新型抗癌藥3,6－二甲基1,4－二氫1,2,4,5,－四嗪－1,4－二甲醯胺類化合物及其製造方法

2023-09-11 19:04:00

專利名稱：新型抗癌藥3,6－二甲基1,4－二氫1,2,4,5,－四嗪－1,4－二甲醯胺類化合物及其製造方法
技術領域：
本發明涉及一種有四個氮原子作為環雜原子的雜環化合物，特別涉及一種3,6-二甲基1,4-二氫1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲醯胺類化合物。
眾所周知，癌症是一種嚴重影響人體健康的病症，患者死亡率甚高，至今仍無防治癌症的特效藥問世。
本發明的目的在於提供一種具有明顯的抗癌活性的新型抗癌藥物，在體外檢測中它對胃癌、肺癌、肝癌的有效抑制率達60％以上。
以下詳細敘述本發明的具體內容一種新型抗癌藥3,6-二甲基1,4-二氫1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲醯胺類化合物，其特徵是該化合物的分子結構式為
式中R為烴基CnH2n+1取代雜環基
，或取代苯基
x,y為H，或者滷素、烷烴基、烷氧基、烷胺基、酯基中的一種，Z為O,N，或者S,n=1,2,3,4等。
一種製造上述化合物的方法，其特徵是採用以下工藝步驟
1)將乙醛與水合肼置於反應器內，加入適量的乙醇，按乙醛、水合肼、乙醇的重量配比為1.0∶1.13∶0.27投料，在5～8℃下攪拌2～3小時，經過濾、淋洗、乾燥後得到產物六氫四嗪。
2)將六氫四嗪溶於氫氧化鈉水溶液，加入鈀/碳催化劑，在15～17℃下攪拌，通入氧氣反應72小時，濾除催化劑，濾液用氯化銨飽和，經乙醚萃取、無水硫酸鈉乾燥，蒸除乙醚後，得到產物3,6-二甲基1,6-二氫1,2,4,5-四嗪。
3)將異氰酸脂和無水氯仿置於反應器中，在0～5℃下攪拌，滴加3,6-二甲基1,6-二氫1,2,4,5-四嗪和4-二甲胺基吡啶的氯仿溶液，加完後在室溫下攪拌1～2小時，再加熱回流28～72小時，蒸出氯仿，固體用四氯化碳淋洗，用乙醇或適當的溶劑重結晶，獲得白色片狀晶體為目標產品。
上述工藝相應的反應式為
其中反應式(3)的反應是前所未有的。
本發明的優點是該結構新穎的抗癌藥物對胃癌、肺癌、肝癌有一定的療效，其體外檢測抑制率達60％以上。在製備中間體3,6-二甲基1,6-二氫-1,2,4,5-四嗪工藝過程中，採用催化劑鈀/碳取代氧化鉑，前者的價格為後者的1/50，可有效地降低生產成本。
摘要附圖
為本發明的化合物分子結構式圖。
實施例1一種新型抗癌藥N,N′-二苯基3,6-二甲基1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲醯胺(Ⅴ-1)的製造方法，分以下三個步驟進行。
·將乙醛與水合肼反應，得到六氫四嗪。
將裝有溫度計，攪拌器和恆壓滴液漏鬥的250ml三口瓶置於冰鹽浴中冷卻，加入冰冷的56.1ml(1.0mol)乙醛，攪拌下，慢慢加入15ml乙醇，在5～8℃下，慢慢滴加48.5ml(1.0mol)的水合肼。滴加完畢，把產生的白色晶體過濾出來，濾液再在相同溫度下攪拌反應2小時，再過濾。合併兩次濾餅，用少量正己烷淋洗，真空乾燥，得到3,6-二甲基六氫1,2,4,5-四嗪化合物，mp.60～62℃，產率為68％。
·製備3,6-二甲基1,6-二氫1,2,4,5-四嗪。
將上述反應製得的21g(0.112mol)六氫四嗪溶於9.3g(0.23mol)氫氧化鈉和135ml的水溶液中。加入3％的鈀/碳催化劑4g，在16±1℃下攪拌，通入氧氣反應72小時。然後過濾除去催化劑，濾液用氯化銨飽和，用乙醚萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，蒸除乙醚，得到3,6-二甲基1,6-二氫1,2,4,5-四嗪4.8～5.1g(產率38～41％)，金黃色晶體，mp.105～107℃。
·製備N,N′-二苯基3,6-二甲基1,4-二氫1,2,4,5-四嗪1,4-二甲醯胺。
將苯異氰酸脂(4.4ml,40mmol)和無水氯仿(30ml)加到置於冰浴的三口瓶中，將3,6-二甲基1,6-二氫1,2,4,5-四嗪(1.12g,10mol)和4-二甲胺基吡啶(1.2g,10mmol)在氯仿(50ml)中的溶液置於滴液漏鬥中，在0～5℃攪拌下將其滴加到反應瓶中，約20分鐘滴完，加完後，撤去冰浴，於室溫下攪拌1小時，再回流65小時。
將反應混合物傾入200ml水中，攪拌1小時，用1N的稀鹽酸調節PH≈2，過濾，濾餅用少量氯仿洗滌，合併濾液和洗滌液，分出氯仿後，用無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶液即得白色固體。再用乙酸乙酯/乙醇(1∶9)混合溶劑重結晶得白色片狀晶體2.0g，產率58％,mp.183-184℃.IR(KBr)v:cm-13285,1710,1687,1593。
1HNMR(CDCl3)δppm,2.49(s,6H),7.15(t,4H),7.52(d,4H),8.46(s,2H)；元素分析C18H16N6O2(350.37)，計算值C 61.70％；H 5.18％；N23.99％；測定值C 61.67％；H 5.03％；N 23.97％。
實施例2N,N′-二(間甲基苯基)-3,6-二甲基1,4-二氫1,2,4,5-四嗪-1,4-甲醯胺(Ⅴ-3)的製備。
將間甲基苯異氰酸脂(5.2ml,40mol)和氯仿(20ml)置於反應瓶中，冰浴冷卻，在0～5℃攪拌下，滴加3,6-二甲基1,6-二氫1,2,4,5-四嗪(1.12g,10mmol)、4-甲胺基吡啶(1.2g,10mmol)的氯仿(50ml)溶液，約20分鐘加完。撤去冰溶，於室溫下攪拌1小時，再加熱回流36小時。將大部分氯仿蒸出後，在殘液中加入正己烷(30ml)置於冰箱冷凍過夜。次日，過濾出固體，用少量四氯化碳淋洗，再用乙醇重結晶，得白色片狀晶體1.42g，收率37.5％,mp.138-139℃,IR(KBr)v:cm-13300,1712,1690,1600,1490。1HNMR(CDCl3)δppm.2.36(s,6H),2.48(s,6H),6.9-7.44(m,8H),8.44(s,2H)。
元素分析C20H22N6O2(378.43)，計算值C 63.48％；H 5.86％；N22.21％。測定值C 63.72％；H 6.09％；N 22.57％。
用類似方法可製得如下R為取代苯基的目標化合物，X為苯環上的取代基。
此類化合物經體外檢測具有明顯抗癌活性。篩選方法採用四氮唑鹽還原法(MTT法)和磺醯羅丹明及蛋白染色體(SRB法)，選用P-388鼠白血病，人胃癌SGC-7901，人肺癌SPC-A4和人肝癌BEL-7402四種細胞株，藥物濃度為10-5、10-6、10-7mol/l，例如Ⅴ-3的測定結果如下
權利要求
1．一種新型抗癌藥3,6-二甲基1,4-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲醯胺類化合物，其特徵在於該化合物的分子結構式為
式中R為烴基CnH2n+1取代雜環基
，或取代苯基
x,y為H，或者滷素、烷烴基、烷氧基、烷胺基、酯基中的一種，Z為O,N，或者S,n=1,2,3,4等。
2．一種製造權利要求1所述化合物的方法，其特徵在於採用以下工藝步驟1)將乙醛與水合肼置於反應器內，加入適量的乙醇，按乙醛、水合肼、乙醇的成份配比為1.0∶1.13∶0.27投料，在5～8℃下攪拌2～3小時，經過濾、淋洗、乾燥後得到產物六氫四嗪。2)將六氫四嗪溶於氫氧化鈉水溶液，加入鈀/碳催化劑，在15～17℃下攪拌，通入氧氣反應72小時，濾除催化劑，濾液用氯化胺飽和，經乙醚萃取，無水硫酸鈉乾燥，蒸除乙醚後，得到產物3,6-二甲基1,6-二氫1,2,4,5-四嗪。3)將異氰酸脂和無水氯仿置於反應器中，在0～5℃下攪拌，滴加3,6-二甲胺基1,6-二氫1,2,4,5-四嗪和4-二甲胺基吡啶的氯仿溶液，加完後在室溫下攪拌1～2小時，再加熱回流28～72小時，蒸出氯仿，固體用四氯化碳淋洗，用乙醇或適當的溶劑重結晶，獲得白色片狀晶體為目標產品。
全文摘要
新型抗癌藥3,6－二甲基1,4－二氫1,2,4,5－四嗪－1,4－二甲醯胺類化合物及其製造方法,其特徵是該化合物的分子結構式示於附圖,其中R為烴基、芳香烴基、雜環烴基中的一種;將乙醛與水合肼在低溫下反應,經催化氧化製成中間體3,6－二甲基1,6－二氫1,2,4,5－四嗪;再與適量的異氰酸酯在催化劑作用下獲得所需的抗癌藥物,其優點是該藥物對於胃癌、肺癌、肝癌的體外有效抑制率達60%以上,生產成本較低。
文檔編號C07D403/00GK1223259SQ9812191
公開日1999年7月21日 申請日期1998年9月26日 優先權日1998年9月26日
發明者胡惟孝, 周茂, 蔡志彬, 王玉偉, 楊忠愚 申請人:杭州民生凱普醫藥化工有限公司, 浙江工業大學