含維生素d和鈣的藥物組合物,其製備方法和治療應用的製作方法

2023-09-11 11:22:30 2

專利名稱：含維生素d和鈣的藥物組合物,其製備方法和治療應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及含維生素D和鈣鹽的藥物組合物，它們的製備方法，以及它們在治療包括老年人中骨組織損失的病理形式(例如骨質疏鬆症)和預防與老年人中鈣代謝相關的疾病(例如那些導致鄰近股骨的骨折或其它非椎骨骨折的疾病)方面的應用。
維生素D和鈣鹽，或者單獨地或者結合地，在各種疾病(其中有涉及老年人中鈣代謝的疾病)方面的應用，在現有技術中已有大量的文獻記載。例如，在FR 272 4844中，聲稱維生素D和鈣鹽之間在對抗骨質疏鬆症方面存在治療綜合作用。
然而，現今可獲得的基於維生素D和鈣的藥物製劑仍存在一些使它們不能全部被接受的問題。
對藥物組合物(它們是本發明的主題)來說必須面對的這些問題具體是a)維生素D3在最終混合物中分布的均勻性；b)應用的鈣鹽粉末的流動性能；以及當存在時，c)當需要時，待製備的懸浮液的重新溶解速度。
實際上，至於這些製劑的製備，通常應用呈所謂的「塗覆」形式的維生素D，因為它表現出比純結晶形式更大的穩定性。
然而，「塗覆」形式表現這一缺陷，即包括高度緻密和光滑的小顆粒，這使它們在最終混合物內的分布甚至更成問題，該分布本身就已經是個複雜問題，這是由於同藥物組合物(它們是本發明的主題)的其它組分相比只包括少量的維生素。
此外，用於這類製劑的鈣鹽通常經歷制粒過程(或者呈溼形式或者呈幹形式)以克服由於差流動特性而引起的問題，所述差流動性存在於它的最廣泛應用的形式(即呈細粉末形式)中，這使它不適合應用常規高生產率機器加工。然而，顆粒(包括那些用特定的賦形劑促進分散而獲得的顆粒)表現差分散速度，這卻正是袋裝的藥物製劑所需要的，既是為了保障良好水平的生物利用率，又是為了獲得當需要時製備的懸浮液，其中所述鹽可被細分散以便減小該懸浮液的沉降速度並消除當服用這類顆粒的懸浮液時感覺到的「砂」效果。
因此，顯然需要可獲得的、含維生素D-鈣締合的新藥物製劑，該製劑能允許高劑量的鈣以均勻方式與很低劑量的維生素D混合(例如1～2g鈣對於500～1000I.U.維生素D)，可能表現良好的穩定性，可能具有高水平的生物利用率，可以適合應用高速生產機器加工，並且可能使患者服用時合意。
本發明的藥物組合物由於在丙二醇或分子量為300～1500之間的聚乙二醇(就包括後續在水中分散的製劑來說)的存在下或者(在不需進行後續的分散的藥物製劑情況下)在液體石蠟或矽油的存在下，在1～2g鈣比500～1000I.U.的維生素D比率下，鈣鹽的「粒化」而使得有可能克服前述問題。
意外地，往上述二元醇中添加鈣鹽使得有可能獲得三個有利的效果a)所述二元醇在鈣顆粒上以及在該製劑其它組分上均勻的擴散分布，對塗覆的維生素D3的小顆粒起「粘合」作用。這樣，存在一個將維生素粒子固定在該體系的作用，於是使它均勻分布；b)用該試劑發生鈣鹽的不規則粒化，改良了流動性能而足以獲得具有光滑特性的混合物，致使可用高生產率機器對它加工；c)如果需要的話，一旦所述含水的懸浮液被重新溶解後，上述對鈣鹽流動性的改良卻不是對它的完全再分散的障礙。
此外，必須考慮丙二醇對磷酸鈣產生的潤溼作用。該作用使分散體重新溶解的操作比不應用它而獲得的分散體更快。
按本發明，特別優選的是丙二醇。在這方面，重要的是要注意，丙二醇的人們熟知的酸味或低分子量聚乙二醇的少許苦味可容易地被常規賦形劑和甜味劑掩蓋，不會影響形成的藥物組合物的可口性。
作為不需分散在水中的藥物形式的粘合劑，已證實特別適合(於是構成本發明的主題)的物質是液體石蠟和矽油。這些組分實際上使得有可能達到與以前的賦形劑相同的聚集效果和有效成分的相當的分布。
在用於本發明的製劑的維生素D各種形式中，維生素D3、維生素D2及其混合物是優選的。
應用於本發明的鈣鹽例如選自下組鹽磷酸鹽、甘油磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽和氯化物。
特別優選的是磷酸鈣，更具體地說是正磷酸鈣。
一般地，磷酸鈣的量佔基於全部組合物計算的30～80wt％。
此外，構成本專利的主題的藥物組合物還包括常用的增溼劑(例如蔗糖棕櫚酸酯)；流化劑(例如膠態二氧化矽)；懸浮劑(例如纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)；感官矯正劑(例如調味料、檸檬酸)；甜味劑(例如甘露糖醇、山梨糖醇、糖精鹽、天冬甜素等)；以及著色劑(例如E110)。
必須注意的是，本發明的藥物組合物不適合皮膚病學應用(例如呈乳膏的形式)。
根據優選的製劑(袋)，本申請的藥物組合物含基於該製劑總重量計算的量為5～15wt％的丙二醇或聚乙二醇。
本發明的非限制性實施例如下實施例16000袋的一批應用0.5mm篩孔的篩將蔗糖棕櫚酸酯、檸檬酸和糖精鈉篩分。
通過設定如下加工參數在高速制粒機中將丙二醇分布於磷酸鈣在80r.p.m.下開動高速攪拌機2分鐘並關閉碾磨機，接著在160r.p.m.下開動高速攪拌機並在1500r.p.m.下開動碾磨機2分鐘。
將膠態二氧化矽、25％所需的甘露糖醇、檸檬酸和糖精鈉添加到該混合物中。
用80r.p.m.下的高速攪拌機和1500r.p.m.下的碾磨機將上述物質混合6分鐘，直到獲得均勻的混合物。
在25r.p.m.速度下的立方形混合器中經15分鐘而單獨製備一種預混合物，該預混合物包括蔗糖棕櫚酸酯、微晶纖維素和羧甲基纖維素、檸檬香精、E110、甘露糖醇的餘下部分和維生素D3。
將這樣獲得的混合物轉入制粒機中，按下列參數與該製劑的其餘部分混合在140r.p.m.下開動高速攪拌機和在1500r.p.m.下開動碾磨機1分鐘，接著在140r.p.m.下開動高速攪拌機30秒並關閉碾磨機。
將這樣獲得的粒化物分配成袋，於是袋內含具有如下組成的製劑正磷酸鈣 3.100g(相當於1200mg的Ca++)膽鈣化醇(維生素D3)100000IU/g 0.008g(相當於800IU)丙二醇 0.800gE110 0.002g膠態二氧化矽 0.120g檸檬香精 0.100g微晶纖維素-MCC 0.200g糖精鈉 0.015g無水檸檬酸 0.165g蔗糖單棕櫚酸酯 0.120g甘露糖醇適量至 7.000g按類似方法，但應用聚乙二醇代替丙二醇，可製備含具有如下組成的製劑的袋正磷酸鈣3.100g(相當於1200mg的Ca++)膽鈣化醇(維生素D3)100000IU/g 0.008g(相當於800IU)聚乙二醇400 0.800gE1100.002g膠態二氧化矽0.120g檸檬香精0.100g微晶纖維素-MCC 0.200g糖精鈉 0.015g無水檸檬酸 0.165g蔗糖單棕櫚酸酯 0.120g甘露糖醇適量至 7.000g實施例2(片)製備20,000片在高速制粒機中將液體石蠟分布於磷酸鈣，設定如下加工參數在80r.p.m.下開動高速攪拌機2分鐘並關閉碾磨機，接著在160r.p.m.下開動高速攪拌機並在1500r.p.m.下開動碾磨機2分鐘。
應用0.5mm篩孔的篩將膠態二氧化矽、羧甲基纖維素、糖精鈉和橙香精篩分。
將維生素D3添加到上述組分中，應用立方形混合器在25r.p.m.的速度下將該產物混合5分鐘。
然後添加山梨糖醇，將所有成分都在25r.p.m.下的立方形混合器中混合10分鐘。
將該預混合物轉入制粒機中並通過設定如下加工參數而與該製劑的其餘部分混合在140r.p.m.下開動高速攪拌機和在1500r.p.m.下開動碾磨機1分鐘，接著在140r.p.m.下開動高速攪拌機30秒並關閉碾磨機。
將該粒化物壓製成所要求的重量而得具有如下組成的片正磷酸鈣3.100g(相當於1200mg的Ca++)膽鈣化醇(維生素D3)100000IU/g 0.008g(相當於800IU)液體石蠟0.500g羧甲基纖維素鈉 0.050g糖精鈉 0.015g橙香精 0.100g山梨糖醇適量至 4.400g按類似方法，應用矽油代替液體石蠟，可製備具有如下組成的片正磷酸鈣3.100g(相當於1200mg的Ca++)膽鈣化醇(維生素D3)100000IU/g 0.008g(相當於800IU)矽油0.500g羧甲基纖維素鈉 0.050g糖精鈉 0.015g橙香精 0.100g山梨糖醇適量至 4.400g製備了構成本發明的主題的藥物組合物，為的是用於治療老年人中鈣和維生素D的營養缺乏，從而減少與年齡相關的骨組織損失並預防鄰近股骨的骨折和其它非椎骨的骨折。
這些藥物組合物還可被用於預防由於用皮質甾類長期治療而引起的骨質疏鬆症。
應用於本申請中的「I.U.」表示國際單位，並且相當於具有活性為0.0025γ的維生素D3的量。
權利要求
1.含作為有效成分的與鈣鹽結合的維生素D的藥物組合物，其特徵在於，它包括一種選自下組物質的粘合劑丙二醇、分子量在300～1500之間的聚乙二醇、液體石蠟或矽油，並且維生素D存在的比率是1～2g鈣比500～1000I.U.維生素D。
2.權利要求1的藥物組合物，其中應用的鈣呈選自下組的鹽形式磷酸鹽、甘油磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、和氯化物。
3.權利要求1和2的藥物組合物，其中所述鈣鹽是磷酸鈣。
4.權利要求3的藥物組合物，其中的磷酸鈣基於全部組合物計算為30～80wt％。
5.權利要求1的藥物組合物，其中應用的維生素D是維生素D2(或麥角鈣化醇)、維生素D3(或膽鈣化醇)或它們的混合物之一。
6.權利要求5的藥物組合物，其中應用的維生素是維生素D3。
7.權利要求1的藥物組合物(袋)，它含基於全部組合物計算的量為5～15wt％的丙二醇或聚乙二醇。
8.權利要求1的藥物組合物(片)，它含液體石蠟或矽油。
9.權利要求7的藥物組合物，其特徵在於如下組成正磷酸鈣 3.100g(相當於1200mg的Ca++)膽鈣化醇(維生素D3)100000IU/g 0.008g(相當於800IU)丙二醇0.800gE110 0.002g膠態二氧化矽 0.120g檸檬香精 0.100g微晶纖維素-MCC0.200g糖精鈉0.015g無水檸檬酸0.165g蔗糖單棕櫚酸酯0.120g甘露糖醇適量至7.000g
10.權利要求7的藥物組合物，其特徵在於如下組成正磷酸鈣 3.100g(相當於1200mg的Ca++)膽鈣化醇(維生素D3)100000IU/g 0.008g(相當於800IU)聚乙二醇400 0.800gE110 0.002g膠態二氧化矽 0.120g檸檬香精 0.100g微晶纖維素-MCC0.200g糖精鈉0.015g無水檸檬酸0.165g蔗糖單棕櫚酸酯0.120g甘露糖醇適量至 7.000g
11.權利要求8的藥物組合物，其特徵在於如下組成正磷酸鈣 3.100g(相當於1200mg的Ca++)膽鈣化醇(維生素D3)100000IU/g0.008g(相當於800IU)液體石蠟 0.500g羧甲基纖維素鈉 0.050g糖精鈉 0.015g橙香精 0.100g山梨糖醇適量至 4.400g
12.權利要求8的藥物組合物，其特徵在於如下組成正磷酸鈣 3.100g(相當於1200mg的Ca++)膽鈣化醇(維生素D3)100000IU/g0.008g(相當於800IU)矽油 0.500g羧甲基纖維素鈉 0.050g糖精鈉 0.015g橙香精 0.100g山梨糖醇適量至 4.400g
13.製備權利要求1和7的藥物組合物的方法，其特徵在於下列步驟a)在高速轉動的制粒機中，將由丙二醇或低分子量聚乙二醇構成的粘合劑分布於鈣鹽；b)添加膠態二氧化矽、大約25％的甘露糖醇、檸檬酸和糖精鈉，在適當速度下混合所要求的時間；c)添加單獨配製的由蔗糖棕櫚酸酯、懸浮劑、香精、著色劑、餘下的甘露糖醇部分和維生素D3構成的混合物，並與該製劑的其餘部分一起混合；d)將這樣獲得的粒化物分配在袋內。
14.製備權利要求1和8的藥物組合物的方法，其特徵在於下列步驟a)在高速轉動的制粒機中，將由液體石蠟或矽油構成的粘合劑分布於鈣鹽；b)往預先篩分過的膠態二氧化矽、羧甲基纖維素和糖精鈉的混合物中按順序添加維生素D3和山梨糖醇，在每次添加新組分之前充分混合，將該混合物傾入旋轉著的制粒機中並在適當速度下混合所要求的時間；c)將該粒化物壓成所需的重量而得所要求的片。
15.權利要求1的組合物，用於治療老年人中鈣和維生素D的營養缺乏，以減少與年齡相關的骨組織損失並預防股骨骨折和其它非椎骨骨折。
16.權利要求1的組合物，用於預防用皮質甾類治療引起的骨質疏鬆症。
17.治療老年人中鈣和維生素D的營養缺乏以減少與年齡相關的骨組織損失並預防股骨骨折和其它非椎骨骨折的方法，其中給患者施用治療上有效量的權利要求1的組合物。
18.預防用皮質甾類治療引起的骨質疏鬆症的權利要求16的方法。
全文摘要
本文描述的是一種含維生素D和鈣的藥物組合物,它包括一種選自下組物質的粘合劑:丙二醇、分子量在300～1500之間的聚乙二醇、液體石蠟或矽油,所述藥物組合物適合治療老年人中鈣和維生素D的營養缺乏。
文檔編號A61K9/20GK1265595SQ98807696
公開日2000年9月6日 申請日期1998年7月21日 優先權日1997年7月30日
發明者M·瓦勒裡, A·託塞提 申請人:盧森堡梅納利尼國際運營股份有限公司