0.32mmol)3.5小時，隨後真空濃縮製備標題化合物，得到油狀物(114mg，96％)。粗產物用矽膠色譜法(100％乙酸乙酯，Rf＝0.01)純化得到無色油狀物(40mg，34％)。
NMR數據如下1H NMR(CD3OD，300MHz)δ＝7.77(m，4H)；7.07(m，5H)；4.48(m，1H)；4.01(m，1H)；3.51(s，3H)；3.25(m，1H)3.04(m，3H)；2.85(m，1H)；1.50(m，4H).13C NMR(CD3OD，300MHz)δ＝174.45，173.58，168.09，143.77，138.72，134.54，131.01，130.84，130.16，130.11，128.57，63.71，55.72，53.45，51.09 38.72，32.61，25.97.質譜(+FAB)459(M+H)。
實施例63N-(4-脒基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成用方法7中所述的方法由實施例62(303)的產物製備標題化合物。
NMR數據如下1H NMR(CD3OD，300MHz)δ＝7.72(m，4H)；7.00(m，5H)；4.51(m，0.5H)；4.20(t，1H，J＝5.92)；3.93(m，1H)；3.23(m，0.5H)；3.14(s，1H)；3.04(m，1H)；2.85(m，1H)；1.48(m，4H).
13C NMR(CD3OD，300MHz)δ＝178.07，173.31，141.62，141.36，139.70，138.57，131.36，131.05，131.00，130.21，130.17，130.13，130.02，129.92，129.78，129.71，128.60，128.03，64.12，57.64，51.20，39.52，32.36，25.88.
質譜(+FAB)467(M+H)，489(M+Na)。
實施例64N-(4-硫代甲氧基imidatyl苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯的合成通過回流實施例65(314)產物(0.20mmol)和丙酮(3ml)與碘甲烷(0.2ml)30分鐘，隨後真空濃縮反應物製備標題化合物，得到黃色油狀物(130mg，＜100％)。粗產物用矽膠色譜法(80％乙酸乙酯/己烷，Rf＝0.49)純化得到黃色油狀物(110mg，99％)。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝9.37(bs，2H)；8.11(d，2H，J＝8.43Hz)；7.96(d，2H，J＝8.49Hz)；7.20(m，6H)；4.82(m，1H)；4.11(m，1H)；3.74(s，3H)；3.41(m，1H)；3.23(m，1H)；3.09(m，2H)；2.94(s，3H)，1.83(m，1H)；1.62(m，3H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)δ＝186.47，172.23，171.65，141.68，136.53，136.04，130.32，129.84，129.16，129.12，127.74，62.98，53.98，53.33，50.48，38.21，31.58，31.15，24.83，18.30.
質譜(+FAB)490(M+H)。
實施例65N-[4-(N-甲基)硫代醯氨基苯磺醯基]-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯的合成通過如下方法製備標題化合物，在室溫下將硫化氫鼓泡通過實施例29的甲酯(71)(0.3mmol)在吡啶(3ml)和三乙胺(0.3ml)的溶液5分鐘。將燒瓶密封，反應混合物在室溫下攪拌18小時。在氮氣流中濃縮反應混合物，殘餘物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，依次用2N硫酸氫鉀(2×50ml)和飽和氯化鈉(50ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾和旋轉蒸發得到黃色油狀物(146mg，100％)。矽膠TLC(80％乙酸乙酯/己烷)顯示單色譜斑，Rf＝0.06。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.13(d，2H，J＝11.54Hz)；7.94(d，2H，J＝8.37Hz)；7.69(d，2H，J＝8.43Hz)；7.20(m，6H)；4.83(m，1H)；3.99(d，1H，J＝6.17Hz)；3.77(s，3H)；3.34(t，1H，J＝6.59Hz)；3.25(m，1H)；3.03(m，1H)；1.87(m，1H)；1.45(m，5H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)δ＝201.09，172.29，171.28，144.50，138.26，136.37，129.76，129.21，128.71，128.21，127.82，62.92，53.74，53.31，50.20，38.37，30.64，30.54，24.68，21.68.
質譜(+FAB)476(M+H)。
實施例66N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-D，L-β-(1，2，4-三唑-3-基)丙氨酸的合成將β-(1，2，4-三唑-3-基)-D，L-丙氨酸甲酯、N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸半benzenate和苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽與3當量三乙胺在乙腈(0.45M)中的等摩爾溶液在氮氣氣氛下在室溫下攪拌16小時。汽提出溶劑，得到暗紅色油狀物。將油狀物溶解在乙酸乙酯中，用大量的水、鹽水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再次用水洗滌。乾燥(硫酸鈉)有機相，汽提出溶劑得到棕色油狀物。該油狀物用方法7所述的方法水解得到標題化合物，為米色固體，熔點＝153-163℃。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，400Mhz)δ＝8.29(s，1H)；7.77(s，1H)；7.57-7.52(m，2H)；7.37(d，1H，J＝8.1Hz)；7.32-7.29(m，2H)；7.22-7.19(m，1H)；4.40(dd，1H，J＝9.9Hz，4.2Hz)；4.29-4.25(m，1H)；3.95-3.87(m，1H)；3.82-3.77(m，1H)；3.15-3.06(m，1H)；2.96-2.85(m，1H)；2.61-2.56(m，1H)；2.27(s，1H)；2.22(s，1H)；1.81(t，1H，J＝7.7Hz)；1.75(s，3H)；1.75-1.50(m，1H)；1.17-1.15(m，1H)；1.05-0.94(m，1H)；0.92-0.89(m，1H).
IR(KBr，cm-1)3400；2960；2850；2500；1775；1600；1450；1400；1200；1175；1050；1025；875；830；775；700；600；575；550.
MS′(+FAB)428.3(M+Na)；406.3(M-H)；319.4；269.4；227.4；205.4；173.3；113.12.
實施例67N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-D，L-β-(2-噻唑基)丙氨酸的合成用方法3所述的方法製備標題化合物的甲酯，隨後根據方法6中描述的方法水解酯得到標題化合物泡沫。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝8.36(d，0.5H，J＝8Hz)；8.24(d，0.5H，J＝8Hz)；7.7(m，3H)；7.58(d，1H，J＝3Hz)；7.4，(m，2H)；4.65(m，1H)；4.14(m，0.5H)；4.1(m，0.5H)；3.45(m，8H)；3.1(m，1H)；2.39(s，3H)；1.75-1.4(brd m，4H).
IR(KBr，cm-1)3425，2900，1730，1660，1625，1525，1510，1440，1340，1160，1080，660，580，550.
MS(+FAB)424([M+H]+)；323；279；237；215；197；181；149；131；109.
HPLC(Primesphere C-18；40/60甲醇/0.01M KH2PO4緩衝液pH＝3.5；流速＝1ml/分鐘)16.6分鐘保留時間，非對映體A(49％)；19.1分鐘保留時間非對映體B(51％)。
實施例68N-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯磺醯基]-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸的合成將4-(甲氧基)苯磺醯氯溶解在二氯甲烷中，在冰浴中冷卻至0℃，在該溶液中加入Pro-Phe-OMe的鹽酸鹽(1eq)和TEA(2eq)。使反應混合物溫熱至室溫，在氮氣流中攪拌過夜。隨後濃縮反應混合物，殘餘物溶解在乙酸乙酯和水中，有機相用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)、過濾、濃縮得到發粘固體，無需進一步純化即可使用。固體產物用BBr3(1M二氯甲烷溶液，3.0eq.，-78℃1小時，隨後溫熱至室溫)處理。隨後在冰浴中將反應混合物冰卻，用水驟冷。隨後濃縮，殘餘物溶解在乙酸乙酯和水中，有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)、過濾和濃縮得到泡沫。該產物用甲醇和氯化氫氣體(0℃-室溫，16小時)酯化，用柱色譜法純化。該產物隨後加入三苯基膦(1.10eq)、3-二甲基氨基-1-丙醇(1.0eq)和偶氮二羧酸二乙酯(1.10eq)的冰卻(0℃)的THF溶液中。將反應溫度保持在0℃30分鐘，隨後溫熱至室溫，攪拌過夜。濃縮反應混合物，溶解在乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉洗滌。產物隨後用0.2N檸檬酸提取，水相用乙酸乙酯洗滌。用固體碳酸氫鈉調節水相為鹼性，用乙酸乙酯提取產物。有機相用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鎂)、過濾和濃縮。產物用製備TLC純化。用方法7進行水解得到標題化合物，為非對映體混合物，分離為白色，吸溼固體。
NMR數據如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝7.76(d，2H，J＝9.0Hz)；7.74(m，1H)；7.15-7.10(br m，6H)；4.07(t，2H，J＝5.0Hz)；3.90(m，2H)；3.21-2.85(m，4H)；2.37(m，2H)；2.37(t，2H，J＝7.0Hz)；2.13(s，6H)；1.85(m，2H)；1.69(m，1H)；1.50-1.25(m，3H)，13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.3，169.7，162.6，139.3，130.3，130.1，130.1，128.1，127.9，127.8，125.9，125.8，115.3，115.2，66.7，62.4，55.8，55.2，49.3，45.5，36.96，30.6，27.0，23.9.
質譜(PI-FAB)548(M-H+Na)+。
實施例69N-(4-硫代氨基甲醯基苯磺醯基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成由實施例65(314)的方法製備標題化合物。
NMR數據如下
1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(bs，1H)，8.24(bs，1H)，8.00-7.97(d，2H)，7.78-7.75(d，2H)，7.29-7.09(m，10H)，5.12(m，2H)，4.48(m，1H)，4.49-4.46(d，1H)，4.33-4.30(d，1H)，3.09(m，2H)，1.03-0.99(d，6H)，3.91(s，1H).
1H NMR(CDCl3)δ＝200.5，171.6，169.2，144.3，138.4，136.2，135.6，130.0，129.2，128.8，128.4，127.8，74.1，68.1，55.1，54.1，51.1，38.5，29.8，24.2，21.7.
實施例70N-(4-氰基苯磺醯基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成由實施例29(71)的方法製備標題化合物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.95-7.92(d，2H)，7.77-7.74(d，2H)，7.34-7.33(m，10H)，7.19-7.18(m，10H)，7.10-7.09(m，10H)，6.97-6.95(d，1H)，5.15(m，2H)，4.91(m，1H)，4.47(s，2H)，3.10(m，2H)，1.19-1.11(2s，6H).
13C NMR(CDCl3)δ＝171.3，168.4，141.0，136.3，135.6，133.7，130.0，129.2，127.7，117.8，74.1，68.0，55.3，53.86，51.1，38.7，29.9，24.4.
實施例71N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(硫代嗎啉基-3-羰基)-L-苯基丙氨酸的合成用Larsson和Carlson的方法(Acra Chemica Scan.48517-525(1994))製備L-硫代嗎啉-5-羧酸。用方法1所述的方法製備N-(甲苯-4-磺醯基)-L-硫代嗎啉-5-羧酸。根據實施例1(9)所述的方法製備標題化合物。
NMR數據如下1H NMR(CD3OD)δ＝7.49-7.04(m，9H)，4.62(m，1H)，4.47(m，1H)，3.88(m，1H)，3.12-2.36(m，5H)，2.18(s，3H)，2.18-1.92(m，5H)13C NMR(CD3OD)δ＝175.1，174.8，170.8，170.7，146.2，146.1，138.9，138.5，131.8，131.1，130.3，129.1，128.7，57.0，56.9，55.7，45.5，45.2，38.9，38.5，28.6，28.1，26.8，26.9，22.3.
實施例72N-(甲苯-4-磺醯基)-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉基-3-羰基]-L-苯基丙氨酸的合成用Larsson和Carlson的方法(Acta Chemica Scan.48522(1994))由實施例71(500)的產物製備標題化合物。
NMR數據如下1H NMR(CD3OD)δ＝7.54(m，2H)，7.17-6.90(m，10H)，5.07(m，1H)，4.45(m，1H)，4.08(m，1H)，3.8-3.3(m，2H)，3.09-2.6(m，5H)，2.22(s，3H)，2.11(s，3H).
13C NMR(CD3OD)δ＝175.1，174.5，168.5，146.9，139.5，138.4，137.8，132.0，131.1，131.6，130.2，129.2，128.8，126.9，62.6，57.8，57.6，55.7，55.5，51.6，51.4，43.8，43.6，43.6，38.7，38.5，22.2，22.1.
實施例73N-(甲苯-4-磺醯基)-L-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉基-3-羰基]-L-苯基丙氨酸乙酯的合成根據實施例72(501)所述的方法製備標題化合物。
NMR數據如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.72(d，1H)，7.63(d，1H)，7.35(m，7H)，7.13(m，2H)，6.80(d，0.5H)，6.69(d，0.5H)，5.13(m，0.5H)，5.00(m，0.5H)，4.89(m，0.5H)，4.77(m，0.5H)，4.21(m，2H)，3.99(m，1H)，3.19(m，2H)，3.02(m，2H)，2.88(m，2H)，2.44(s，3H)，1.25(m，3H).
13C NMR(CDCl3)δ＝171.5，171.4，165.4，165.1，146.1，136.1，135.5，131.2，130.0，130.0，129.3，129.2，128.0，127.8，62.5，62.4，56.8，56.6，54.2，53.9，50.2，49.9，49.4，49.3，42.6，42.3，38.1，37.8，22.3，14.7.
實施例74N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸2-(1-甲基-1，4-二氫吡啶基-3-醯氨基)乙酯的合成在氮氣脫氣的水(1000ml)和乙腈(55ml)中製備(S，S)-1-甲基-3-[2-(3-苯基-2-{[(1-甲苯-4-磺醯基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙醯氧基)-乙基氨基甲醯基]-吡啶鎓碘化物(3.8g)溶液。在室溫下，一次加入硫代硫酸鈉(2.82g)和碳酸氫鈉(2.268g)的混合物，室溫下將反應混合物再攪拌3小時，同時處於緩慢的氮氣流中。隨後水相用氯仿(3×200ml)提取，合併有機提取物，用硫酸鎂乾燥，過濾和蒸發。殘餘物在200g矽膠上進行快速色譜法，用2％甲醇/氯仿洗脫得到800mg標題化合物固體，熔點＝68-72℃。
用上述方法製備的其它化合物包括在如下表II中
表II
<
實施例95用於測定候選化合物與VLA-4結合的體外試驗體外試驗用於評價候選化合物與α4β1整聯蛋白的結合。在本試驗中結合的化合物可通過常規試驗(例如競爭試驗)用於評價在生物樣品中VCAM-1的水平。本試驗對低至約1nM的IC50值敏感。
α4β1整聯蛋白的活性通過水溶性VCAM-1與Jurkat細胞(例如美國典型菌種收藏所№TIB152，TIB153和CRL8163)和表達α4β1整聯蛋白的高含量的人體T細胞系相互反應測定，VCAM-1以α4β1整聯蛋白依賴方式與細胞表面相互反應(Yednock等，J.Biol.Chem，27028740(1995))。
重組水溶性VCAM-1表達為嵌合體融合蛋白質，它在N端含有7個VCAM-1的細胞外區和在C端的人體IgG1重鏈恆定區，製備VCAM-1融合蛋白質，用上述Yednock描述的方法純化。
Jurkat細胞如上述Yednock中所述在用10％牛胎血清、青黴素、鏈黴素和穀氨醯胺補給的RPMI 1640中生長。
Jurkat細胞在冰上用1.5mM MnCl2和5μg/mL 15/7抗體培養30分鐘，Mn+2活化受體以提高配位體結合，15/7是單克隆抗體，它識別α4β1整聯蛋白活化的/配位體佔據的構象，將分子鎖定在構象中，從而穩定VCAM-1/α4β1整聯蛋白相互作用。上述Yednock等。類似於15/7抗體的抗體已由其它研究者製備(Luque等，J.Biol.Chem.27111067(1996))，可用於本試驗中。
細胞隨後在室溫下與候選化合物採用標準5點系列稀釋以從66μM-0.01μM的不同濃度培養30分鐘，隨後Jurkat細胞中加入15μL水溶性重組VCAM-1融合蛋白質，在冰上培養30分鐘(上述Yednock等)。
隨後洗滌細胞兩次，以1∶200重新懸浮在PE接合的山羊F(ab』)2抗-小鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)在黑暗中在冰上培養30分鐘。將細胞洗滌兩次，如上述Yednock中所述用標準螢光激活細胞分類術(「FACS」)分析。
IC50小於約15μM的化合物具有α4β1結合親合力。
在用本試驗測試時，實施例1-91的每個化合物具有15μM或更低的IC50。
實施例96用於測定候選化合物與α4β1結合的體外飽和劑量試驗如下描述體外試驗以測定化合物在以下實施例或其它體外方式中描述的實驗性變應性腦脊髓炎(「EAE」)模型中呈活性時所需的血漿含量。
將以對數生長的Jurkat細胞洗滌和重新懸浮在含有20μg/ml的15/7抗體的正常動物血漿中(在上述實施例中描述)。
Jurkat細胞稀釋兩倍分成用於標準曲線的採用標準12點連續稀釋的含有從66μM-0.01μM的不同濃度的已知候選化合物的正常血漿樣品或由候選化合物治療的動物的末梢血管得到的血漿樣品。
細胞隨後在室溫下培養30分鐘，用含有2％胎牛血清和1mM氯化鈣和氯化鎂的磷酸鹽緩衝鹽水(「PBS」)(介質試驗)洗滌兩次以除去未結合的15/7抗體。
細胞隨後以1∶200暴露於藻紅蛋白接合的山羊F(ab』)2抗-小鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)，它通過與所研究的動物的5％血清共同培養吸附任何非特異性交叉反應活性，在黑暗中在4℃培養30分鐘。
將細胞用試驗介質洗滌兩次，重新懸浮在介質中。如上述Yednock等，J.Biol.Chem，27028740(1995)中所述用標準螢光激活細胞分類術(「FACS」)分析。
數據隨後以螢光對劑量，例如正常劑量-應荅方式畫曲線，在曲線上方得到的劑量水平表示在體內模型中獲得效能所需的含量。
本試驗還可用於測定飽和其它整聯蛋白，例如α9β1整聯蛋白的結合位置所需的血漿含量，α9β1整聯蛋白是與α4β1最相關的整聯蛋白(Palmer等，J.Cell Bio.1231289(1993))。該結合是對於由α9β1整聯蛋白介導的炎性症狀的體內應用的預言，所述症狀包括例如急性哮喘時發生的導氣管反應過強和閉塞、動脈粥樣硬化中的平滑肌細胞增生、靜脈閉塞後的血管成形術、由於腎病引起的纖維變性和血管小球瘢痕形成、主動脈瓣狹窄、類風溼性關節炎中的滑液膜肥大和潰瘍性結膜炎和節段性迴腸炎中發生的炎性和瘢痕形成。
因此，上述試驗可以用以cDNA編碼的α9整聯蛋白(Yokosaki等，J.Biol.Chem.26926691(1994))轉染的人克隆癌細胞系，SW480(ATTC#CCL228)代替Jurkat細胞進行以測量α9β1整聯蛋白的結合。作為對照，可使用表達其它α和β1亞單元的SW480細胞。
因此，本發明的另一方面涉及在哺乳動物中治療由α9β1介導的疾病的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的本發明的化合物。該化合物優選以本發明上述藥物組合物給藥。有效日劑量將取決於患者的年齡、體重和症狀，這些因素可容易地被臨床醫生查明。然而，在優選實施方案中，化合物以約20-500μg/kg/天給藥。
實施例97體內評價-實驗性自身免疫腦脊髓炎標準多發性硬化模型，實驗性自身免疫(或變應性)腦脊髓炎(「EAE」)用於測定候選化合物降低在小鼠或豚鼠中運動損傷的效果。運動損傷的下降基於阻斷白細胞和內皮之間的粘著，與候選化合物中的抗炎性活性相關。該模型已由Keszthelyi等，Neurology 471053-1059(1996)描述，測量疾病開始的延遲。
成年Hartley豚鼠的腦和脊柱索在等體積磷酸鹽緩衝鹽水中勻化，在勻漿中加入等體積的Freund完全佐劑(100mg結核桿菌+10mlFreund不完全佐劑)，混合物通過20ml移液管用蠕動泵循環約20分鐘乳化。
雌性Lewis鼠(2-3月齡，170-220g)或Hartley豚鼠(20日齡，180-200g)用異氟烷麻醉，在脅腹注射三次乳化液，每次0.1ml。在約9天開始出現運動損傷。
在症狀開始前的第8天開始候選化合物治療，化合物經皮下(「SC」)、口腔(「PO」)或腹膜內(「IP」)給藥。劑量為五天10mg/kg-200mg/kg，通常劑量為10-100mg/kgSC、10-50mg/kgPO和10-100mg/kgIP。
延遲症狀開始的相對α4β1整聯蛋白的抗體GG5/3(Keszthelyi等，Neurology 471053-1059(1996))用作正對照組，以第8天和第11天皮下注射3mg/kg。
每天測量體重和運動損傷，運動損傷用如下臨床得分評價0 未變化1 尾部虛弱或麻痺
2 後部虛弱3 後部麻痺4 瀕死或死亡與對照組相比，如果候選化合物延遲症狀的開始，它被認為是有活性的，例如得到的臨床得分不大於2或使體重損失減緩。
當在該體內試驗中測試時，至少實施例3的化合物是有活性的。
實施例98體內評價-哮喘由α4β1整聯蛋白介導的炎性症狀包括例如急性哮喘時發生的導氣管反應過強和閉塞。如下描述哮喘模型，它可用於研究本發明的化合物用於治療哮喘的體內效果。
如下方法由Abraham等，J.Clin.Invest.93776-787(1994)和Abraham等，Am J.Respir Crit Care Med.156696-703(1997)描述，均列為本文參考文獻，本發明的化合物配製成氣溶膠向對Ascaris suum抗原過敏的羊給藥，在該模型中降低早期抗原誘導的支氣管反應和/或阻斷潛伏期氣管反應，例如對抗原誘導的後期反應和氣管反應過強(「AHR」)具有保護效果的化合物被認為是活性的。
對吸入的Ascaris suum抗原同時顯示早期和後期支氣管反應的變應性羊用於研究候選化合物的導氣管效果。在用2％利多卡因鼻道，局部麻醉後，氣球導管通過鼻孔進入下部食管，動物隨後通過另一鼻孔用柔軟光導纖維支氣管鏡作為導管插入膠管管頭的氣管內的管子。
根據Abraham(1994)評價胸膜壓力，用可自由處理的醫療噴霧器產生氣溶膠(參見如下的配方)，其根據Andersen階式碰撞取樣器測量的質量中央空氣動力直徑3.2μm提供氣溶膠。噴霧器連接由電磁閥和壓縮空氣(20psi)源構成的的放射劑量儀系統。噴霧器的出口連接塑料T接頭，其一端連接活塞呼吸器的吸入口。在呼吸器吸入周期開始的1秒活動電磁閥，氣溶膠以500ml VT和20呼吸/分鐘的速率提供，作為對照組，僅使用0.5％碳酸氫鈉溶液。
為確定支氣管反應，根據Abraham(1994)可得到對卡巴膽鹼的累積濃度-反應曲線。在治療開始之前和之後和抗原攻擊後24小時可進行支氣管活組織檢查。支氣管活組織檢查可根據Abraham(1994)進行。
根據Abraham(1994)還可進行牙槽巨噬細胞的體外粘著研究，計算粘著細胞的百分數。
氣溶膠製劑用如下方法製備候選化合物在0.5％碳酸氫鈉/鹽水(w/v)中的溶液，濃度為30.0mg/mlA.100.0ml 0.5％碳酸氫鈉/鹽水母液的製備
方法1.在100ml燒瓶中加入0.5g碳酸氫鈉。2.加入約90.0ml的鹽水和超聲處理直至溶解。3.用鹽水平衡至100.0ml，和充分混合。
B.30.0mg/ml候選化合物10.0ml的製備
方法1.在10.0ml燒瓶中加入0.300g候選化合物。2.加入約9.7ml0.5％碳酸氫鈉/鹽水母液。3.超聲處理直至候選化合物完全溶解。4.用0.5％碳酸氫鈉/鹽水母液平衡至10.0ml，和充分混合。使用常規口腔製劑，本發明的化合物在該模型中是活性的。
權利要求
1.式I化合物和其可藥用的鹽
其中R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起形成飽和雜環基團或飽和取代的雜環基，其條件是當單取代時，在所述飽和雜環基團上的取代基不是羧基；R5選自-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-雜芳基，其中n是1-4的整數；Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基，X選自氧和硫原子；其條件是當R1是2，4，6-三甲基苯基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成吡咯烷基環，和Q是-C(O)NH-時，則R5不是苄基。
2.式II化合物和其可藥用的鹽
R1選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環烷基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起形成飽和雜環基團或飽和的取代的雜環基團，其條件是當單取代時，在所述飽和雜環基團上的取代基不是羧基；R5選自-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-雜芳基，其中n是1-4的整數；R6選自氨基、烷氧基、取代的烷氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、-O-(N-琥珀醯亞胺基)、-NH-金剛烷基、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、-NHOY，其中Y是氫、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基，或R6選自-NH(CH2)pCOOY，其中p是1-8的整數和Y如上定義，或R6選自-OCH2NR9R10，其中R9選自-C(O)-芳基和-C(O)-取代的芳基和R10選自氫和-CH2COOR11，其中的R11是烷基，或R6選自-NHSO2Z，其中Z是烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；Q是-C(X)NR7-，其中R7選自氫和烷基，X選自氧和硫原子；其條件是A.當R1是4-甲基苯基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成吡咯烷-2-基環，R5是苄基和Q是-C(O)NH-時，則R6不是-NH(CH2)2CO2Et或-(1R，2S，5R)-(-)基酯；B.當R1是4-甲基苯基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成3-β-苯基-D-吡咯烷-2-基環，R5是苄基和Q是-C(O)NH-時，則R6不是-OCH2CH3；C.當R1是1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成吡咯烷-2-基環，R5是苄基和Q是-C(O)NH-時，則R6不是-OCH3；D.當R1是4-甲基苯基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成吡咯烷-2-基環，R5是D-苄基和Q是-C(O)NH-時，則R6不是-OCH2CH3；和E.當R1是4-甲基苯基，R2和R3與側鏈氮和碳原子一起形成5，5-二甲基-1，1-二氧代-硫代脯氨醯基環，R5是苄基和Q是-C(O)NH-時，則R6不是-OC(CH3)3。
3.權利要求1或2的化合物，其中R1選自芳基、取代的芳基、雜環、取代的雜環、雜芳基和取代的雜芳基。
4.權利要求1或2的化合物，其中R1選自4-甲基苯基、甲基、苄基、正丁基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲氧基苯基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(甲氧基羰基)苯基、2-羧基苯基、3，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(CH3C(O)NH-)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、異丙基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基、苯乙基、1-N-甲基咪唑-4-基、4-溴苯基、4-脒基苯基、4-甲基脒基苯基、4-[CH3S C(＝NH)]苯基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二氯-4-噻吩基、1-N-甲基-4-吡唑基、2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-[H2NC(S)]苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基和4-(3』-二甲基氨基-正丙氧基)苯基。
5.權利要求1或2的化合物，其中R2和R3與鍵合R2的氮原子和鍵合R3的碳原子一起形成4-6個環原子並在環中含有1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的雜環基團或取代的雜環基團，它任意地被1-2個選自氟、甲基、羥基、氨基、苯基、硫代苯基、和硫代苄基的取代基取代，或可與其它飽和雜環或環烷基環，例如環己基環稠合以得到10-14個環原子並在環中含有1-2個選自氮、氧和硫的雜原子的稠合雜環。
6.權利要求1或2的化合物，其中R2和R3雜環選自氮雜環丁烷-2-基、噻唑烷-4-基、哌啶-2-基、哌嗪-2-基、硫代嗎啉-3-基和吡咯烷-2-基。
7.權利要求1或2的化合物，其中R2和R3取代的雜環選自4-羥基吡咯烷-2-基、4-氟吡咯烷-2-基、3-苯基吡咯烷-2-基、3-硫代苯基吡咯烷-2-基、4-氨基吡咯烷-2-基、3-甲氧基吡咯烷-2-基、4，4-二甲基吡咯烷-2-基、4-N-Cbz-哌嗪-2-基、5，5-二甲基噻唑烷-4-基、1，1-二氧代-噻唑烷-4-基、L-1，1-二氧代-5，5-二甲基噻唑烷-4-基和1，1-二氧代硫代嗎啉基。
8.權利要求1或2的化合物，其中R5選自苄基、苯乙基、-CH2-(3-吲哚基)、-CH2-(1-萘基)、-CH2-(2-萘基)、-CH2-(2-噻吩基)、-CH2-(3-吡啶基)、-CH2-(5-咪唑基)、-CH2-3-(1，2，4-三唑基)和-CH2-(2-噻唑基)。
9.權利要求2的化合物，其中R6選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、環戊氧基、新戊氧基、2-α-異丙基-4-β-甲基環己氧基、2-β-異丙基-4-β-甲基環己氧基、-NH2、苄氧基、-NHCH2COOH、-NHCH2CH2COOH、-NH-金剛烷基、-NHCH2CH2COOCH2CH3、-NHSO2-p-CH3-φ、-NHOR8，其中R8是氫、甲基、異丙基或苄基、或R6選自O-(N-琥珀醯亞胺基)、-O-膽甾-5-烯-3-β-基、-OCH2-OC(O)C(CH3)3、-O(CH2)zNHC(O)W，其中z是1或2，和W選自吡啶-3-基、N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氫-吡啶-3-基或R6選自-NR」C(O)-R』，其中R』是芳基、雜芳基或雜環基和R」是氫或-CH2C(O)OCH2CH3。
10.化合物，其選自N-(甲磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(α-甲苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-(N-甲基)苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-甲基哌啶基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-D-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-羥基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-D，L-高苯基丙氨酸N-(4-氯苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(1-萘磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(2-萘磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-甲氧基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-叔丁基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-氟)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(正丁基磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(2-甲氧基羰基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(2-羧基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(3，5-二氯苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-三氟甲氧基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(3，4-二氯苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-D，L-(3-苯基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(3，4-二甲氧基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-硝基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-乙醯 氨基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-氰基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-色氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-β-(2-萘基)-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-β-(2-噻吩基)-L-丙氨酸N-(異丙基磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-苯硫基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-(4-苄硫基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-組氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-氨基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨醯胺N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-甲氧基醯胺N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-苄氧基醯胺N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)醯胺N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸基-β-氨基丙酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-羥基醯胺N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸異丙基酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-羥基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨醯基-(苯甲醯基)甘氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-氟)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(2-甲氧基羰基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(3-苯基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(4-甲氧基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-羥基琥珀醯亞胺基酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸2-(煙醯氨基)乙酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸2-(1-甲基吡啶鎓-3-醯氨基)乙酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸膽甾烯基酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸2-(1-甲基-1，4-二氫吡啶基-3-醯氨基)乙酯N-(噻吩-2-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(噻吩-2-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(2-苯基乙磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(1-甲基咪唑-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(1-甲基咪唑-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-脒基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(4-脒基苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(4-硫代甲氧基imidatyl苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯N-[4-(N-甲硫基醯氨基)苯磺醯基]-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-D，L-β-(1，2，4-三唑-3-基)丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-D，L-β-(噻唑-2-基)丙氨酸N-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯磺醯基]-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-吡咯烷-2-基-硫代羰基-L-苯基丙氨酸N-(4-硫代氨基甲醯基苯磺醯基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(4-氰基苯磺醯基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-D-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(硫代嗎啉-3-羰基)-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(3，3-二甲基)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5，5-二甲基-1，1-二氧代)硫代脯氨醯基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺醯基)-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉-3-羰基]-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-吡咯烷-2-基-硫代羰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(苯磺醯基)-L-脯氨醯基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5-氧代)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺醯基)-L-(5-氧代)脯氨醯基-L-苯基丙氨酸和其可藥用的鹽以及上述列出的任何一種酯化合物，其中一個酯被選自甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、仲丁基酯和叔丁酯的另一個酯代替。
11.在生物樣品中結合VLA-4的方法，該方法包括使生物樣品與權利要求1或2的化合物在所述化合物結合VLA-4的條件下接觸。
12.一種藥物組合物，其含有可藥用的載體和治療有效量的一種或多種權利要求1或2的化合物。
13.治療VLA-4介導的患者的炎性疾病的方法，其包括向所述患者給藥權利要求12的藥物組合物。
14.權利要求13的方法，其中所述炎性疾病選自哮喘、早老性痴呆、動脈粥樣硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年糖尿病)、炎性腸疾病(包括潰瘍性結腸炎和節段性迴腸炎)、多發性硬化、類風溼性關節炎、組織移植、腫瘤轉移、腦膜炎、腦炎、中風和其它腦疾病、腎炎、視網膜炎、特應性皮炎、牛皮癬、心肌局部缺血和急性白細胞介導的肺損傷，例如發生在成人中的呼吸窘迫綜合症。
全文摘要
本發明公開了結合VLA－4的化合物,某些此類化合物還可抑制白細胞粘著,尤其是VLA－4介導的白細胞粘著。該化合物用於在哺乳動物患者,例如人中治療炎性疾病,其中疾病可以是例如哮喘、早老性痴呆、動脈粥樣硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎性腸疾病、類風溼性關節炎、組織移植、腫瘤轉移和心肌局部缺血。所述化合物還可給藥用於治療炎性腦疾病,例如多發性硬化。
文檔編號A61P25/28GK1265675SQ98807764
公開日2000年9月6日 申請日期1998年7月31日 優先權日1997年7月31日
發明者E·D·索爾塞特, C·M·塞姆科, M·A·普雷斯, L·J·隆巴爾多, A·W·康拉迪, F·S·格蘭特, D·B·德雷森, M·S·達普恩 申請人:伊蘭藥品公司, 美國家用產品公司