製備1－取代－乙內醯脲的方法

2023-09-11 11:50:05

專利名稱：製備1－取代－乙內醯脲的方法
技術領域：
本發明涉及製備1-取代-乙內醯脲的方法。
已知1-取代-乙內醯脲被用作製備農業化學品和藥物的有用的中間體(例如，U.S.4176189和U.S.5308853等等)。
期望得到製備1-取代-乙內醯脲的進一步的方法。
發明人發現通過下面所示的式II的N-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈與氫氧化物反應，可容易地製備下面所示的式I的1-取代-乙內醯脲，也發現了一種製備N-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈的方法，從而完成本發明。
本發明提供1.一種製備式I的1-取代-乙內醯脲的方法
其中R1代表可以被取代的烴基或者可以被取代的雜環基團，本方法包括下面的步驟(a)式II的N-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈
其中R1如上所定義，且R2代表可以被取代的烷基或苯甲基，與選自鹼金屬氫氧化物和鹼土金屬氫氧化物的氫氧化物反應，然後
(b)所得產物用酸處理；和2.一種製備式II』的N-取代-N-烷氧羰基氨基乙腈的方法
其中R11代表可以被取代的伯或仲烴基，而R2代表可以被取代的烷基或苯甲基，其中包括在鹼的存在下使式III的N-烷氧羰基氨基-乙腈
其中R2代表上文定義的含義，與式IV化合物反應R11-X其中R11代表上文定義的含義，且X代表一個滷原子或式OSO2Y基團，其中Y代表可以被取代的烷基或苯基，3.式V的N-炔基-N-烷氧羰基氨基-乙腈
其中R2代表可以被取代的烷基或苯甲基，和R3代表氫原子或烷基。
對上文定義的製備式I的1-取代-乙內醯脲的方法進行了說明，該方法包括(a)上文定義的式II的N-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈與選自鹼金屬氫氧化物和鹼土金屬氫氧化物的氫氧化物反應，然後(b)所得產物用酸處理。
R1所代表的可以被取代的烴基或者可以被取代的雜環基團沒有特別的限定，因為該取代基對反應步驟(a)和(b)沒有不利的影響。
可以被取代的烴基例如包括，烷基(C1-C8烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基等)，鏈烯基(C3-C8鏈烯基如2-丙烯基2-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基 1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基等)，滷代鏈烯基(C3-C8滷代鏈烯基如2-氯代-2-丙烯基，3-氯代-2-丙烯基，3，3-二氯-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基等)，炔基(C3-C8炔基如2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基等)，可以被取代的苯甲基[可以被取代的C7-C12苯甲基如苯甲基，(對-甲基苯基)甲基，(對-氯代苯基)甲基(對-甲氧基苯基)甲基等]，可以被取代的苯基(苯基，對-甲苯基，對-氯苯基，對-甲氧基苯基等)。
可以被取代的雜環基包括可以被取代的吡啶基，例如2-吡啶基，3-吡啶基，4-甲基-2-吡啶基等。
R2所代表的烷基包括C1-C8烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基等。
R2所代表的可以被取代的苯甲基包括可以被取代的C7-C12苯甲基如苯甲基，(對-甲基苯基)甲基，(對-氯代苯基)甲基，(對-甲氧基苯基)甲基等。
式II化合物的例子包括N-(2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基乙腈，N-(2-丙炔基)-N-乙氧羰基氨基乙腈，N-(2-丙炔基)-N-苄氧羰基氨基乙腈，N-丁基-N-甲氧羰基氨基乙腈，N-(2-丙烯基)-N-甲氧羰基氨基乙腈，N-(2-丙烯基)-N-乙氧羰基氨基乙腈，N-(2-氯-2-丙烯基)-N-甲氧羰基氨基乙腈，N-(2-氯-2-丙烯基)-N-乙氧羰基氨基乙腈，N-苄基-N-甲氧羰基氨基乙腈，N-苯基-N-甲氧羰基氨基乙腈和N-(2-吡啶基)-N-甲氧羰基氨基乙腈，在這些化合物中，其中R3是烷基或氫原子的式V化合物是新化合物。
R3所代表的烷基包括C1-C4烷基如甲基，乙基等。
式V化合物的例子包括N-(2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基乙腈，N-(2-丙炔基)-N-乙氧羰基氨基乙腈，N-(2-丙炔基)-N-苄氧羰基氨基乙腈，N-(1-甲基-2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基乙腈，N-(1-甲基-2-丙炔基)-N-乙氧羰基氨基乙腈，式IIN-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈可以通過在氯化氫受體存在下使式IV的N-取代的氨基-乙腈R1-NH-CH2-CN其中R1如上文所定義，與式VII的氯代甲酸酯反應Cl(C＝O)OR2其中R2如上文所定義(詳細說明例如參見，JP-A-50-105829)。
上文所使用的式IVN-取代的氨基-乙腈，例如可以通過Strecker合成來製備，在所述Strecker合成中，其中R1如上定義的式R1-NH2的胺與甲醛和HCN(或KCN或NaCN)反應[詳細說明參見J.Am.Chem.Soc.，2865，(1959)；Justus Liebig’s Annalen，639，102，(1961)]。
步驟(a)中使用的氫氧化物選自鹼金屬氫氧化物和鹼土金屬氫氧化物。
鹼金屬氫氧化物包括氫氧化鈉，氫氧化鉀等，鹼土金屬氫氧化物包括氫氧化鋇，氫氧化鈣等。
所述鹼金屬氫氧化物和鹼土金屬氫氧化物的量以1摩爾式II的N-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈為基礎一般分別為0.8-1.5摩爾和0.4-0.75摩爾。
反應一般在惰性溶劑中進行，所述溶劑包括，例如，水，醇，如叔丁醇等，醚，如四氫呋喃，1，4-二惡烷，1，2-二甲氧乙烷等，芳香烴如苯，甲苯，氯苯等，二甲基亞碸，N，N-二甲基甲醯胺等，或它們的混合物。
反應溫度通常是-10至80℃。反應完全後的反應溶液可以用在下面的步驟(b)中。
在步驟(b)中，使用的酸包括氯化氫氣體，鹽酸，硫酸等，所述酸的量是足以中和該溶液的，或者以步驟(a)中使用的1摩爾鹼金屬氫氧化物為基礎，通常為大約1摩爾。
反應溫度通常是-10至80℃。
反應完全後例如可以濃縮反應溶液，殘餘物可以用一種溶劑如醇包括甲醇，乙醇等，乙腈，丙酮等萃取，過濾去除無機鹽並濃縮，或者可選擇的，濃縮且殘餘物可以直接從水等溶劑中重結晶以分離所需要的式I1-取代-乙內醯脲，如果需要，其可以通過重結晶或各種色譜進一步純化。
這樣獲得的式I乙內醯脲的例子包括1-丁基乙內醯脲，1-(2-丙炔基)乙內醯脲，1-(1-甲基-2-丙炔基)乙內脲，1-(2-丙烯基)乙內醯脲，1-(2-氯-2-丙烯基)乙內醯脲，1-(3-氯-2-丙烯基)乙內醯脲，和1-苯甲基乙內醯脲。
式I化合物的其它具體的例子包括1-苯基乙內醯脲，和1-(2-吡啶基)乙內醯脲。
接著將說明製備上文所述的式II的N-取代-N-烷氧羰基氨基乙腈的方法，包括在鹼存在下使上文定義的式IIIN-烷氧羰基氨基-乙腈與上文定義的式IV化合物反應。
對式IV中R11所代表的可以被取代的伯或仲烴基沒有特別的限制，因為該基團對反應沒有不利的影響。
可以被取代的伯或仲烴基包括伯或仲烷基(C1-C8伯或仲烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基等)，伯或仲鏈烯基(C3-C8伯或仲鏈烯基如2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基等)，滷代伯或仲鏈烯基(C3-C8滷代伯或仲鏈烯基如2-氯代-2-丙烯基，3-氯代-2-丙烯基，3，3-二氯-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基等)，伯或仲炔基(C3-C8伯或仲炔基如2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基等)，和可以被取代的苯甲基[可以被取代的C7-C12苯甲基如苯基甲基，(對-甲基苯基)甲基，(對-氯代苯基)甲基，(對-甲氧基苯基)甲基等]，式III化合物具體的例子包括N-甲氧羰基氨基乙腈，N-乙氧羰基氨基乙腈，和N-苄氧羰基氨基乙腈。
式IV中X所代表的滷原子包括氯原子，溴原子和碘原子。
OSO2Y基團中Y代表可以被取代的烷基或苯基。
Y所代表的烷基包括C1-C5烷基如甲基，乙基，丙基等，和可以取代的苯基包括苯基，對甲苯基，對氯苯基，對甲氧苯基等。
式IV化合物具體的例子包括1-溴代丁烷，3-溴代-1-丙炔，3-氯代-1-丙烯，2，3-二氯-1-丙烯，甲磺酸2-丙炔酯，對甲苯磺酸2-丙炔酯，甲磺酸1-甲基-2-丙炔酯，和苄基氯。
使用式IV化合物的量，以1摩爾式IIIN-烷氧羰基氨基-乙腈為基礎，通常是1-5摩爾。
鹼金屬氫化物如氫化鈉等，鹼土金屬氫化物如氫化鈣等，鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉等，鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀等，鹼金屬烷氧化物(例如C1-C5烷氧化物)如叔丁醇鉀等可以用作鹼。
反應溫度通常是-30至80℃。
所述鹼的量以1摩爾式II的N-烷氧羰基氨基-乙腈為基礎一般為1.0-1.5摩爾。
反應一般在惰性溶劑中進行，所述溶劑包括醇，如叔丁醇等，醚，如四氫呋喃，1，4-二惡烷。1，2-二甲氧乙烷等，芳香烴如苯，甲苯，氯苯等，二甲基亞碸。N，N-二甲基甲醯胺等，或它們的混合物。
為了提高反應的速度和產率，可以加入相轉移催化劑如溴化叔丁基銨，氯化苯甲基三甲基銨等。
所述相轉移催化劑量以1摩爾式III的N-烷氧羰基氨基-乙腈衍生物為基礎一般為0.05-1摩爾。
反應完全後反應溶液一般要經過後處理，即與水混合，用與水不互溶的有機溶劑如乙酸乙酯，甲苯等萃取，濃縮萃取液，分離得到所需要的式IIN-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈。
如果需要，分離的產物可以通過重結晶或各種色譜進一步純化。
上面使用的式III的N-烷氧羰基氨基-乙腈可以通過在一種作為酸受體的鹼存在下使式VII氯甲酸酯與氨基乙腈或市售的其硫酸鹽，硫酸氫鹽或鹽酸鹽反應而容易地製備(參見Arnerican Cherncal Journal，35，54，(1906))。
例如式III的N-烷氧羰基氨基-乙腈可以通過在一種作為酸受體的鹼存在下將式VII氯甲酸酯加入到氨基乙腈硫酸鹽、硫酸氫鹽或鹽酸鹽的水溶液中而容易製備(參見製備參考實施例1和2)。
氯甲酸酯的量以1摩爾氨基乙腈硫酸鹽或鹽酸鹽為基礎，通常為0.7-1.4摩爾。
將氨基乙腈硫酸鹽，硫酸氫鹽或鹽酸通常溶解於水中，加入鹼。將水溶液調至pH4-9，優選4-7，加入的鹼的量根據鹼的類型以1摩爾氨基乙腈硫酸鹽、硫酸氫鹽或鹽酸鹽為基礎，通常在0.01-0.5摩爾的範圍內。
然後，控制水溶液pH在4-9，優選4-7，逐漸加入式VII氯甲酸酯。
如果需要，通過在反應溶液中設置pH計並通過手工或自動方式加入鹼進行控制來調節pH。
控制反應溶液pH使用的鹼包括無機鹼。例如，鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀等。一般使用水溶液形式的鹼。其濃度是10％-50％重量。
反應通常在含水溶劑中進行，可以向含水反應溶液中加入惰性有機溶劑如四氫呋喃，乙腈等。
反應溫度一般在-5至30℃範圍內。
反應完全後，反應溶液通常用有機溶劑如甲苯，乙酸乙酯等萃取，濃縮萃取液分離到所需要的式IIIN-烷氧羰基氨基-乙腈衍生物。
在該方法中優選使用R2代表甲基或乙基的氯甲酸酯，因為這些化合物易得且有好的反應性。
根據本發明，不用特殊的純化處理如蒸餾就可以以好的令人滿意的產率和純度獲得所期望的化合物。
實施例通過實施例可具體詳細地說明本發明，但不應該理解為它們是對本發明範圍的限制。在實施例中，％表示重量百分比。
在實施例1-10中，一些得到的產物通過面積百分比方法，使用氣相色譜(GC)，或者通過面積百分比方法或內參比方法，使用液相色譜(LC)，來測定其純度。分析方法說明如下。
GC分析條件柱子0.25mm直徑，30m長度的TC-70柱(由GC科學製備)；載氣氦氣，5ml/分鐘；檢測器FID，250℃；分流比1/10；柱溫以10℃/分鐘的速度由45℃升至250℃，並保持在250℃(10分鐘)；面積百分比方法由所需產物的峰面積與除稀釋溶劑帶來的溶劑峰外的總的峰面積之比來計算。
LC分析的條件柱子6mm直徑，15cm長度的YMC-Pack C8A-212柱(YMC製備)；流動相用磷酸調節到pH3的5mM庚磺酸鈉/30mM磷酸二鈉和乙腈的91的混合物，1ml/分鐘，恆定組分方法；檢測器UV(200nm)；柱溫40℃；面積百分比方法由所需產物的峰面積與總的峰面積之比來計算(分析期是所需產物的兩次洗脫期)；內參比方法向要分析的樣品中加入預測量的內參比物後進行測量，通過測定分離和純化的產物與內參比(對羥基-苯乙酮)的檢測到的強度之比，並測定所需產物峰面積與內參比峰面積之比來計算。
在下面的實施例中，純產率(％)以產物的純度為基礎來計算。
(步驟(a)和步驟(b)的實施例)實施例1向100ml四口燒瓶中加入10.0g水和10.0g(純度98％；0.064mol)的N-(2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈，並在40℃水浴上加熱。然後，在0.1小時內向其中滴加5.5g(0.066mol)48％氫氧化鈉水溶液。接著，混合物在40℃水浴中反應3小時。反應進行時反應體系由兩相(上相水；下相N-(2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈)變為均勻相。反應完全後，混合物冷卻至大約30℃，並用7.4g35％鹽酸水溶液中和，其間結晶從溶液中沉澱出來。減壓下將混合物濃縮至幹。殘餘物與乙腈混合，混合物被攪拌並過濾以去除無機鹽。濾液用矽膠柱處理得到6.46g(純度87％，LC內參比方法)淺黃色固體狀的1-(2-丙炔基)乙內醯脲。
純產率62％1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)2.35(1H，t，J＝2.5Hz)，4.03(2H，s)，4.21(2H，d，J＝2.5Hz)，8.7(1 H，br.s)mp127至129℃實施例2向100ml四口燒瓶中加入25.2g二惡烷，和2.66g氫氧化鉀(含量85％；0.040mol)，室溫下向其中滴加6.76g(純度90％；0.037mol)N-(2-丙炔基)-N-乙氧羰基氨基-乙腈和19.6g水，接著，混合物在室溫下反應20小時。反應完全後，混合物用5.4g 35％鹽酸水溶液在室溫下中和，其間結晶從溶液中沉澱出來。減壓下將混合物濃縮至幹。殘餘物與10.7g水混合，將溫度升高至大約60℃而溶解。然後將溶液逐漸冷卻至5℃，過濾，收集沉澱的結晶，洗滌，得到2.86g(純度90％，LC內參比方法)淺黃色固體1-(2-丙炔基)乙內醯脲。
純產率51％。
實施例3向100ml四口燒瓶中加入15.0g水和15.0g(純度90％；0.072mol)N-(2-氯代-2-丙烯基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈，在40℃水浴上加熱。然後，在0.1小時內向其中滴加6.7g(0.080mol)48％氫氧化鈉水溶液。接著，混合物在40℃水浴中反應1.5小時。反應進行時，反應體系由兩相(上相水；下相N-(2-氯代-2-丙烯基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈)變為均勻相。反應完全後，混合物用8.4g35％鹽酸水溶液中和。減壓下將混合物濃縮至幹。殘餘物與乙腈混合，混合物被攪拌並過濾以去除無機鹽，將濾液減壓下濃縮至幹。殘餘物與70g水混合，將溫度升高至大約60℃溶解，然後溶液逐漸冷卻至室溫，過濾，收集沉澱的結晶，洗滌，得到4.78g(純度90％，面積百分比方法)淺黃色固體1-(2-氯代-2-丙烯基)乙內醯脲。
純產率37％1H-NMR(CDCl3/TMS)(ppm)3.96(2H，s)，4.17(2H，br.s)，5.44(2H，br.s)，9.2(1H，br.s)mp117至119℃實施例4向100ml四口燒瓶中加入5.9g水和8.5g(假設純度是100％時是0.030mol)N-(4-溴代苯基)甲基-N-甲氧羰基氨基-乙腈，在50℃水浴上加熱。然後，在0.1小時內向其中滴加2.5g(0.030mol)48％氫氧化鈉水溶液。接著，混合物在50℃水浴中反應2小時。反應進行時反應體系由兩相(上相水下相N-(4-溴代苯基)甲基-N-甲氧羰基氨基-乙腈)變為均勻相。反應完全後，混合物用3.7g35％鹽酸水溶液中和，其間結晶從溶液中沉澱出來。混合物與15.5g水混合，將溫度升至大約75℃溶解。然後使溶液逐漸冷卻至室溫，過濾收集沉澱出的淺黃色固體，並用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)處理得到5.30g白色固體1-[(4-溴代苯基)甲基]乙內醯脲，1H-NMR測定實際上是純的。
1H-NMR(CDCl3/TMS)(ppm)3.79(2H，s)，4.49(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，9.2(1H，br.s)mp150至154℃
實施例5向500ml四口燒瓶中加入20.2g(0.505mol)分散在油中的氫化鈉(含量60％)。氮氣保護下加入大約40g己烷。並傾析去除己烷。重複操作兩次。然後加入139.4g四氫呋喃，在冰-水浴中冷卻時，在1.5小時內滴加溶於150.7g四氫呋喃中的52.2g(0.457mol)N-甲氧羰基氨基-乙腈溶液。混合物升至室溫並反應1小時。然後，在1.5小時內室溫下向其中滴加59.7g(0.502mol)3-溴代-1-丙炔。使混合物在室溫下反應14小時後，加入3.1g(0.010mol)溴化四丁基銨，反應繼續進行另外7小時。反應完全後，加入98.2g水使相分離。水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用活性炭處理並濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)處理得到65.9g(純度98％，GC面積百分比方法)N-(2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈油狀物。
純產率84％1H-NMR(CDCl3/TMS)(ppm)2.40(1H，t，J＝2.5Hz)，3.74(3H，s)，4.24(2H，br.s)，4.35(2H，br.s)折射率nD=1.4620(27.5℃)實施例6向200ml四口燒瓶中加入14.9g(0.108mol)碳酸鉀，69.9gN，N-二甲基甲醯胺，和11.2g(0.098mol)N-甲氧羰基氨基-乙腈，並在室溫下在1.5小時內向其中滴加12.8g(0.108mol)3-溴代-1-丙炔。使混合物在室溫下反應23小時後在65℃反應8小時。然後加入80.0g甲苯和280.0g水使相分離。水相用甲苯萃取。合併的有機相用活性炭處理，用水進一步洗滌，並濃縮得到5.7g(純度75％，GC面積百分比方法)N-(2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈油狀物。
純產率29％實施例7向500ml四口燒瓶中加入17.2g(0.430mol)分散在油中的氫化鈉(含量60％)。氮氣保護下加入大約30g己烷。並傾析去除己烷。重複操作兩次。然後加入115.4g甲苯，在冰-水浴中冷卻時，在0.8小時內滴加溶於115.4g四氫呋喃中的40.0g(0.350mol)N-甲氧羰基氨基-乙腈溶液，混合物升至室溫並反應4.8小時。然後，在1.5小時內室溫下向其滴加3.3g(0.010mol)溴化四丁基銨，接著滴加溶於41.9g甲苯中的47.2g(0.352mol)甲磺酸2-丙炔酯。使混合物在室溫下反應17小時。反應完全後，加入100ml水使相分離。水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用水洗滌並濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)處理得到50.0g(純度；89％，GC面積百分比方法)N-(2-丙炔基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈油狀物。
純產率84％實施例8向500ml四口燒瓶中加入17.2g(0.430mol)分散在油中的氫化鈉(含量60％)。氮氣保護下加入大約30g己烷。並傾析去除己烷。重複操作兩次，然後加入115.4g四氫呋喃，伴隨在冰-水浴中冷卻，在1.8小時內滴加溶於115.4g四氫呋喃中的38.5g(0.300mol)N-乙氧羰基氨基-乙腈溶液，混合物升至室溫並反應0.5小時。然後，在0.5小時內室溫下向其中滴加57.1g(0.480mol)3-溴代-1-丙炔。使混合物在室溫下反應3.5小時後，加入1.8g(0.006mol)溴化四丁基銨，反應再繼續21小時。反應完全後，加入100ml水使相分離。水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用水洗滌並濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)處理得到41.3g(純度90％，GC面積百分比方法)N-(2-丙炔基)-N-乙氧羰基氨基-乙腈油狀物。
純產率75％1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.36(1H，t，J＝2.4Hz)，4.21(2H，q.J＝7.1Hz)，4.22(2H，br.s)4.32(2H，br.s)折光率nD1.4567(27.5℃)實施例9向1000ml四口燒瓶中加入20.7g(0.517mol)分散在油中的氫化鈉(含量60％)。氮氣保護下加入大約60g己烷。並傾析去除己烷。重複操作兩次。然後加入101.3g四氫呋喃，在1.5小時內室溫下滴加溶於140.3g四氫呋喃中的55.2g(0.484mol)N-甲氧羰基氨基-乙腈溶液，使混合物反應1.8小時後，加入3.9g(0.012mol)溴化四丁基銨，並接著在0.5小時內在室溫下滴加70.5g(0.635mol)2，3-二氯-1-丙烯。混合物在室溫下反應21.7小時，加入0.8g乙醇使過量的氫化鈉失活。然後加入200ml水和乙醚使相分離。有機相用水洗滌，用活性炭處理並濃縮。得到63.6g(純度90％，GC面積百分比方法)N-(2-氯代-2-丙烯基)-N-甲氧羰基氨基-乙腈油狀物。
純產率62％1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)3.79(3H，s)，4.18(2H，br.s)，4.26(2H，br.s)，5.43(2H，s)折光率nD1.4761(28.0℃)實施例10向200ml四口燒瓶中加入1.8g(0.045mol)分散在油中的氫化鈉(含量60％)和10.1g四氫呋喃，並向其中加入兩滴乙醇。然後在1.7小時內滴加溶於10.8g四氫呋喃中的5.0g(0.044mol)N-甲氧羰基氨基-乙腈溶液，使混合物反應1.8小時後，在0.9小時內室溫下向其中加入溶於15.0g四氫呋喃中的9.8g(0.039mol)對溴代苄基溴。繼續反應43小時後，加入20ml水和40ml乙酸乙酯使相分離。水相用40ml乙酸乙酯萃取，合併的有機相用水洗滌並濃縮。殘餘物用10ml己烷處理充分攪拌，移出有機層。濃縮殘餘物得到10.8gN-(4-溴代苯基)甲基-N-甲氧羰基氨基-乙腈油狀物。其通過1H-NMR分析實際上純的。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)3.84(3H，s)，4.11(2H，br.s)，4.56(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)折光率nD1.5451(29.0℃)下面詳細說明其中R2是甲基或乙基的式IIIN-烷氧羰基氨基-乙腈衍生物的製備實施例。在下面的條件下進行氣相色譜(面積百分比方法)而測得產物的純度，純產率通過粗產物產率乘以所述純度而計算。
儀器shimadzu-GC-9A柱子裝有XE-60的1.6m玻璃柱入口溫度250℃柱溫在100℃保持3分鐘，以5℃/分鐘升至200℃，並在此溫度下保持20分鐘檢測器溫度250℃載體氣體N2，流速60ml/分鐘檢測FID製備參考實施例1使氨基乙腈硫酸鹽(H2NCH2CN.1/2H2SO4，121.5g1.156mol)溶解於水(230.9g)中，並將溶液冷卻至0-5℃，加入少量30％氫氧化鈉水溶液將pH調至5-7，攪拌下保持pH5至7，在0至5℃在2小時內連續滴加氯甲酸乙酯(108.5g，1.00ml)和30％氫氧化鈉水溶液。如果需要，通過加入30％氫氧化鈉水溶液而將混合物保持相同的pH在相同的溫度下再攪拌2小時，30％氫氧化鈉水溶液的總量是294.3g.反應混合物用甲苯萃取三次(485ml)。甲苯層用無水硫酸鎂乾燥，蒸發甲苯，並將殘餘物冷卻至室溫，得到晶體(124.7g，0.968mol)N-氰基甲基氨基甲酸乙酯。
純產率97％；純度99.5％M.P.49.0℃1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)5.60(br.s，1H)4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，4.12(d，J＝6.0Hz，2H)，1.25(t，J＝7.1，3H)製備參考實施例2將氨基乙腈硫酸鹽(211.0g，2.01mol)溶解於水(280.7g)中，並在10-20℃，加入7.6g48％氫氧化鈉水溶液將PH調至4-5，攪拌下保持pH4-5在10-25℃在8小時內連續滴加氯甲酸甲酯(198.9g，2.105mol)和48％氫氧化鈉水溶液，如果需要，通過加入48％氫氧化鈉水溶液而將混合物保持相同的pH在相同的溫度下再攪拌1小時。48％氫氧化鈉水溶液的總量是346.6g。反應混合物用甲苯(150g)和乙酸乙酯(150g)混合溶劑萃取。蒸發甲苯和乙酸乙酯，並將殘餘物冷卻至室溫，得到晶體(210.4g，1.835mol)N-氰基甲基氨基甲酸甲酯。
純產率91％；純度99.5％M.P.49.0℃1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)5.60(br.s，1H)4.12(d，J＝6.0Hz，2H)， 3.75(s，3H)製備參考實施例3
將氨基乙腈鹽酸鹽(84.0g，0.907mol)溶解於水(98.2g)中，在5-10℃加入12.0g48％氫氧化鈉水溶液將pH調至4-5。攪拌下保持pH4-5在5-15℃在2小時內連續滴加氯甲酸甲酯(94.4g，1.00mol)和48％氫氧化鈉水溶液，如果需要，通過加入48％氫氧化鈉水溶液而將混合物保持相同的pH在相同的溫度下再攪拌1小時。48％氫氧化鈉水溶液的總量是155.0g。向反應混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和水(30ml)，過濾去除反應中沉澱出的結晶(氯化鈉)，分離乙酸乙酯層，含水層用乙酸乙酯(100ml)萃取兩次。從合併的乙酸乙酯層中去除乙酸乙酯，並將殘餘物冷卻至室溫，得到晶體(98.9g，0.835mol)N-氰基甲基氨基甲酸甲酯。純產率95％，純度99.5％。
權利要求
1.一種製備式I1-取代-乙內醯脲的方法
其中R1代表可以被取代的烴基或者可以被取代的雜環基團，包括下面的步驟(a)式II的N-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈
其中R1如上所定義，且R2代表可以被取代的烷基或苯甲基，與選自鹼金屬氫氧化物和鹼土金屬氫氧化物的氫氧化物反應，然後(b)用酸處理所得產物。
2.根據權利要求1的方法，其中氫氧化物是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
3.根據權利要求1或2的方法，其中R1是可以取代的烷基，鏈烯基，滷代的鏈烯基，炔基，苯甲基，或可以取代的苯基。
4.根據權利要求1的方法，其中R1代表可以取代的伯或仲烴基。
5.根據權利要求4的方法，包括在鹼的存在下使式III的N-烷氧羰基氨基-乙腈
其中R2代表可以取代的烷基或苯甲基，與式IV化合物反應R1-X其中R1代表權利要求4中定義的含義，且X代表一個滷原子或式OSO2Y基團，其中Y代表可以被取代的烷基或苯基，得到其中R1和R2如上所定義的式IIN-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈，並且進一步使N-取代-N-烷氧羰基氨基-乙腈進行步驟(a)和(b)。
6.根據權利要求4的方法，其中氫氧化物是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
7.根據權利要求5或6的方法，其中的鹼是氫化鈉。
8.根據一種製備式II』的N-取代-N-烷氧羰基氨基乙腈的方法
其中R11代表可以被取代的伯或仲烴基，而R2代表可以被取代的烷基或苯甲基，包括使式III的N-烷氧羰基氨基-乙腈
其中R2代表上文定義的含義，與式IV化合物反應R11-X其中R11代表上文定義的含義，且X代表一個滷原子或式OSO2Y基團，其中Y代表可以被取代的烷基或苯基。
9.權利要求8的方法，其中的鹼是氫化鈉。
10.式V的N-炔基-N-烷氧羰基氨基-乙腈化合物
其中R2代表可以被取代的烷基或苯甲基，和R3代表氫原子或烷基。
11.權利要求10的N-炔基-N-烷氧羰基氨基-乙腈化合物，其中R2代表烷基或苯甲基，而R3代表氫原子。
全文摘要
本發明提供一種製備式Ⅰ的1－取代－乙丙醯脲的方法,其中R
文檔編號C07C271/22GK1172804SQ9711486
公開日1998年2月11日 申請日期1997年6月23日 優先權日1996年6月24日
發明者永富利雄, 橫井重喜, 山田好美 申請人:住友化學工業株式會社