一種用於治療急、慢性肝炎的藥物組合物的製作方法

2023-08-13 11:33:16

專利名稱：：一種用於治療急、慢性肝炎的藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明屬於一種中藥，尤其是指一種用於益肝滋腎，解毒祛溼的藥物組合物，用於肝腎陰虛，溼毒未清引起脅痛，納差，腹脹，腰酸乏力，尿黃等症，或慢性肝炎轉氨酶增高者。
背景技術：
：肝腎陰虛兼餘毒不清證是慢性B型肝炎常見的一個證侯，治療上多採用滋補肝腎、清熱利溼的方法。菊科植物水飛薊果實中的有效成分水飛薊素具有抗肝毒作用，木蘭科植物五味子中有效成分五仁醇，具有迅速降低血清谷丙轉氨酶的作用。五味子的降酶機制通過動物實驗表明其所含的有效成分對化學毒物引起肝損傷有保護作用，促進肝臟合成代謝，從而增強肝臟的解毒能力。五味子對肝細胞有保護作用。
發明內容本發明提供一種用於治療急、慢性肝炎的藥物組合物，用於益肝滋腎，解毒祛溼。用於肝腎陰虛，溼毒未清引起脅痛，納差，腹脹，腰酸乏力，尿黃等症；或慢性肝炎轉氨酶增高者。本發明採取的技術方案是-包含有如下重量分數比的活性物質水飛薊素2035份，五味子醇提物6580份。優選為水飛薊素27.5份，五味子醇提物72.5份。本發明中的上述各種提取物可以通過現有技術中任意提取方法獲得.優選為水飛薊素取水飛薊原料適量，用70%-90%乙醇回流提取1-3次，每次加入5-14倍乙醇，過濾，合併濾液，濃縮。五味子醇提物取五味子原料適量，用70%-90%乙醇回流提取1-3次，每次l-3小時，每次加入6-17倍乙醇，過濾，合併濾液，濃縮。本發明可與一種或多種藥學上可接受的載體或輔料配製成藥劑。上述藥學上可接受的載體是指藥學領域常規的藥物載體或輔料，例如稀釋劑、賦形劑和水等，填充劑如澱粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖，微晶纖維素等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤溼劑如甘油崩解劑如甲基澱粉鈉，羥丙纖維素，交聯羧甲基纖維素，瓊脂、碳酸轉和碳酸氫鈉；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如十六垸醇、吐溫80、十二垸基硫酸鈉；吸附載缽如高嶺土和皂粘土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉矽膠和聚乙二醇等。另外在藥劑中還可以含有其它輔劑如香味劑、甜味劑等。本發明製成的藥劑可通過口服、直腸或腸胃外給藥的方式施用於患者。用於口服時，可將其製成常規的固體製劑如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等，製成液體製劑如水或油懸浮劑其它液體製劑如糖漿、合劑、酏劑等；用於腸胃外給藥時，可將其製成注射用的溶液、粉針、水或油性懸浮劑等。本發明優選的形式是口服液、片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑。本發明是由水飛薊素和五味子醇提物組成的中藥複方製劑，具有益肝滋腎，解毒祛溼功效，經藥理、毒理學研究表明，有明顯的降酶、祛黃等保肝作用，急性和長期毒性試驗未發現毒副作用。該藥具有降低谷4丙轉氨酶作用，對於治療急慢性肝炎、遷移性肝炎、肝中毒及肝硬化具有明顯的治療效果。口服，一次4片，一日3次，飯後服用。具體實施例方式下面通過主要藥效學試驗來進一步驗證本發明。實驗材料藥物本發明藥物，以下簡稱複方益肝靈片，由通化紫金藥業有限公司提供，批號080816;陽性對照藥聯苯雙酯由廣州光華製藥廠生產；谷丙轉氨酶由北京化工廠生產。動物昆明種小白鼠20-22g，雌雄各半。Wistar大白鼠200-250g，雌雄各半。均由吉林省中醫藥研究院動物室提供。方法與結果一，複方益肝靈片CCL4所致肝損傷的影響取小鼠40隻，雌雄各半，均分四組，按表l所示劑量口服給藥，每日1次，連續給7天，正常對照組外其各組均於末次給藥後lh，ipCCL4/10ml/kg，16h後取血分離血清用賴氏法測SGPT和SGOT含量，結果見表l。採血後處死小鼠剖取肝臟，用15%福馬林固定後，石臘包埋，常規切片，HE染色，光鏡觀察臟器病理損害。光鏡下觀察發現，CCL4中毒組小鼠肝組織顯示從中央靜脈為中心的肝細胞濁肝變性和壞死，並有明顯的炎細胞浸潤，而聯苯雙酯和複方益肝靈片組上病理改變明顯輕於肝損傷組，複方益肝靈高劑量組未發現肝細胞壞死現象。結果見表2。表1複方益肝靈對CCL4肝損傷小鼠血清SGPT和SGOT的影響組別劑量(g/kg)動物數(只)SGPTSGOT正常對照組1038,38±14.84126.4±19.55CCL4中毒組10261.70±42.19237.2±31.01聯苯雙酯0.610146.00±47.44***135.1±52.5***複方益肝靈片8.010132.02±49.31***130.4±49.6***16.310101.50±51.11*林123.1±26.99*林***與模型組比較P<0.001。表l結果表明，複方益肝靈片對CCL4引起的SGPT和SGOT增高有明顯的抑制作用。表2複方益肝靈片對CCL4肝損傷小鼠肝組織病理改變的影響組別劑量(g/kg)動物數(只)濁肝變性炎細胞浸潤(一)壞死(一)正常對照組10+++++++++++ecu中毒組10+++聯苯雙酯0.610+++複方益肝靈片8.010+++16.310+++_正常、+輕度損傷、++中毒中度損傷、+++重度損傷。二，複方益肝靈片對D—般乳糖胺引起的小鼠肝中毒的影響取小鼠50隻，均分五組，按表3所示劑量灌胃給藥，正常對照組和模型組灌給藥後同時ip半乳糖胺800mg/kg，24h後採血取血清按賴氏法測定血清中SGOPT和SGOT含量。結果見表3。表3複方益肝靈片對D—半乳糖胺肝損傷小鼠血清SGPT和SGOT的影響(X±SD)tableseeoriginaldocumentpage7與模型組比較***<0.001。表3結果表明，複方益肝靈片能明顯抑制小鼠由半乳糖胺引起的SGPT和SGOT的增高。三、複方益肝靈片對CCU大鼠慢性肝損傷的影響取雄性大鼠100隻，體重200-250g，隨機分五組，每組20隻，大鼠皮下注射40%CCL4油溶液2.5ml/kg(第一天劑量加倍，即為5ml/kg)，沒隔3天一次共15次，正常對照組以同樣方法注射等量植物油。CCL4注射第二日起按表4劑量罐胃給藥，正常對照組及模型組給等量生理鹽水，每日l次，工45次。末次給藥後斷頭處死動物，迅速取血及肝臟進行檢測。將肝左葉固定與10%福馬林液作病理切片，觀察肝纖維增生程度。測定肝臟羥脯胺酸、血清總蛋白、白蛋白、球蛋白和r-球蛋白含量。結果見表4.5.6。表4複方益肝靈片對慢性肝損傷大鼠肝纖維花的影響組別劑量ftt物救,口、肝纖維增生度(由)切切雙、只J一++++++正常對照組88000△△△模型組80026…聯苯雙酯0.69162o…△△△複方益肝靈片8.081r…△△△16.39350r'△△△與正常組比較，***P<0.001;AAA與模型組比較P〈0.001表4結果表明，模型組大鼠全為中度至重度纖維化，複方益肝靈高、低劑量組及陽性對照均可顯著阻止或減輕肝纖維化的發生(P<0.001)。表5複方益肝靈片對慢性肝損傷大鼠肝中羥脯胺含量的影響(X士SD)組別劑量動物數羥脯胺酸與正常對照組與模型對照(g/kg)(只)(mg/g)(相比)組(相比)正常對照組85.26±1.95*氺承模型組819.84±3.43氺本氺聯苯雙酯0.6914.53±2,98氺氺*氺**複方益肝靈片8.0815.55±5.36*永承16.3913.08±4.09氺***氺氺氺*承P<0.001林P<0.01表5結果表明，複方益肝靈片可顯著降低CCL4慢性肝損傷大鼠肝損傷大鼠肝中羥脯胺酸含量。表6複方益肝靈片對慢性肝損傷大鼠血清總蛋白、白蛋白及白球比值的影響(X±SD)tableseeoriginaldocumentpage9表6結果表明，複方益肝靈片能顯著升高血清白蛋白(P<0.001)，降低血球不值及r-球蛋白。四、複方益肝靈片對醋胺酚所致小鼠肝內穀胱甘肽含量的影響取小鼠50隻，雌雄各半，按表7所示劑量分組給藥，每日一次，連續給藥7天，正常對照組和模型組口服等體積的蒸餾水。除正常對照組外，其餘各組均於末次給藥的同時ip醋胺酚150mg/kg，24h後處死小鼠剖取肝臟勻漿，按DINB法測定穀胱甘肽(GSH)含量，結果見表7。表7複方益肝靈片對醋胺酚所致肝內GSH含量的影響(X士SD)tableseeoriginaldocumentpage9表7結果表明，複方益肝靈片高劑量組對醋胺酚引起肝內GSH耗竭有顯著作用。五、複方益肝靈片對小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能的影響取小鼠40隻，雌雄各半，均分四組，按表8所示劑量口服給藥，每日1次，連續給藥7天，對照組灌等體積蒸餾水。各組於末次給藥後均ip2。/。雞紅細胞lml，按文獻方法觀察巨噬細胞的吞噬情況，結果見表8。表8複方益肝靈片對巨噬細胞吞噬功能的影響(X士SD)tableseeoriginaldocumentpage10與對照組比較*林？<0.001表8結果表明，複方益肝靈片對小鼠巨噬細胞的吞噬功能有明顯的增強作用。小結肝臟功能受損時，許多酶系統都會發生改邊，重要的有血清谷丙轉氨酶、穀胱甘酞原酶等。CCL4是研究肝臟功能損害的常用病理模型，本實驗結果表明，愈肝龍能明顯地抑制CCL4所致小鼠肝損傷的病理改變，使變性和壞死減輕，同時使升高的SGPT、SGOT降低。對D-半乳糖胺所致肝損傷的SGPT、SGOT升高也有明顯地抑制作用。羥脯氨酸是膠演蛋白的主要成分，而其它蛋白幾乎不含有該成分。在肝纖維化過程中，肝中羥脯胺酸含量隨著膠原的消長而相應的變化，因此測定肝組織HYP的含量可反映肝內纖維化程度。本實驗表明複方益肝靈片可顯著阻止或減輕肝纖維化的發生。對CCL4慢性肝損傷大鼠血清總蛋白、白蛋白減少，白球比值降低，血清r-球蛋白顯著升高，複方益肝靈有顯著的對抗作用。此外複方益肝靈對小鼠巨噬細胞的吞噬功能有明顯的增強作用。實施例1水飛薊素20g，五味子醇提物65g。加入製備顆粒劑的常規輔料，製成顆粒劑。本發明中的上述各種提取物可以通過現有技術中任意提取方法獲得。優選為水飛薊素取水飛薊原料適量，用70%-90%乙醇回流提取1-3次，每次加入5-14倍乙醇，過濾，合併濾液，濃縮。五味子醇提物取五味子原料適量，用70%-90%乙醇回流提取1-3次，每次l-3小時，每次加入6-17倍乙醇，過濾，合併濾液，濃縮。實施例2水飛薊素27.5g，五味子醇提物72.5g。加入製備片劑的常規輔料200g，製成片劑1000片，每片重0.3g。實施例3水飛薊素35g，五味子醇提物80g。加入製備膠囊劑的常規輔料，裝膠囊。權利要求1、一種用於治療急、慢性肝炎的藥物組合物，其特徵在於，包含有如下重量分數比的活性物質水飛薊素20～35份，五味子醇提物65～80份。2、根據權利要求1所述的用於治療急、慢性肝炎的藥物組合物，其特徵在於，包含有如下重量分數比的活性物質水飛薊素27.5份，五味子醇提物72.5份。全文摘要本發明涉及一種用於治療急、慢性肝炎的藥物組合物，屬於中藥。包含有如下重量分數比的活性物質水飛薊素20～35份，五味子醇提物65～80份。具有益肝滋腎，解毒祛溼功效，經藥理、毒理學研究表明，有明顯的降酶、祛黃等保肝作用，該藥具有降低谷丙轉氨酶作用，對於治療急慢性肝炎、遷移性肝炎、肝中毒及肝硬化具有明顯的治療效果。文檔編號A61P1/16GK101606974SQ20091006733公開日2009年12月23日申請日期2009年7月24日優先權日2009年7月24日發明者張佩華,殷金龍,郭春生申請人:吉林紫鑫藥業股份有限公司