一種治療特發性肺纖維化的西藥組合及用途的製作方法
2023-09-17 14:43:40
本發明涉及西藥技術領域，具體是一種治療特發性肺纖維化的西藥組合及用途。
背景技術：
間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)又被稱為瀰漫性間質性肺疾病(diffuse parenchymal lung disease，DPLD)，是指一大組不同性質的肺部疾病。其組織學特點為病變瀰漫分布於雙肺，主要侵犯周邊肺組織，如肺泡、肺泡間隔、小氣道和小血管以及肺間質結構。急性期以肺泡壁多種細胞浸潤、肺泡腔蛋白滲出為主，在亞急性期以肉芽腫為主，慢性期呈現瀰漫性間質纖維化，嚴重者出現「蜂窩肺」。
間質性肺疾病可分為原發性和繼發性兩種，特發性肺纖維化(IPF)屬於原發性，是瀰漫性間質性肺疾病的常見類型，在特發性間質性肺炎中最常見，佔47-71％。病變局限於肺部，引起瀰漫性肺纖維化，臨床表現為漸進性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血症和影像學上的雙肺瀰漫性病變。病程多緩慢進展，逐漸喪失肺泡-毛細血管功能單位，最終發展為瀰漫性肺纖維化和蜂窩肺，導致呼吸功能衰竭而死亡。長期以來，肺纖維化尤其是特發性肺纖維化，被認為是一種進行性發展、基本上不可逆的病理改變。一旦患有肺纖維化，患者病勢發展快，可以由開始的氣短，幾個月發展為紫紺，呼吸衰竭，病情複雜，預後不良，死亡率高，一般生存期為3-5年，5年病死率達到65％，嚴重威脅著公眾健康。
目前，特發性肺纖維化主要採用抗炎藥和/或免疫抑制劑、抗纖維化藥物、抗凝血藥物、肺移植等措施進行治療。常用的治療特發性肺纖維化的藥物，包括糖皮質類固醇、環磷醯胺、硝基咪唑硫嘧啶、環孢黴素、黴酚酸酯，以及可以影響膠原形成的秋水仙鹼和青黴胺等。然而，上述治療特發性肺纖維化的藥物存在治療效果不佳、毒副作用較大等缺點。因此，研究新型的治療效果好、毒副作用小的治療特發性肺纖維化的藥物具有重要意義。
鹽酸曲美他嗪(Piperazine Adipate)適用心腦血管用藥，用於心絞痛發作的預防性治療,眩暈和耳鳴的輔助性對症治療。
普尼拉明(Prenvlamine)可用於心絞痛的防治。又能抑制心室的傳導和減弱心肌收縮力，對早搏和室性心動過速有一定效果。
本發明研究發現，將鹽酸曲美他嗪和普尼拉明按照一定的質量比復配使用，對特發性肺纖維化具有較好的治療作用。
技術實現要素：
本發明的目的在於提供一種療效好、毒副作用小的治療特發性肺纖維化的西藥組合及用途。
為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：
一種治療特發性肺纖維化的西藥組合，由鹽酸曲美他嗪和普尼拉明組合而成，其中，鹽酸曲美他嗪和普尼拉明的質量比為8-12：1。
作為本發明進一步的方案：所述的鹽酸曲美他嗪和普尼拉明的質量比為9-10：1。
作為本發明進一步的方案：所述的鹽酸曲美他嗪和普尼拉明的質量比為9.5：1。
所述的西藥組合在製備治療特發性肺纖維化藥物中的用途。
作為本發明進一步的方案：所述的西藥組合的成人給藥劑量為1.8-2.0mg/kg/日。
作為本發明進一步的方案：所述的西藥組合的成人給藥劑量為1.9mg/kg/日。
與現有技術相比，本發明的有益效果是：本發明西藥組合對於急性、亞急性、慢性、慢性急性發作等各期的特發性肺纖維化，均有較好的治療效果，臨床實驗表明，該西藥組合對特發性肺纖維化的總有效率為90.0-97.5％，且治癒後不易復發，無毒副作用，具有廣泛的應用價值。
具體實施方式
下面將結合本發明實施例，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。
實施例1
本發明實施例中，一種治療特發性肺纖維化的西藥組合，由鹽酸曲美他嗪和普尼拉明組合而成，其中，鹽酸曲美他嗪和普尼拉明的質量比為8：1。
實施例2
本發明實施例中，一種治療特發性肺纖維化的西藥組合，由鹽酸曲美他嗪和普尼拉明組合而成，其中，鹽酸曲美他嗪和普尼拉明的質量比為12：1。
實施例3
本發明實施例中，一種治療特發性肺纖維化的西藥組合，由鹽酸曲美他嗪和普尼拉明組合而成，其中，鹽酸曲美他嗪和普尼拉明的質量比為9：1。
實施例4
本發明實施例中，一種治療特發性肺纖維化的西藥組合，由鹽酸曲美他嗪和普尼拉明組合而成，其中，鹽酸曲美他嗪和普尼拉明的質量比為10：1。
實施例5
本發明實施例中，一種治療特發性肺纖維化的西藥組合，由鹽酸曲美他嗪和普尼拉明組合而成，其中，鹽酸曲美他嗪和普尼拉明的質量比為9.5：1。
上述實施例中，所述的治療特發性肺纖維化的西藥組合的製備步驟為：以鹽酸曲美他嗪和普尼拉明為有效成分，利用藥劑學上可接受的工藝和輔料，製成各種藥劑學上可接受的口服劑型即可。
現將上述實施例製得的西藥組合應用於特發性肺纖維化的臨床治療上，以下為其臨床試驗的相關資料。
臨床試驗
1、基本資料
為了驗證本發明西藥組合對特發性肺纖維化的治療效果，特選取確診為特發性肺纖維化患者320例進行臨床觀察，將該320例患者隨機均分為治療1-5組和對照1-3組各40例，並記錄其病史、病情、年齡及原治療方法進行對比實驗。各組患者之間的病程、症狀輕重程度基本一致，無顯著差異，具有可比性。
2、治療方法
治療1-5組：分別服用實施例1-5製備的西藥組合，口服，用量為1.9mg/kg/日，每日2次，1個月為一療程，連續使用3個療程。
對照1組：服用強的松，口服，用量為0.5mg/kg/d，每日1次，連用四周；四周後用量改為0.25mg/kg/d，每日1次，連用8周，12周為一療程。
對照2組：服用鹽酸曲美他嗪，口服，用量為1.9mg/kg/日，每日2次，連續使用3個月。
對照3組：服用普尼拉明，口服，用量為1.9mg/kg/日，每日2次，連續使用3個月。
3、療效判定標準
參照2000年美國胸科協會關於肺纖維化診斷和治療國際共識推薦的評價標準。
【改善或反應良好】符合以下至少2項條件，即：(1)咳、痰、喘症狀明顯改善，活動能力提高；(2)X光片或HRCT肺間質病變減輕；(3)符合以下至少2條：1)肺總量(TLC)或肺活量(VC)增加10％或增加＞200ml；2)肺一氧化碳彌散量(DLco)增加15％或增加3ml；3)在心肺運動中動脈血氧飽和度升高≥4％或肺泡氣-動脈氧分壓差升高≥4％mmHg。
【穩定】符合以下至少2項條件，即：(1)TLC或VC變化＜10％或＜200ml；(2)DLco變化＜15％或＜3ml；(3)在心肺運動實驗中SaO2變化＜4％，PO2變化＜4mmHg。
【加重】(1)症狀加重：呼吸困難和咳嗽加重；(2)X線胸片或HRCT顯示肺間質病變加重，特別是出現蜂窩肺或肺動脈高壓徵象；(3)符合以下至少2條時：1)TLC或VC下降≥10％或≥200ml；2)DLco下降≥15％或≥3ml；15％或＜3ml；3)在心肺運動實驗中SaO2下降≥4％或PO2升高≥4mmHg。
症狀評價標準：對本病胸悶，氣短，咳嗽，咳痰等症狀根據無、輕、中、重四級程度，分別計0-3分。
【顯效】治療後主症積分值減少70％以上，胸悶，氣短明顯好轉。
【有效】主症積分值減少30-60％，胸悶，氣短好轉，輕度活動有氣短，咳嗽時作，唇舌稍紫紺。
【無效】主證積分不足30％，胸悶、氣短嚴重，靜息狀態有氣短，咳嗽常作，紫紺明顯。
具體可參照表1進行評分。
表1臨床症候積分表
基於以上評價標準，採用SPSS 13.0醫學統計處理，計量資料服從正態分布的採用成組設計資料的t檢驗，取P＜0.05為差異有統計學意義。
4、試驗結果
治療結束後，各組的療效如表2所示。由表2可以看出：治療組的療效顯著高於對照組，治療組對特發性肺纖維化治療的總有效率為90.0-97.5％；通過對比治療5組和對照2-3組，可以得出，本發明西藥組合是在鹽酸曲美他嗪和普尼拉明的共同作用下才具有的良好的特發性肺纖維化的療效。此外，在上述治療過程中，通過對患者用藥前後的血尿常規、肝腎功能、心電圖等做了檢查並記錄，對比未發現異常，可見本發明西藥組合無毒副作用。
表2各組的療效比較
綜上所述，本發明西藥組合對於急性、亞急性、慢性、慢性急性發作等各期特發性肺纖維化，均有較好的治療效果，對特發性肺纖維化的總有效率為90.0-97.5％，且治癒後不易復發，無毒副作用，具有廣泛的應用價值。
5、典型病例
患者邰某，男性，73歲，主因反覆活動後呼吸困難加重，伴有吸氣性咳嗽、乾咳十年加重兩周，入院治療。胸部CT顯示：雙肺紋理增多紊亂，雙肺下可見多發磨玻璃樣密度增高影，紋理呈細網狀及多發囊狀病變，可見小葉間隔增厚，支氣管血管束毛糙；血常規：WBC 9.0*109/L、S71％、L29％；心電圖：竇性心率、左室肥大、ST段抬高，心肌供血不足。動脈血氣分析PaO2下降為58mmHg；肺功能測定：中度限制性通氣功能障礙；空腹血糖5.6mmol/L；尿常規：未見異常。經查體：體溫36.7℃，心率82次/分，呼吸27次/分，血壓148/86mmHg，發育正常，營養中等。神態清楚，平臥位查體：全身皮膚及黏膜無黃染，無出血點。皮溫正常，彈性減退，全身淺表淋巴結未觸及腫大，頭頸活動正常，口唇發紺、伸舌居中、咽略紅、雙側扁桃體無腫大。頸靜脈無充盈。胸部無畸形，雙側呼吸運動度一致，肋間隙無增寬及變窄，叩診清音，雙肺聞及溼羅音和爆裂音，未聞及胸膜摩擦音。心前區無隆起，心界不大，心音純，律正，略快，心率82次/分。腹軟，無壓痛、肝脾未及、脊柱四肢無畸形。雙下肢無浮腫。生理反應存在。病理反射未引出。確診為特發性肺纖維化，冠狀動脈硬化性心臟病。
服用實施例5製備的西藥組合一個療程後，患者自覺呼吸困難減輕，紫紺已明顯好轉，雙肺溼性羅音消失，動脈血氣分析：PaO2升高為84％，肺功能正常。中度限制性通氣功能障礙有所改善，VC值有所增高。繼續服用實施例5製備的西藥組合兩個療程，經複查，各項指標續有改善，繼續服用三個療程加以鞏固，患者一般情況良好，至今已兩年半時間，患者健康狀態良好。
對於本領域技術人員而言，顯然本發明不限於上述示範性實施例的細節，而且在不背離本發明的精神或基本特徵的情況下，能夠以其他的具體形式實現本發明。因此，無論從哪一點來看，均應將實施例看作是示範性的，而且是非限制性的，本發明的範圍由所附權利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權利要求的等同要件的含義和範圍內的所有變化囊括在本發明內。
此外，應當理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但並非每個實施方式僅包含一個獨立的技術方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領域技術人員應當將說明書作為一個整體，各實施例中的技術方案也可以經適當組合，形成本領域技術人員可以理解的其他實施方式。