治療包括膽鹼能功能降低的病症有價值的吲哚酮和吲哚二酮的衍生物的製備方法

2023-09-17 23:19:30 2

專利名稱：治療包括膽鹼能功能降低的病症有價值的吲哚酮和吲哚二酮的衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及具有治療活性的新化合物，用於其製備的中間體，其製備方法，含有所述化合物的藥物製劑以及所述化合物和類似的已知化合物的藥物用途。
阿爾茨海默疾病(老年性痴呆症，SDAT)的主要特徵是明顯的中樞膽鹼能機能失調。這一膽鹼能短缺據報導與認識減少有關(P.T.Francis et al，New Engl.J.Med.，1985，313，7)。至今各種增加中樞膽鹼能活性和因此而逆轉認識減少的企圖只得到有限的效果。
有證據表明在某些情況下使用生物鹼毒扁豆鹼可收到有限的效果，但該化合物在臨床上的應用受到低治癒率，短的半衰期及低的生物利用率的損害。膽鹼酯酶抑制劑，9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶(THA)據報導在治療一小組SDAT的病人時有治療價值(W.K.Summers et al，New Engl.J.Med.，1986，315，1241)。THA的進一步臨床試驗產生了一些令人鼓舞的結果，但由於該藥同時有一定的毒副作用而受到損害。
其它結構上與毒扁豆鹼或THA相關的化合物已有報導，並且是繼續研究的課題。
由此迫切需要對治療阿爾茨海默病和相關病症安全且臨床有效的藥物。
結構上與本發明化合物相似的一個化合物，即1-[1-(4-苄基哌嗪基)甲基]靛紅，公開在Chemical Abstracts 98(3)16650W參考Boll Chim.Farm.，1982，121(5)，PP.221-9。所述化合物所說具有藥物活性。
日本專利申請號138443/86(特許公開號JP62-294654A2)公開了1-[2-(4-苄基哌嗪基)乙基]靛紅作為合成用作治療哺乳動物包括人類的胃或十二指腸潰瘍藥的靛紅衍生物的中間體。所述的單個化合物被從權利要求1所公開的本發明的範圍中刪除。
此外，歐洲專利申請EP0010398涉及用於治療過敏症的靛紅衍生物。在所有其中公開的特定化合物中，只有一個落在本發明化合物的通式Ⅰ內，即1-[3-｛4-(4-氯苄基)-1-哌嗪基｝丙基]靛紅。所述的單個化合物也被從權利要求1所公開的本發明的範圍中刪除。
本發明的首要目的是提供結構新穎的化合物，這些化合物通過其藥理的功效促進膽鹼能功能，並在治療認識功能障礙上有價值，認識功能障礙與年齡或諸如阿爾茨海默病，老年性和相關的痴呆，帕金森病，唐氏綜合病症和亨廷頓舞蹈病相關聯，並在治療諸如青光眼或重症肌無力等病時有效。這一效用被例如這些化合物抑制乙醯膽鹼酯酶的能力證明。而且，本發明化合物一般是高活性且具有選擇性，具有改進的作用期，並且一般說來，與那些已知化合物相比具有低毒性。
本發明涉及具有通式(1)的化合物
其中n為1、2或3;
P為1或2;
q為1或2;
X代表一個或多個取代基，這些取代基獨立地選自氫，低級烷基、芳基、芳氧基、CN、低級烷氧基、滷素、羥基、硝基、三氟甲基、烷基磺醯胺基;
NHCOR其中R為低級烷基或芳基;
NR1R2其中R1和R2獨立地為氫或低級烷基或一起形成一個環;
CO2R其中R為低級烷基;
或環烷基、環烯基或雙環烷基，它們都可任意地被低級烷基取代;
y為CO或CR3R4其中R3和R4獨立地為氫，低級烷基，低級烷氧基或一起形成環狀縮醛基;
Z為N或CH;
以及
代表任意取代的苯基或環己基;其中W代表一個或多個獨立地選自氫、低級烷基、低級烷氧基或滷素的取代基;
當這些異構體存在時，還包括其立體和光學異構體和外消旋體，以及其藥理上可接受的酸加成鹽和其溶劑化物;
條件是其中n＝1，p＝1，q＝1，x＝H，y＝CO，z＝N及
＝未取代的苯基的化合物和其中n＝2，p＝1，q＝1，x＝H，y＝CO，z＝N及
＝4-氯苯基的化合物被排除在外。
本發明優選的方案涉及具有通式(2)的化合物
其中P、X、W和Z如前定義;
或涉及具有通式(3)的化合物
其中P、X、W和Z如前定義。
貫穿整個說明書和附加的權利要求書，所給出的化學式或名稱將包含其所有的立體和光學異構體及外消旋體(只要這些異構體存在)，以及其藥理上可接受的酸加成鹽和其溶劑化物例如水合物。
下述定義將適用於整個說明書和附加權利要求書。
除非另有敘述或指明，術語「低級烷基」指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。所述低級烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和直鏈和支鏈戊基和己基。
除非另有敘述或指明，術語「環烷基」指具有C3至C7環型的環狀烷基，任意額外地被低級烷基所取代。所述環烷基的例子包括環丙基，環丁基、環戊基、環己基、甲基環己基和環庚基。
除非另有敘述或指明，術語「環烯基」指大小為C3-C7環狀烯基，任意額外地被低級烷基取代。所述環烯基實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、甲基環己烯基和環庚烯基。
除非另有敘述或指明，術語「芳氧基」指其中苯環上可任意地進一步被低級烷基，低級烷氧基或滷素取代的苯氧基。
除非另有敘述或指明，術語「低級烷氧基」指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。所述低級烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直鏈及支鏈的戊氧基和己氧基。
除非另有敘述或指明，術語「滷素」意指氟、氯、溴或碘。
除非另有敘述或指明，術語「芳基」指苯基、呋喃基或噻吩基，其中環上可任意地進一步被低級烷基、低級烷氧基或滷素取代。
除非另有敘述或指明，術語「雙環烷基」指大小為C6至C9的雙環烷基，並額外地任意被低級烷基取代。所述雙環烷基的例子包括雙環2.2.1]庚基，雙環[2.2.2]辛基和雙環[2.2.3]壬基。
除非另有敘述或指明，術語「環狀縮醛基」指環大小為C5至C7的環狀縮醛基。所述環狀縮醛基的例子包括1，3-二氧雜戊環和1，3-二噁烷基。
本發明優選的化合物是那些通式(2)或通式(3)的化合物，其中P為1，W為氫或F，尤其是4-F，X為低級烷基，尤其是甲基或乙基，低級烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基，環烷基，尤其是C5至C7環烷基，F，芳基，尤其是苯基，或NR1R2，尤其是1-吡咯烷基或1-哌啶基。
本發明更優選的化合物是那些其中X取代基在5-位的通式(2)或通式(3)的化合物。
本發明式(1)化合物中最優選的是
-1，3-二氫-5-甲基-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮，-5-環己基-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮，-1，3-二氫-1-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-2H-吲哚-2-酮，-5-環己基-1，3-二氫-1-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮，-5-甲基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮，-1-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮，-5-環己基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮，-5-氟-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮，-1，3-二氫-5-氟-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮，-1，3-二氫-5-苯基-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮，-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-5-(1-哌啶基)-2H-吲哚-2-酮，-5-環己基-1，3-二氫-1-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-2H-吲哚-2-酮，
和其藥理上可接受的酸加成鹽或溶劑化物。
本發明也涉及式(1)化合物的製備方法。所述化合物可如下製備(a)使通式(4)的化合物或其酸加成鹽
其中Z，W，n，p和q如前定義而Hal為滷素，與通式(5)的化合物反應
其中X和Y定義如前，或在Z＝N的情況下，通過(b)將通式(5)的化合物
其中X和Y如前定義，用1，(n+1)-二滷代烷處理得通式(6)的化合物
其中X，Y和n如前定義而Hal為滷素，並將通式(6)的化合物與通式(7)的化合物反應
其中W，p和q如前定義。
方法(a)可以這樣實施，例如，通過結構(4)的化合物或其酸加成鹽與結構(5)的化合物在合適溶劑如甲苯或3-甲基-2-丁酮或二甲基亞碸或二甲基甲醯胺在鹼如氫氧化鉀或三乙胺或無水碳酸鉀存在下，並任意地加入催化量的碘化鉀，一起反應。所述反應將在合適的溫度，通常在0℃至100℃之間，任意地在惰性氣氛中進行。在優選的方案中，結構(5)化合物的二甲基甲醯胺溶液在0℃用強鹼，優選氫化鈉處理。在適當的時間之後，結構(4)的化合物或其酸加成鹽被加到反應混合物中，而該過程在室溫或高於室溫下進行。所需的產物(1)然後可用標準技術分離和純化並表徵。
方法(b)可以這樣實施，例如，通過用1，W-二滷代烷，典型地是1-溴-2-氯乙烷，在合適的溶劑如甲苯或3-甲基-2-丁酮或二甲基亞碸或二甲基甲醯胺中，在鹼如三乙胺或無水碳酸鉀的存在下處理結構(5)的化合物。這類反應可在合適的溫度，通常在0℃至100℃之間，任意地在惰性氣氛中進行。一些類型(6)的化合物在文獻中是已知的。中間體(6)既可用標準技術分離和純化及表徵，也可以用未經處理的形式與結構(7)的化合物反應。這類反應優選地在合適溶劑如二甲基甲醯胺中，在鹼如三乙胺或無水碳酸鉀存在下，任意地加入催化量碘化鉀進行。反應將在合適的溫度，通常在0℃至100℃之間，任意地在惰性氣氛中進行。所需產物(1)然後可用標準技術分離、純化和表徵。
根據取代基W的性質，其中Hal代表滷素取代基，優選地是氯或者是溴的結構(4)化合物要麼是已知的化合物，要麼是可用已知方法製備的化合物。這類方法在合成結構(4)化合物中的應用對本專業技術人員將是已知的。
其中Y是CO的結構式(5)的化合物已知的為靛紅(系統名1H-吲哚-2，3-二酮)。根據取代基X的性質，結構(5)的靛紅要麼是已在文獻中描敘的化合物，要麼是可以直接運用已知的方法製備的化合物。Sandmeyer反應(Organic Syntheses，Coll.Vol.I.，P327)是一特別有用的方法，其中苯胺，水合氯醛和羥胺一起反應得到中間體異亞硝基乙醯苯胺，該中間體用強酸處理時環化成靛紅。
其中y為CH2的結構(5)化合物已知的為羥吲哚(系統名1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮)。根據取代基X的性質，結構(5)的羥吲哚要麼是已知化合物，要麼是可用已知的方法製備的化合物。Gassman反應(P.G.Gassman et al，J.Amer.Chem.Soe.，1974，96，5508和5512)構成了合成羥吲哚公知的通用方法。
其中y代表縮醛基或環狀縮醛基的結構(5)化合物可從其中y為CO的結構(5)化合物通過用已知方法以本領域專業人員已知的方式製備。
因此，本發明也分別涉及一些式(4)和(5)的新的中間體，即
其中Z和Hal如前定義，n＝p＝q＝1，而W＝Me，OMe或F或
＝環己基，條件是當Z＝N而
＝2-甲基苯基的化合物被排除在外，和
其中X是環烷基、環烯基或雙環烷基，可以任意地被低級烷基進一步取代，或X是
其中n＝4至7而y是CH2或CO或
其中m＝2至4，條件是其中X＝5-環己基而y＝CO的化合物被排除在外。
在某些情況下，從相應的靛紅製備羥吲哚是有利的，這一轉化可用已知方法實現，如(a)催化氫化/氫解;
(b)形成相應的3-腙，接著在鹼性條件下還原消除(Wolff-Kischner方法);
(c)形成相應的3-二硫縮醛，接著用阮內鎳或硼化鎳還原。
方法(c)代表某些靛紅(1;y＝CO)或(5;y＝CO)分別轉化成相應羥吲哚(1;y＝CH2)或(5;y＝CH2)的優選方法。
本發明也涉及含有作為活性成分的權利要求1化合物和藥理上可接受的載體的藥物製劑。
本發明的另一目的是權利要求1的化合物用於治療。
本發明還有另一目的是通式化合物的應用
其中n為1、2或3;
p為1或2;
q為1或2;
X代表一個或多個取代基，它們獨立地選自氫，低級烷基，芳基，芳氧基，CN，低級烷氧基，滷素，羥基，硝基，三氟甲基，烷基磺醯胺基，NHCOR其中R為低級烷基或芳基，NR1R2其中R1和R2獨立地為氫或低級烷基或一起形成環，CO2R其中R為低級烷基，或環烷基，環烯基或雙環烷基，都可任意地進一步被低級烷基取代，y為CO或CR3R4其中R3和R4獨立地為氫，低級烷基，低級烷氧基或一起形成環狀縮醛;
Z為N或CH;
而
代表任意取代的苯基或環己基;其中W代表一個或多個獨立地選自氫，低級烷基，低級烷氧基或滷素的取代基;
其立體和光學異構體和其外消旋體(如果這些異構體存在)，及其藥理上可接受的酸加成鹽和其溶劑化物，用於生產藥劑，該藥劑用於治療如青光眼和重症肌無力之類的病症，更特別地，用於預防或治療認識機能失調，它們與年齡或諸如阿爾茨海默病，老年及相關的痴呆，帕金森病，唐氏綜合病症和亨廷頓舞蹈病等病症狀聯。
更進一步地，本發明涉及治療膽鹼能機能失調的方法，通過對需要所述治療的主體服用藥理有效量的權利要求1的化合物。
藥理本發明的通式(1)化合物在治療各種認識功能失調，如在阿爾茨海默病中發生的那樣，是的用的。這一應用被這些化合物抑制乙醯膽鹼酯酶的能力證實。
乙醯膽鹼酯酶抑制分析一般化合物抑制鼠腦組織均漿中乙醯膽鹼酯酶活性的能力用Ellman et al，Biochem.Pharmacol.，1961，7，88的分光光度分析法測定。結果用IC50納摩爾(即抑制酶活性50%所需的試驗化合物的納摩濃度)。
而且，本發明的化合物加強了腦內的乙醯膽鹼功能，從而當用這些化合物給嚙齒類動物給藥時誘導明顯的乙醯膽鹼能作用如動作震動。這些效用進一步被這些化合物在對樣品的遲發非匹配試驗中恢復膽鹼能短缺記憶的能力證實。
對樣品的遲發非匹配試驗在對樣品的遲發非匹配試驗中，鼠被類似於Murray et al.，Psychopharmacology，1991，105，134-136中所述訓練。莨菪胺，一種抗膽鹼能劑，已知可引起記憶減退，在進行該試驗時引發減退。這一減退通過本發明所描述的類型的化合物而逆轉。
藥物製劑在本發明新穎的治療方法中的給藥適宜地為口服，直腸給藥，或非腸道的，劑量水平為例如約0.0001至10mg/Kg，優選約0.001至1.0mg/Kg。尤其是約0.01至0.2mg/Kg，並可以每日1至4劑的方式給藥或治療。劑量將依賴於給藥途徑，優選的途徑是口服給藥。將要考慮的是病情，病人的年齡和治理醫生通常考慮的其它影響個體群和最適於特定病人劑量的因素。
包含本發明化合物的藥物製劑適宜為用於口服的片劑，丸劑，膠囊劑，糖漿，粉劑或粒劑，用於非腸道給藥的無菌非腸道溶液或懸浮液;或用於直腸給藥的栓劑。
為以劑量單位的形式生產用於口服的含有本發明化合物的藥物製劑，可將活性物質與輔劑/載體如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，澱粉如土豆澱粉，穀物澱粉或支鏈澱粉，纖維素衍生物，粘合劑如明膠或聚乙烯基吡咯烷酮，潤滑劑如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，聚乙二醇，蠟，石蠟等相混合，然後壓成片劑。如果需要包衣片劑，則如上述製備的核心可用含有如阿拉伯膠，明膠，滑石，二氧化鈦等的濃糖溶液包衣。另外，片劑可用溶在易揮發的有機溶劑或有機溶劑混合物中的，本領域技術人員已知的聚合物包衣。可將染料加到這些包衣中以便區分含有不同活性物質或不同量的活性化合物的片劑。
為了製備軟膠囊劑，可將活性物質與例如植物油或聚乙二醇混合。硬膠囊劑可含有活性物質的顆粒，應用任一上述用於片劑的賦形劑如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，澱粉(如土豆澱粉，穀物澱粉或支鏈澱粉)，纖維素衍生物或明膠。液體或半固體藥劑都可以灌入硬膠囊中。
直腸應用的劑量單位可是溶液或懸浮液或可製成栓劑形式，含有與中性脂肪基相混合的活性物質，或含有與植物油或石蠟油混合的活性物質的直腸用膠囊。
用於口服的液體製劑可以是糖漿或懸浮劑的形式，例如含有約0.02%至約20%重量此處所述活性物質的溶液，其餘量是糖與乙醇，水、甘油和丙二醇的混合物。這些液體製劑可任意地含有著色劑，調味劑，糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素或其它本領域技術人員已知的賦形劑。
通過注射用於非腸道給藥的溶液可製成水溶性的活性物質的藥理上可接受的鹽的水溶液，優選地濃度為約0.5至約10%重量。這些溶液也可含有穩定劑和/或緩衝劑，並可方便地以各種劑量單位的安瓿提供。
實施例15-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮將4-(1-甲基乙基)苯胺(6.75g)溶於含有濃鹽酸(4.4ml)的水(30ml)中。加入溶於水(48ml)的鹽酸羥胺(16.9g)和溶於水(120ml)的十水硫酸鈉(100g)，接著加入於乙醇(180ml)中的水合氯醛(16.5g)。反應混合物加熱回流3小時，然後倒入水中。過濾收集固體異亞硝基乙醯苯胺中間體，洗滌並乾燥。此物在冰-鹽浴中冷卻，並在攪拌下滴加濃硫酸(48ml)。加完後，混合物溫熱至80℃20分鐘，然後倒在碎冰上。過濾收集產生的紅色固體，洗滌，乾燥，然後用甲苯-輕石油重結晶得到標題化合物，m.p.127-129℃。
m/z207(M+NH+4)和190(M+H+).
1H Nmr(CDCl3)1.16(6H，d)，2.95(1H，七重峰)，6.9(1H，d)，7.45(1H，dd)，7.5(1H，d)和9.0(1H，br s).
實施例25-十四烷基-1H-吲哚-2，3-二酮按照實施例1的方法，從4-十四烷基苯胺開始，得到標題化合物。m.p.87-89℃。
m/z361(M+NH+4)和344(M+H+).
實施例35-環己基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將在甲醇(100ml)中的5-環己基-1H-吲哚-2，3-二酮(3.4g)用1，2-乙二硫醇(1.5g)和三氟化硼乙醚配合物(2ml)處理。混合物在室溫下攪拌過夜。然後減壓蒸發至幹。殘餘物通過快速色譜純化，得到相應的二硫乙縮醛。該物質的乙醇(100ml)溶液用阮內鎳(50%水淤漿，40g)處理，並將混合物加熱回流過夜。通過硅藻土過濾混合物，殘餘物用乙醇徹底洗滌。合併濾液，蒸發得到標題化合物，為白色固體(2.9g，88%)m.p.153-155℃。
1H Nmr(d6-DMSO)1.2-1.5(5H，m)，1.7-2.0(5H，m)，2.5(1H，m)，3.5(2H，s)，6.8(1H，d)，7.08(1H，dd)和7.15(1H，d)ppm.
實施例45-乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按照實施例3的方法由5-乙基-1H-吲哚-2，3-二酮製備標題化合物。
M.p.136-137℃.
1H Nmr(CDCl3)1.25(3H，t)，2.6(2H，q)，3.55(2H，s)，6.85(1H，d)，7.05(1H，dd)，7.1(1H，d)和8.9(1H，br s)ppm.
實施例51-(2-氯乙基)-4-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌嗪將2-甲氧基苄基氯(16g)和1-(2-羥基乙基)哌嗪(13g)在乙醇(50ml)中加熱回流4小時。真空除去溶劑，使所得油狀物通過矽膠填料，用含10%甲醇-氨的二氯甲烷浴液洗脫，得到1-(2-羥乙基)-4-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌嗪，為無色油狀物(80%)，13C nmr(CDCl3)157.4、130.3、127.8、125.2、119.8、110.0、59.5、57.6、55.2、54.8、52.7和52.4ppm。將該物質(15g)在0℃用亞硫醯氯(15ml)處理。然後將混合物加熱回流2小時。加入甲苯，混合物減壓蒸發。收集所得固體並徹底洗滌，得到標題化合物的二鹽酸化物，為白色固體，m.p.276-279℃(分解)。
實測值C，48.1;H，6.8;N，8.0計算值(C14H21ClN2O·2HCl·0.5H2O)C，47.95;H，6.9;N，8.0%。
將此固體懸浮於二氯甲烷中，用1N氫氧化鈉溶液萃取兩次。然後有機相用水洗滌、乾燥並蒸發，得到1-(2-氯乙基)-4-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌嗪，為油狀物。
13C Nmr(CDCl3)157.6，130.3，127.9，125.5，120.0，110.2，59.6，55.6，55.1，52.9，52.6和40.7ppm.
用與實施例5類似的方法，由1-(2-羥乙基)哌嗪和適當的氯化物製備下列實施例6至12的化合物。
實施例61-(2-氯乙基)-4-[(3-甲氧基苯基)甲基]哌嗪13C Nmr(CDCl3)159.4，139.5，128.9，121.2，114.3，112.2，62.6，59.6，54.9，52.9，52.7和40.7ppm。
二鹽酸化物，m.p.282-289℃(分解)。
實測值C，48.1;H，6.65;N，7.9;
計算值(C14H21ClN2O·2HCl·0.5H2O)C，47.95;H，6.9;N，8.0%。
實施例71-(2-氯乙基)-4-[(3-甲基苯基)甲基]哌嗪13C Nmr(d6-DMSO)137.9，137.0，129.3，128.0，127.4，125.7，61.9，59.1，52.4，52.4，41.3和20.8ppm.
二鹽酸化物，實測值C，50.6;H，7.1;N，8.3;
計算值(C14H21ClN2·2HCl·0.5H2O)C，50.2;H，7.2;N，8.4%。
實施例81-(2-氯乙基)-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪13C Nmr(d6-DMSO)162.9和159.34(d，J 241 Hz)，134.20和134.15(d，J 3.4 Hz)，130.46和130.34(d，J 8.1 Hz)，114.81和114.50(d，J 21 Hz)，61.0，59.0，52.4，52.3和41.3ppm.
二鹽酸化物，m.p.253-256℃(分解)。
實測值C，47.4;H，5.9;N，8.5;F，5.8。
計算值(C13H18ClFN2·2HCl)C，47.4;H，6.1;N，8.5;F，5.8%。
實施例91-(2-氯乙基)-4-(環己基甲基)哌嗪
13C Nmr(d6-DMSO)64.7，59.1，53.0，52.5，41.4，34.3，31.1，26.3和25.4ppm.
實施例101-(2-氯乙基)-4-(2-苯基乙基)哌嗪13C Nmr(CDCl3)140.1，128.5，128.2，125.9，60.3，59.6，53.0，52.8，40.7和33.4ppm.
實施例111-(2-氯乙基)-4-[(3-氟苯基)甲基]哌嗪1H Nmr(CDCl3)2.3-2.6(8H，m)，2.7(2H，t)，3.5(2H，s)，3.55(2H，t)，6.9(1H，m)，7.1(2H，m)和7.2-7.3(1H，m)ppm.
實施例121-(2-氯乙基)-4-[(2-氟苯基)甲基]哌嗪13C Nmr(CDCl3)162.3和158.7(d)，130.6(d)，128.8(d)，123.9(d)，123.0(d)，114.5和114.2(d)，64.0，54.2，52.3，51.8和40.2ppm.
二鹽酸化物，實測值C，46.1;H，6.2;N，8.0計算值(C13H18ClFN2·2HCl·0.5H2O)C，46.1;H，6.25;N，8.3%。
實施例135-甲基-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物在0至5℃將在無水DMF(50ml)中的5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(12.85g)用氫化鈉(80%礦物油分散液，2.53g)處理。使混合物溫熱至室溫，再過10分鐘後加入在無水DMF(70ml)中的1-(2-氯乙基)-4-(苯基甲基)哌嗪(20g)。混合物在70℃加熱3小時，然後減壓蒸發。殘餘物經矽膠快速色譜純化，得到標題化合物(17.75g)。然後用乙醇的鹽酸溶液處理，得到5-甲基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物(16.8g)，m.p.270-275℃(分解)。
1H Nmr(d6-DMSO)2.4(3H，s)，3.3-3.9(10H，m)，4.2(2H，br s)，4.45(2H，br s)，7.3(1H，d)，7.45-7.6(5H，m)和7.75(2H，m)ppm.
實施例145-環己基-1-[2-[4-苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮在0℃用氫化鈉(80%礦物油分散液，550mg)處理在無水DMF中的5-環己基-1H-吲哚-2，3-二酮(3.45g)。使混合物溫熱至室溫，加入在無水DMF(25ml)中的1-(2-氯乙基)-4-(苯基甲基)哌嗪(3.9g)。然後將反應混合物在油浴中在70℃加熱2小時。減壓蒸發混合物，殘餘物通過矽膠填料，得到標題化合物(4.2g，65%)，為紅色油狀物。
13C Nmr(CDCl3)183.8，158.3，148.9，143.7，137.9，136.8，129.0，128.1，126.9，123.4，117.6，110.0，62.8，54.6，53.1，52.8，43.6，37.7，34.2，26.5和25.7ppm.
將在乙醇(50ml)中的此油狀物(4g)用乙醇鹽酸溶液處理，得到5-環己基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物，為橙色固體，m.p.251-154℃(分解)。
按照與實施例13和14類似的方法，由1-(2-氯乙基)-4-(苯基甲基)哌嗪和適當取代的1H-吲哚-2，3-二酮製備實施例15至21的化合物。
實施例155-丁基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮1H Nmr(CDCl3)0.85(3H，t)，1.25(2H，m)，1.5(2H，m)，2.4-2.9(12H，m)，3.65(2H，s)，3.75(2H，t)，6.8(1H，d)和7.2-7.4(7H，m)ppm.
二鹽酸化物，m.p.217-220℃(分解)實測值C，60.7;H，7.0;N，8.7計算值(C25H31N3O2·2HCl·H2O)C，60.5;H，7.1;N，8.5%。
實施例165-(1-甲基乙基)-1-[2-[4-苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮m/z391(M+)，189和91二鹽酸化物，m.p.233-234℃(分解)。
實測值C，58.7;H，6.7;N，8.6計算值(C24H29N3O2·2HCl·1.5H2O)C，58.7;H，7.0;N，8.55%。
實施例175-己基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮m/z433(M+)，189、91。
二鹽酸化物，m.p.223-225℃(分解)1H Nmr(d6-DMSO)0.9(3H，t)，1.35(6H，br s)，1.6(2H，m)，2.6(2H，t)，3.4-3.9(10H，m)，4.15(2H，br s)，4.45(2H，br s)，7.25(1H，d)，7.45(1H，d)，7.5-7.6(4H，m)和7.7(2H，m)ppm.
實施例185-乙基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮m/z377(M+)，189、91。
二鹽酸化物，m.p.243-245℃(分解)。
實測值C，60.9;H，6.1;N，9.2
計算值(C23H27N3O2·2HCl)C，61.3;H，6.5;N，9.3%。
實施例191-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-5-十四烷基-1H-吲哚-2，3-二酮m.p.67-68℃m/z545(M+)，189、91。
實測值C，75.5;H，9.65;N，7.55。
計算值(C35H51N3O2·0.5H2O)C，75.8;H，9.45;N，7.6%。
實施例205-(1-甲基丙基)-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物m.p.235-236℃(分解)1H Nmr(d6-DMSO)0.75(3H，t)，1.15(3H，d)，1.5(2H，m)，2.6(1H，m)，3.3-3.9(10H，m)，4.1(2H，br s)，4.4(2H，br s)，7.25(1H，d)，7.35-7.6(5H，m)and7.7(2H，m)ppm.
實測值C，62.5;H，6.9;N，8.55;Cl，14.5計算值(C25H31N3O2·2HCl)C，62.75;H，6.95;N，8.8Cl，14.8%。
實施例215-(1，1-二甲基乙基)-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物M.p.241-242℃(分解)1H Nmr(d6-DMSO)1.3(9H，s)，3.3-3.9(10H，m)，4.1(2H，br s)，4.35(2H，br s)，7.25(1H，d)，7.45(3H，m)，7.55(1H，d)，7.65(2H，m)和7.7(1H，d)ppm.
實施例221-[2-[4-(環己基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物在0℃用氫化鈉(80%礦物油分散液，500mg)處理在無水DMF(8ml)中的1H-吲哚-2，3-二酮(2.4g)。使混合物溫熱至室溫，30分鐘後加入在無水DMF(8ml)中的1-(2-氯乙基)-4-(環己基甲基)哌嗪(4g)。混合物在80℃加熱1.5小時，然後減壓蒸發。殘餘物通過矽膠快速色譜純化，然後用乙醇HCl溶液處理，得到1-[2-[4-(環己基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物。
m.p.256-258℃。
實測值C，57.9;H，7.6;N，9.5。
計算值(C21H29N3O2·2HCl·0.5H2O)C，57.7;H，7.4;N，9.6%。
按照與實施例22相同的方法，但用適當的4-取代1-(2-氯乙基)哌嗪作起始原料，得到實施例23至27的產物。
實施例231-[2-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物m.p.252-254℃(分解)實測值C，59.7;H，6.2;N，9.2。
計算值(C22H25N3O2·2HCl·0.5H2O)C，59.3;H，6.3;N，9.4%。
實施例241-[2-[4-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物M.p.224-225℃(分解)1H Nmr(d6-DMSO)3.4-4.0(10H，m)，3.95(3H，s)，4.25(2H，br s)，4.4(2H，br s)，7.1(1H，t)，7.2(2H，m)，7.4(1H，d)，7.55(1H，t)，7.65(1H，d)和7.75(2H，m)ppm.
實施例251-[2-[4-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物m.p.215-220℃(分解)m/z 422(M+H+)實測值C，59.9;H，6.8;N，8.4
計算值(C25H31N3O3·2HCl·0.5H2O)C，59.6;H，6.8;N，8.35%。
實施例261-[2-[4-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物m.p.241-244℃(分解)m/z 380(M+H+)實測值C，58.0;H，6.0;N，9.1計算值(C22H25N3O3·2HCl)C，58.4;H，6.0;N，9.3%。
實施例271-[2-[4-[(3-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物M.p.242-245℃(分解).
m/z364(M+H+)1H Nmr(d6-DMSO)2.4(3H，s)，3.35-4.05(10H，m)，4.25(2H，br s)，4.45(2H，br s)，7.25(1H，t)，7.3-7.45(3H，m)，7.55(1H，d)，7.6(1H，d)，7.65(1H，d)和7.75(1H，t)ppm.
實測值C，59.4;H，6.2;N，9.4。
計算值(C22H25N3O2·2HCl·0.5H2O)C，59.3;H，6.3;N，9.4%。
實施例281-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮在0℃用氫化鈉(80%礦物油分散液，600mg)處理在無水DMF(5ml)中的1H-吲哚-2，3-二酮(2.9g)。將混合物溫熱至40℃，45分鐘後，加入1-(2-氯乙基)-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪(5.1g)的無水DMF(8ml)溶液。將反應混合物在80℃加熱5小時，然後減壓蒸發。殘餘物重結晶兩次，得到1-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮，m.p.146-147℃。
13C Nmr(d6-DMSO)183.4，162.9和159.3(d)，157.9，150.7，138.1，134.2(d)，130.4(d)，124.3，123.0，117.3，114.8和114.5(d)，110.9，61.0，54.2，52.6，52.4和37.2ppm.
實測值C，68.4，H，6.3;N，11.4。
計算值(C21H22FN3O2)C，68.65;H，6.0;N，11.4%。
按照與實施例28相同的一般方法，用適當取代的起始原料製備實施例29至32的化合物。
實施例291-[2-[4-[(4-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
M.p.126-128℃(分解)13C Nmr(d6-DMSO)183.4，157.9，150.7，138.1，137.1，131.3，130.4，128.0，124.3，123.0，117.3，110.9，60.9，54.1，52.5，52.4和L 37.2ppm.
實施例301-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮13C Nmr(CDCl3)183.7，163.6和l 160.0(d)，158.3，148.7，138.6，133.6(d)，133.3，130.5(d)，125.6，117.6，115.0和114.7(d)，110.1，62.0，54.5，53.1，52.9，37.7和20.5ppm.
二鹽酸化物，m.p.238-240℃(分解)實測值C，57.1;H，5.7;N，9.2;
計算值(C22H24FN3O2·2HCl·0.5H2O)C，57.0;H，5.9;N，9.1%。
實施例311-[2-[4-[(2-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮M.p.104-106℃.
1H Nmr(CDCl3)2.25(3H，s)，2.3-2.6(10H，m)，3.5(2H，s)，3.7(2H，t)，6.75(1H，d)和6.9-7.4(6H，m)ppm.
二鹽酸化物，m.p.240-246℃(分解)實測值C，57.3;H，5.6;N，8.9計算值(C22H24FN3O2·2HCl·0.5H2O)C，57.0;H，5.9;N，9.1%。
實施例321-[2-[4-[(3-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮13C Nmr(CDCl3)183.7，164.6和161.0(d)，158.3，148.7，140.8(d)，138.6，133.3，129.5(d)125.6，124.5(d)，117.6，115.8和115.5(d)，114.0和113.7(d)，110.1，62.2，54.6，53.1，52.9，37.8和20.6ppm.
二鹽酸化物，m.p.237-240℃(分解)。
實施例334，7-二甲基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物將在無水DMF(10ml)中的4，7-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(700mg)冷卻至0℃，加入氫化鈉(80%礦物油分散液，120mg)。30分鐘後在0℃加入1-(2-氯乙基)-4-(苯基甲基)哌嗪(1g)的無水DMF(5ml)溶液。將混合物加熱至80℃2小時，然後減壓蒸發。殘餘物經快速色譜純化，然後用乙醇的HCl處理，得到4，7-二甲基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物，m.p.223-227℃(分解)。
m/z377(M+H+).
1H Nmr(d6-DMSO)2.5和2.55(各3H，s)，3.3-4.0(10H，m)，4.3(2H，t)，4.45(2H，br s)，6.9和7.4(各1H，d)，7.5(3H，m)和7.7(2H，m)ppm.
按照實施例33的方法，由適當取代的1H-吲哚-2，3-二酮製備實施例34至42的化合物。
實施例344-甲基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物m.p.228-230℃(分解)m/z 363(M+)，189和91。
實測值C，59.0;H，6.1;N，9.5計算值(C22H25N3O2·2HCl·0.5H2O)C，59.3;H，6.3;N，9.4%。
實施例355-氯-7-甲基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮13C Nmr(d6-DMSO)199.3，169.6，150.6，138.3，135.4，130.5，129.8，129.1，128.3，127.1，120.9，120.4，62.3，57.9，52.8，52.7，44.0和20.0ppm.
二鹽酸化物，m.p.241-243℃(分解)m/z399和297(M+)，189和91。
實施例365-氯-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物m.p.240-243℃(分解)。
實施例375-碘-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物m.p.226-229℃(分解)1H Nmr(d6-DMSO)3.3-4.0(10H，m)，4.2(2H，br s)，4.45(2H，br s)，7.3(1H，d)，7.5(3H，m)，7.7(2H，m)，7.9(1H，d)和8.05(1H，dd)ppm.
實施例384，7-二氯-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物M.p.248-252℃(分解)13C Nmr(d6-DMSO)177.8，158.6，145.7，139.5，131.4，130.3，129.5，129.1，128.7，125.7，117.8，114.2和35.4ppm.
實施例395-硝基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
1H Nmr(d6-DMSO)2.4-2.6(8H，m)，2.7(2H，t)，3.5(2H，t)，3.55(2H，s)，7.0(1H，d)，7.3-7.5(5H，m)，8.2(1H，dd)和8.6(1H，d)ppm.
二鹽酸化物，m.p.240-245℃(分解)實施例405-甲氧基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮1H Nmr(d6-DMSO)2.3(4H，br s)，2.4-2.6(6H，m)，3.4(2H，s)，3.7-3.8(5H，m)，7.15-7.2(2H，m)和7.25-7.4(6H，m)ppm.
二鹽酸化物，m.p.235-245℃(分解)實測值C，58.1;H，5.9;N，9.1計算值(C22H25N3O3·2HCl)C，58.4;H，6.0;N，9.3%。
實施例417-甲氧基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物m.p.226-229℃(分解)。
實施例421-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2，3-二酮
1H Nmr(CDCl3)2.3-2.6(10H，m)，3.4(2H，s)，3.8(2H，t)，7.0(1H，d)，7.25(5H，br s)和7.8(2H，m)ppm.
二鹽酸化物，m.p.235-239℃(分解)。
實施例435-甲基-1-[3-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]-1H-吲哚-2，3-二酮在0℃用氫化鈉(80%礦物油分散液，300mg)處理5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(1.54g)的無水DMF(10ml)溶液。使混合物溫熱至室溫，再過10分鐘加入1-(3-氯丙基)-4-(苯基甲基)哌嗪(2.53g)的無水DMF(10ml)溶液。將混合物在80℃加熱3小時，然後減壓蒸發。殘餘物通過快速色譜純化，得到標題化合物。
1H Nmr(CDCl3)1.85(2H，m)，2.3(3H，s)，2.3-2.5(10H，m)，3.5(2H，s)，3.75(2H，t)，6.9(1H，d)，和7.2-7.4(7H，m)ppm.
用乙醇的HCl處理，得到5-甲基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物，m.p.256-261℃(分解)。
實施例441-[3-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物按照實施例43的方法，但是用1H-吲哚-2，3-二酮作起始原料，得到標題化合物。
M.p.233-236℃(分解)13C Nmr(d6-DMSO)183.6，158.8，150.6，138.7，131.6，130.0，129.6，129.3，124.9，123.8，117.9，111.0，59.0，53.3，48.2，47.6，36.7和21.5ppm.
實施例455-甲基-1-[4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]丁基]-1H-吲哚-2，3-二酮在用氫化鈉(80%礦物油分散液，300mg)處理5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(1.6g)的無水DMF(20ml)溶液。30分鐘後在0℃下加入4-溴-1-氯丁烷(6.8g)，然後將混合物在90℃加熱2小時。混合物在減壓下蒸發至幹，殘餘物用1-苄基哌嗪(1.76g)的無水DMF(20ml)溶液處理。將所得混合物加熱至90℃4小時，然後在室溫放置過夜。減壓蒸發混合物至幹，殘餘物通過快速色譜純化，得到標題化合物。
13C Nmr(CDCl3)183.9，158.2，148.7，138.7，137.9，133.5，129.2，128.2，127.1，125.8，117.6，110.1，63.0，57.6，53.1，53.0，39.9，25.0，24.0和20.7ppm.
用乙醇的HCl溶液處理，得到5-甲基-1-[4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]丁基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物，m.p.235-238℃(分解)。
實施例461-[3-[4-(苯基甲基)-1-(六氫-1H-1，4-二氮雜
)]丙基]-1H-吲哚-2，3-二酮在0℃將氫化鈉(80%礦物油分散液，140mg)加到1H-吲哚-2，3-二酮(660mg)的無水DMF(6ml)溶液中。使混合物溫熱至室溫，30分鐘後，加入1-(3-氯丙基)-4-(苯基甲基)-六氫-1H-1，4-二氮雜
(1.3g)的無水DMF(8ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後在80℃加熱1小時。混合物被減壓蒸發至幹，殘餘物通過快速色譜純化，得到標題化合物，為紅色油狀物(820mg，48%)。
1H Nmr(d6-DMSO)1.6-1.7(4H，m)，2.4-2.7(10H，m)，3.5(2H，s)，3.7(2H，t)和7.1-7.7(9H，m)ppm.
實施例475，6-二甲氧基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物將無水碳酸鉀(2.44g)加到5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2，3-二酮(1.2g)的無水DMF(5ml)溶液中。加入2-溴-1-氯乙烷(4.1g)，將混合物在70℃加熱2小時。減壓蒸發混合物至幹，殘餘物通過矽膠快速色譜純化。將得到的1-(2-氯乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2，3-二酮溶於無水DMF(5ml)，加入無水碳酸鉀(2.44g)、碘化鉀(100mg)和1-(苯基甲基)哌嗪(3.06g)。將混合物攪拌並在70℃加熱2小時，然後減壓蒸發至幹。殘餘物通過色譜純化，得到紅色油狀物。將其用乙醇的HCl處理，得到5，6-二甲氧基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物(33%)，m.p.205-207℃(分解)。
按照實施例47的一般方法，但是用適當取代的1H-吲哚-2，3-二酮製備實施例48和49的產物。
實施例486-甲氧基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮m.p.136-138℃實施例497-甲基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮13C Nmr(d6-DMSO)200.6，170.6，151.9，138.3，136.5，132.2，129.2，128.4，127.2，127.1，120.1，117.5，62.3，58.1，52.7，52.6，44.2和20.3ppm.
二鹽酸化物，m.p.248-249℃(分解)。
實施例501，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮在0℃將氫化鈉(80%礦物油分散液，250mg)加入1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(1.12g)的無水DMF(5ml)溶液中。使混合物溫熱至室溫，50分鐘後加入1-(2-氯乙基)-4-(苯基甲基)哌嗪(2.02g)的無水DMF(6ml)溶液。然後將反應混合物在80℃加熱2小時，減壓蒸發至幹。殘餘物通過矽膠快速色譜純化，得到標題化合物(1.1g，40%)，為油狀物。
13C Nmr(d6-DMSO)174.1，144.2，138.1，128.7，128.0，127.4，126.7，124.6，124.1，121.5，108.3，62.0，54.6，52.7，52.5，36.9和35.0.
用乙醇的HCl處理，得到1，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二鹽酸化物，m.p.253-256℃(分解)。
實施例511，3-二氫-3，3-二甲基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二鹽酸化物按照實施例50的一般方法，但是用1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮作起始原料，得到1，3-二氫-3，3-二甲基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二鹽酸化物，m.p.218-220℃(分解)。
實測值C，62.0;H，7.4;N，9.3計算值(C23H29N3O·2HCl·1.5H2O)C，62.0;H，7.2;N，9.4%。
按照實施例50和一般方法，用適當取代的1，3-二氫-吲哚-2-酮作起始原料，製備實施例52至54的化合物。
實施例521，3-二氫-7-甲基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二鹽酸化物m.p.234-236℃(分解)m/z 349(M+)，189和91。
實施例531，3-二氫-5-甲基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮1H Nmr(CDCl3)2.3(3H，s)，2.4-2.7(10H，m)，3.4(2H，s)，3.55(2H，s)，3.75(2H，t)，6.5(1H，d)，7.0(2H，m)和7.2-7.35(5H，m)ppm.
二草酸鹽，m.p.219-223℃(分解)實測值C，57.3;H，5.9;N，7.5計算值(C22H27N3O2·2(CO2H)2·H2O)C，57.0;H，6.1;N，7.7%。
實施例545-環己基-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮1H Nmr(CD2Cl2)1.1-1.4(5H，m)，1.6-1.8(5H，m)，2.2-2.55(11H，m)，3.3(2H，s)，3.35(2H，s)，3.65(2H，t)，6.65(1H，d)，6.95(1H，dd)，7.0(1H，d)和7.1-7.25(5H，m)ppm.
二鹽酸化物，m.p.218-220.5℃(分解)實測值C，64.1;H，7.7;N，8.0計算值(C27H35N3O·2HCl·H2O)C，63.8;H，7.7;N，8.3%。
實施例551，3-二氫-1-[3-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]-2H-吲哚-2-酮二草酸鹽按照實施例43的方法，但用1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮作起始原料，得到標題化合物，m.p.216-217℃。
實測值C，56.9;H，5.7;N，7.5計算值(C22H27N3O·2C2H2O4·H2O)C，57.0;H，6.1;N，7.7%。
按照實施例50的方法，但用適當取代的1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮作起始原料，製備實施例56至59的化合物。
實施例565-環戊基-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮13C Nmr(CDCl3)174.6，142.0，140.1，137.7，128.8，127.8，126.7，125.8，124.3，123.0，107.6，62.7，54.6，52.9，52.6，45.3，37.3，35.5，34.4和25.2ppm.
實施例571，3-二氫-5-(1-甲基丙基)-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr(CDCl3)174.5，142.0，141.3，137.5，128.8，127.8，126.7，125.9，124.3，122.8，107.6，62.5，54.5，52.8，52.5，41.0，37.2，35.4，31.0，21.9和12.0ppm.
實施例581，3-二氫-5-乙基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮13C Nmr(CDCl3)174.9，142.1，138.3，137.5，129.2，128.2，127.1，126.8，124.6，124.1，108.0，62.8，54.7，53.0，52.8，37.5，35.7，28.4和16.0ppm.
實施例591，3-二氫-5-硝基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮M.p.134-136℃.
13C Nmr(CDCl3)174.7，150.3，143.0，137.6，129.2，128.2，127.1，125.1，125.0，120.2，107.9，62.8，54.9，53.2，52.9，38.1和35.2ppm.
二草酸鹽，m.p.205-208℃(分解)。
按照實施例14的方法，但用適當取代的1H-吲哚-2，3-二酮作起始原料，製備實施例60至67的化合物。
實施例605-環戊基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮13C Nmr(CDCl3)183.9，158.5，148.9，142.4，137.9，137.1，129.2，128.2，127.1，123.9，117.7，110.0，63.0，54.7，53.2，52.9，45.1，37.9，34.5和25.3ppm.
二鹽酸化物，m.p.232-240℃(分解)。
m/z418(M+H+)。
實施例617-環戊基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮13C Nmr(CDCl3)184.0，160.6，147.6，138.0，137.5，131.6，129.1，128.1，127.0，124.1，123.1，119.8，62.9，55.2，53.1，53.0，41.3，39.0，34.9和25.5ppm.
實施例625-環庚基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮13C Nmr(CDCl3)183.8，158.4，148.7，145.7，137.9，136.6，129.1，128.1，127.0，123.4，117.6，110.0，62.9，54.6，53.2，52.9，46.1，37.8，36.6，27.7和26.9ppm.
實施例637-環庚基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
13C Nmr(CDCl3)184.0，160.1，145.8，137.9，137.8，134.6，129.2，128.2，127.0，124.2，123.1，119.5，63.0，55.3，53.2，53.0，41.1，39.2，36.6，27.4和26.8ppm.
實施例645-苯氧基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-2，3-二酮二鹽酸化物m.p.233-236℃(分解)。
m/z442(M+H+)。
實測值C，61.8;H，5.6;N，8.0計算值(C27H27N3O3·2HCl·0.5H2O)C，61.95;H，5.8;N，8.0%。
實施例655-氰基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物m.p.244-246℃(分解)m/z375(M+H+)。
實施例665-氟-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二鹽酸化物m/z368(M+H+)實測值C，57.0;H，5.6;N，9.5計算值(C21H22N3O2F·2HCl)C，57.3;H，5.5;N，9.5%。
實施例675-乙氧基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮13C Nmr(CDCl3)183.8，158.2，155.5，144.6，137.9，129.0，128.0，126.8，125.0，117.8，111.2，109.9，64.1，62.8，54.6，52.9，52.7，37.7和14.5ppm.
實施例685-氨基-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮在氫氣氛標準溫度壓力下，將含有5%pd/c(60mg)的1，3-二氫-5-硝基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮(200mg)的乙醇(100ml)溶液攪拌1小時，濾掉催化劑，將濾液蒸發至幹，殘餘物通過矽膠快速色譜純化。
13C Nmr(CDCl3)174.3，141.8，137.9，136.4，129.1，128.1，126.9，125.8，113.5，112.7，108.6，62.9，54.8，53.1，52.8，37.5和35.9ppm.
三鹽酸化物，m.p.205-220℃(分解)。
實施例695-乙醯氨基-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮用乙醯氯處理實施例68的化合物和三乙胺的無水二氯甲烷溶液。2小時後在室溫下處理反應物，產物通過矽膠快速色譜純化，得到標題化合物，m.p.145-147℃。
13C Nmr(CDCl3)174.7，168.5，141.0，137.9，132.8，129.2，128.2，127.0，125.2，119.9，118.0，108.2，62.9，54.8，53.2，52.9，37.7，35.9和24.3ppm.
按照實施例50的一般方法，但是用適當取代的1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和1-(2-氯乙基)-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪作起始原料，得到實施例70至74的化合物。
實施例701，3-二氫-1-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二草酸鹽m.p.202-205℃(分解)m/z 354(M+H+)實測值C，55.5;H，5.3;N，7.8計算值(C21H24N3OF·2草酸0.5H2O)C55.35;H，5.4;N，7.75%。
實施例711，3-二氫-1-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-2H-吲哚-2-酮二草酸鹽m.p.206-208℃(分解)m/z 368(M+H+)實測值C，55.6;H，5.5;N，7.1。
計算值(C22H25N3OF·2草酸·H2O)C，55.2;H，5.7;N，7.4%實施例725-環己基-1，3-二氫-1-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮13C Nmr(CDCl3)174.6，163.4and159.8(雙峰)，142.0，133.4，130.3，130.2，125.6，124.3，122.8，114.8和114.5(雙峰)，107.7，61.8，54.6，52.9，52.5，43.9，37.2，35.5，34.4，26.5和26.0ppm.
實施例731，3-二氫-5-氟-1-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二鹽酸化物M.P.227-235℃(分解)實測值C，54.8;H，5.7;N，8.8計算值(C21H23F2N3O·2HCl·H2O)C，54.6;H，5.9;N，9.1%。
實施例741，3-二氫-5-乙基-1-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二鹽酸化物M.P.242-243℃(分解)實測值C，58.4;H，6.4;N，8.6
計算值(C23H28N3OF·2HCl·H2O)C，58.5;H，6.8;N，8.9%。
按照實施例50的一般方法，但用適當取代的1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮作起始原料，得到實施例75至88的化合物。
實施例751，3-二氫-5-氟-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮13C Nmr(CDCl3)174.5，160.8和157.0(雙峰)，140.5，137.8，129.2，128.2，127.0，126.1和126.0(雙峰)，114.1和113.7(雙峰)，112.7和112.3(雙峰)，108.7和108.6(雙峰)，62.9，54.8，53.2，52.9，37.8和35.9ppm.
二鹽酸化物，m.p.214-219℃(分解)。
實施例761，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-5-三氟甲基-2H-吲哚-2-酮二鹽酸化物M.P.233-237℃(分解)。
實施例771，3-二氫-7-氟-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二鹽酸化物M.P.240-247℃。
實測值C，56.6;H，6.3;N，9.5。
計算值(C21H24FN3O·2HCl·H2O)C，56.8;H，6.3;N，9.5%。
實施例785-溴-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二鹽酸化物M.P.260-264℃(分解)。
實施例795-氰基-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮13C Nmr(CDCl3)174.1，148.3，137.7，132.9，128.9，127.9，127.4，126.8，125.2，119.0，108.6，104.8，62.7，54.7，53.0，52.7，37.7和34.8ppm.
二鹽酸化物，m.p.247-252℃(分解)。
實施例807-環庚基-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮13C Nmr(CDCl3)175.9，139.6，137.9，132.4，129.2，128.1，127.0，126.9，125.3，122.4，121.7，63.0，55.9，53.3，53.0，40.4，38.8，37.2，35.4，27.5和27.2ppm.
二鹽酸化物，m.p.210-215℃(分解)。
實施例815-環庚基-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二鹽酸化物M.P.212-216℃(分解)。
實施例825-二乙氨基-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮13C Nmr(CDCl3)174.5，144.5，137.9，134.7，129.2，128.2，127.0，126.0，111.9，111.1，108.8，63.0，54.9，53.3，53.0，44.9，37.6，36.4和12.5ppm.
三鹽酸化物，m.p.188-193℃(分解)m/z 406(M+)，189，91。
實施例831，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-5-(1-吡咯烷基)-2H-吲哚-2-酮13C Nmr(CDCl3)174.3，144.7，137.9，134.0，129.2，128.2，127.0，125.9，109.8，109.2，108.8，63.0，54.9，53.4，52.9，48.0，37.6，36.3和25.3ppm.
三鹽酸化物，m.p.233-239℃。
m/z 404(M+)，189，91。
實測值C，57.7;H，7.3;N，10.4;
計算值(C25H32N4O·3HCl·0.5H2O)C，57.4;H，6.9;N，10.7%。
實施例841，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-5-(1-哌啶基)-2H-吲哚-2-酮13C Nmr(CDCl3)174.6，148.7，137.9，137.5，129.2，128.1，127.0，125.4，116.2，115.4，108.3，62.9，54.9，53.2，53.0，52.2，37.6，36.1，26.0和24.0ppm.
實施例851，3-二氫-5-乙氧羰基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮13C Nmr(CDCl3)175.0，166.2，148.5，137.8，130.3，129.0，128.0，126.9，125.5，124.3，124.2，107.7，62.8，60.6，54.8，53.1，52.8，37.8，35.2和14.2ppm.
實施例861，3-二氫-5-甲氧基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮13C Nmr(CDCl3)174.2，155.3，137.75，137.7，128.9，127.9，126.7，125.6，111.7，111.6，108.2，62.7，55.4，54.6，53.0，52.7，37.4和35.8ppm.
實施例871，3-二氫-6-甲氧基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮13C Nmr(CDCl3)175.3，159.7，145.2，137.6，128.8，128.0，126.7，124.5，116.0，105.5，96.1，62.6，55.1，54.6，52.9，52.5，37.1和34.7ppm.
實施例881，3-二氫-4，5-二甲氧基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮13C Nmr(CDCl3)173.9，147.6，145.5，138.3，137.6，128.7，127.9，126.7，115.6，111.2，102.1，62.6，59.4，55.9，54.5，53.0，52.6，37.4和33.8ppm.
實施例895-苯甲醯氨基-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮用苯甲醯氯處理在無水二氯甲烷中的實施例68的化合物和三乙胺。在室溫下反應1小時後處理反應混合物，產物通過矽膠快速色譜純化，得到標題化合物。
13C Nmr(CDCl3)174.8，165.8，141.1，137.8，134.7，133.0，131.8，129.0，128.5，128.0，127.1，127.0，125.1，120.3，118.2，108.2，62.9，54.7，53.1，52.7，37.7和35.8ppm.
二鹽酸化物，m.p.253-256℃(分解)。
實施例901，3-二氫-5-甲磺醯氨基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮用甲磺醯氯處理在乙醚中的實施例68的化合物。在室溫下反應2小時後處理反應物，產物通過矽膠快速色譜純化，得到標題化合物。
M.P.196-198℃。
m/z 428(M+)189和91。
實施例911，3-二氫-5-羥基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮在-70℃乾燥氮氣氛下，用三溴化硼(3.5當量)處理在無水二氯甲烷中的實施例86的化合物。使反應混合物溫熱至室溫，攪拌2小時，然後減壓蒸發。殘餘物在室溫下與甲醇一起攪拌1小時，然後按常規方法處理，得到標題化合物。
13C Nmr(CDCl3)175.1，152.5，137.3，136.2，129.3，128.2，127.1，125.8，113.9，112.9，108.5，62.8，54.7，52.9，52.2，36.9和36.1ppm.
實施例921，3-二氫-4，5-二羥基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮按實施例91的一般方法處理實施例88的化合物，得到標題化合物。
13C Nmr(d6-DMSO)173.8，142.1，141.3，137.7，136.8，128.8，128.1，126.9，113.7，110.5，99.0，61.8，54.6，52.5，52.3，36.9和33.4ppm.
實施例935′-環己基-螺[1，3-二氧戊環-2，3′-[3H]-吲哚]-2′(1′H)-酮將在無水甲苯中的5-環己基-1H-吲哚-2，3-二酮(1當量)，乙烷-1，2-二醇(5當量)和對甲苯磺酸(0.02當量)加熱回流過夜，共沸除去水。反應混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然後按常規方法處理，得到標題化合物。
M.p.178-180℃13C Nmr(CDCl3)175.8，143.4，139.6，129.9，124.1，123.4，110.5，102.6，65.7，44.1，34.5，26.8和26.0ppm.
實施例945′-苯基-螺[1，3-二氧戊環-2，3′-[3H]-吲哚]-2′(1′H)-酮用苯基硼酸(7.2g)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.5g)、三乙胺(4.1ml)和2M碳酸鈉水溶液(19.6ml)處理在二甲氧基乙烷(130ml)的乙醇(33ml)中的5′-溴-螺[1，3-二氧戊環-2，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮(5.3g)。混合物回流過夜、冷卻並通過矽膠填料過濾。將濾液蒸發至幹，殘餘物用乙酸乙酯結晶。
M.p.189-191℃.
m/z 267.
13C Nmr(d6-DMSO)174.4，142.1，139.5，134.6，129.8，128.8，127.0，126.1，125.5，123.0，110.8，101.6和65.5ppm.
實施例955′(雙環[2.21]庚-2-基)-螺[1，3-二氧戊環-2，3′-[3H]-吲哚]-2′(1′H)-酮在氮氣氛下，將在DMF(5ml)中的5′-碘-螺[1，3-二氧戊環-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(3.5g)、雙環[2.2.1]庚烯(1.15g)、哌啶(3.2g)和雙(三苯基膦)乙酸鈀(Ⅱ)(0.35g)和甲酸(1.1ml)在60℃加熱攪拌1小時。混合物冷卻。加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，5分鐘後分出有機層，洗滌，乾燥，蒸發至幹。殘餘物通過快速色譜純化，得到標題化合物(60%)。
M.P.159-161℃。
實施例965′-苯基-1′-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-螺[1，3-二氧戊環-2，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮按照實施例14的一般方法，使5′-苯基-螺[1，3-二氧
13C Nmr(d6-丙酮)173.9，144.5，141.0，139.6，136.6，130.7，129.7，129.6，128.9，127.9，127.6，127.3，126.2，124.1，110.6，102.7，66.5，63.3，55.6，54.0，53.8和38.0ppm.
二鹽酸化物，m.p.252-254℃(分解)。
實施例975-苯基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮將實施例96的化合物在四氫呋喃(40ml)和3M鹽酸(20ml)混合物中加熱回流過夜。混合物冷卻、加入飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，用二氯甲烷萃取，得到標題化合物。
13C Nmr(d6-丙酮)184.0，158.5，150.9，139.5，139.1，136.7，136.5，129.3，129.2，128.4，127.9，127.1，126.8，122.8，118.6，111.8，62.8，55.0，54.4，53.3和38.0ppm.
二鹽酸化物，m.p.262-265℃(分解)。
實施例985-(雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮按照實施例96和97的方法，將5′-(雙環[2.2.1]庚-2-基)-螺[1，3-二氧戊環-2，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮轉化為5′-(雙環[2.2.1]庚-2-基)-1′-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-螺[1，3-二氧戊環-2，3′-[3H]-吲哚]-2′(1′H)-酮，然後再轉化為標題化合物。
13C Nmr(CDCl3)183.9，158.4，148.6，143.4，137.3，137.0，129.3，128.2，127.3，123.5，117.5，110.0，62.7，54.5，52.8，52.7，46.4，42.7，39.0，37.7，36.8，35.9，30.3和28.6ppm.
二鹽酸化物，m.p.242-245℃(分解)。
實施例991，3-二氫-5-苯基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮在室溫下，將實施例97的化合物(400mg)、乙烷-1，2-二硫醇(100mg)和對甲苯磺酸(500mg)在冰醋酸(10ml)中攪拌過夜。將混合物蒸發至幹。殘餘物用碳酸氫鈉水溶液處理，用二氯甲烷萃取。將萃取液洗滌、乾燥並蒸發，得到1，3-二氫-3，3-亞乙基二硫基-5-苯基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮。向此產物(500mg)的甲醇(13ml)和四氫呋喃(4ml)溶液中加入氯化鎳(Ⅱ)六水合物(1.6g)。將混合物冷卻至0℃，5分鐘後，加入硼氫化鈉(760mg)。再過30分鐘在0℃，將混合物通過硅藻土填料過濾濾液被蒸發至幹。殘餘物溶於甲醇(30ml)中，加入3M鹽酸(20ml)，混合物加熱回流2小時。減壓蒸除甲醇，所得水溶液通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。混合物用二氯甲烷萃取。所得物質經快速色譜純化，得到標題化合物。
13C Nmr(d6-丙酮)175.5，145.7，142.3，140.1，136.1，130.2，130.1，129.4，128.1，128.0，127.8，127.5，126.9，124.4，109.9，63.9，56.3，54.6，54.4，38.7和36.4ppm.
二鹽酸化物，m.p.256-258℃(分解)。
實施例1005-(雙環[2.2.1]庚-2-基)-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮按照實施例99的一般方法，將5-(雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮轉化為5-(雙環[2.2.1]庚-2-基)-1，3-二氫-3，3-亞乙基二硫基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮，然後再轉化為標題化合物。
13C Nmr(d6-丙酮)174.8，143.2，141.7，139.5，129.6，128.8，127.5，126.6，125.5，124.0，108.6，63.3，55.8，54.0，53.8，47.7，44.0，39.7，38.0，37.4，36.4，35.9，31.0和29.3ppm.
二鹽酸化物，m.p.253-254℃(分解)。
實施例1015′-甲基-1′-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-螺-[1，3-二氧戊環-2，3′-[3H]-吲哚-2′(1′H)-酮在0℃，向在無水DMF(2ml)中的氫化鈉(3當量)中滴加5′-甲基-螺[1，3-二氧戊環-2，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮(1當量)的無水DMF(5ml)溶液。20分鐘後，緩慢加入4-(2-氯乙基)-1-(苯基甲基)哌啶鹽酸化物(1.5當量)的無水DMF(15ml)溶液。將混合物加熱到80℃，並在此溫度下攪拌3小時，然後在室溫放置過夜。減壓蒸發混合物至幹，殘餘物通過快速色譜純化，得到標題化合物(53%)。
13C Nmr(CDCl3)173.1，141.5，138.5，132.8，131.8，129.2，128.1，126.9，125.6，124.0，108.6，102.1，65.8，63.4，53.6，37.5，33.6，33.4，32.1和20.9ppm.
實施例1025-甲基-1-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮用3M鹽酸(17ml)處理在四氫呋喃(30ml)中的實施例101的化合物(850mg)。混合物加熱回流過夜，然後冷卻，通過加入碳酸氫鈉水溶液將其中和。混合物用二氯甲烷萃取。將萃取液洗滌、乾燥並蒸發，殘餘物通過快速色譜純化，得到標題化合物。
13C Nmr(CDCl3)183.9，158.1，148.6，138.7，138.4，133.5，129.2，128.1，126.9，125.8，117.6，109.9，63.4，53.6，37.9，33.7，33.3，32.1和20.7ppm.
鹽酸化物，m.p.195-197℃。
按照實施例101和102的一般方法，由適當取代的螺[1，3-二氧戊環-2，3′-[3H]吲哚-2′(1′H)-酮為起始原料，製備實施例103和104的化合物。
實施例1035-甲氧基-1-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮13C Nmr(CDCl3)183.7，158.0，156.3，144.5，138.3，129.0，128.0，126.8，124.4，117.9，110.9，109.6，63.2，55.8，53.4，37.8，33.5，33.2和32.0ppm.
實施例1045-環己基-1-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮13C Nmr(CDCl3)183.8，158.3，148.7，143.9，136.8，129.5，128.2，127.4，123.6，117.7，109.8，62.9，53.2，43.7，37.8，34.2，33.5，33.0，31.4，26.6和25.8ppm.
鹽酸化物。m.p.211-213℃。
實施例1051，3-二氫-5-甲基-1-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-2H-吲哚-2-酮按照實施例99的一般方法，使實施例102的化合物反應，得到標題化合物。
13C Nmr(CDCl3)174.6，142.0，138.3，131.4，129.1，128.3，127.9，126.7，125.2，124.6，107.8，63.2，53.5，37.6，35.6，33.7，33.5，31.9和20.9ppm.
實施例1061，3-二氫-5-甲氧基-1-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-2H-吲哚-2-酮按照實施例99的一般方法，使實施例103的化合物反應，得到標題化合物。
13C Nmr(CDCl3)174.2，155.5，138.2，137.8，129.0，128.0，126.7，125.9，112.0，111.8，108.2，63.2，55.6，53.4，37.6，35.9，33.7，33.3和32.0ppm.
實施例1075-環己基-1，3-二氫-1-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-2H-吲哚-2-酮按照實施例99的一般方法，使實施例104的化合物反應，得到標題化合物。
13C Nmr(CDCl3)174.8，142.4，142.3，138.4，129.1，128.1，126.8，125.8，124.7，123.1，107.9，63.4，53.6，44.2，37.7，35.9，34.8，33.9，33.5，32.1，26.9和26.1ppm.
按照實施例1的一般方法，用適當取代的苯胺製備實施例108至111的化合物。
實施例1085-環戊基-1H-吲哚-2，3-二酮M.p.138-140℃.
13C Nmr(CDCl3)183.8，160.2，147.5，142.7，137.8，124.0，117.9，112.5，45.1，34.4和25.3ppm.
實施例1097-環戊基-1H-吲哚-2，3-二酮1H Nmr(CDCl3)1.5-1.9(6H，m)，2.1(2H，m)，3.0(1H，m)，7.05(1H，t)，7.45(2H，m)和9.0(1H，br s)ppm.
實施例1105-環庚基-1H-吲哚-2，3-二酮1H Nmr(CDCl3)1.5-1.9(12H，m)，2.65(1H，m)，6.85(1H，d)，7.4(1H，dd)，7.45(1H，d)和8.6(1H，br s)ppm.
實施例1117-環庚基-1H-吲哚-2，3-二酮1H Nmr(CDCl3)1.5-2.0(12H，m)，2.65(1H，m)，7.05(1H，t)，7.45(2H，d)和8.6(1H，br s)ppm.
按照實施例3的一般方法，用適當取代的1H-吲哚-2，3-二酮作起始原料，製備實施例112至114的化合物。
實施例1125-環戊基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮1H Nmr(CDCl3)1.5-1.9(6H，m)，2.05(2H，m)，2.95(1H，m)，3.55(2H，s)，6.8(1H，d)，7.1(2H，m)和8.6(1H，br s)ppm.
實施例1135-環庚基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮1H Nmr(CDCl3)1.5-2.0(12H，m)，2.65(1H，m)，3.55(2H，s)，6.8(1H，d)，7.05(2H，m)和8.0(1H，br s)ppm.
實施例1147-環庚基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮1H Nmr(CDCl3)1.5-2.0(12H，m)，2.65(1H，m)，3.55(2H，s)，6.95-7.1(3H，m)和8.4(1H，br s)ppm.
實施例1151，3-二氫-5-(1-吡咯烷基)-2H-吲哚-2-酮用R.D.Clark等人在Synthesis 1991，871-878中描述的方法，將2-甲基-4-(1-吡咯烷基)苯胺轉化為N-(叔丁氧羰基)衍生物，然後再轉化為標題化合物。
13C Nmr(d6-DMSO)175.7，143.8，133.1，126.7，110.0，109.4，109.1，47.8，36.2和24.7ppm.
實施例1161，3-二氫-5-(1-哌啶基)-2H-吲哚-2-酮用實施例115的方法，由2-甲基-4-(1-哌啶基)苯胺製備標題化合物。
M.p.154-156℃.
13C Nmr(CDCl3)177.8，148.3，136.2，126.2，117.0，115.4，109.9，52.6，36.7，25.8和24.0ppm.
實施例1175-二乙氨基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮用實施例115的方法，由4-二乙氨基-2-甲基苯胺製備標題化合物。
M.p.122-124℃.
1H Nmr(CDCl3)1.1(6H，t)，3.25(4H，q)，3.55(2H，s)，6.6(1H，dd)，6.75(2H，m)和9.0(1H，br s)ppm.
權利要求
1.具有通式(1)的化合物
其中n為1、2或3；p為1或2；q為1或2；X代表一個或多個取代基，這些取代基獨立地選自氫，低級烷基、芳基、芳氧基、CN、低級烷氧基、滷素、羥基、硝基、三氟甲基、烷基磺醯胺基；NHCOR其中R為低級烷基或芳基；NR1R2其中R1和R2獨立地為氫或低級烷基或一起形成一個環；CO2R其中R為低級烷基；或環烷基、環烯基或雙環烷基，每一個都可任意地進一步被低級烷基取代；y為CO或CR3R4其中R3和R4獨立地為氫，低級烷基，低級烷氧基或一起形成環狀縮醛基；Z為N或CH；而
代表任意取代的苯基或環己基；其中W代表一個或多個獨立地選自氫、低級烷基、低級烷氧基或滷素的取代基；如果異構體存在，還包括其立體和光學異構體和其外消旋體；以及其藥理上可接受的酸加成鹽和其溶劑化物；條件是其中n=1，p=1，q=1，X=H，y=CO，Z=N及
=未取代的苯基的化合物和其中n=2，p=1q=1，X=H，y=CO，Z=N及
=4-氯苯基的化合物被排除在外。
2.根據權利要求1具有通式(2)的化合物
其中Z＝N而P、X和W如權利要求1中定義。
3.根據權利要求1具有通式(2)的化合物。
其中Z＝CH而P、X和W如權利要求1中定義。
4.根據權利要求1具有通式(3)的化合物。
其中Z＝N而P、X和W如權利要求1中定義。
5.根據權利要求1具有通式(3)的化合物。
其中Z＝CH而P、X和W如權利要求1中定義。
6.根據權利要求1-5的任一權利要求的化合物，其中X取代基在5-位。
7.根據權利要求2-6中任一權利要求的化合物，其中P為1，W為氫或F，而X為低級烷基，低級烷氧基、環烷基、F、芳基，或NR1R2其中R1和R2獨立地為氫或低級烷基或一起形成環。
8.根據權利要求7的化合物，其中W為H或4-F，而X為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、C5至C7環烷基、F、芳基，尤其是苯基，或NR1R2，尤其是1-吡咯烷基或1-哌啶基。
9.根據權利要求1的化合物，包括-1，3-二氫-5-甲基-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮;-5-環己基-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮;-1，3-二氫-1-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-2H-吲哚-2-酮;-5-環己基-1，3-二氫-1-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮;-5-甲基-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮;-1-[2-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮;-5-環己基-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮;-5-氟-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮;-1，3-二氫-5-氟-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮;-1，3-二氫-5-苯基-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮;-1，3-二氫-1-[2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]-5-(1-哌啶基)-2H-吲哚-2-酮;-5-環己基-1，3-二氫-1-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-2H-吲哚-2-酮;及其藥理上可接受的酸加成鹽或其溶劑化物。
10.製備前面任意一個權利要求中化合物的方法，通過(a)使通式(4)化合物
其中Z、W、n、p和q如權利要求1中定義而Hal為滷素，與通式(5)的化合物反應
其中X和Y如權利要求1中定義，或在Z＝N的情況下，通過(b)將通式(5)的化合物
其中X和Y如權利要求1中定義，用1，(n+1)-二滷代烷處理得到通式(6)的化合物
其中X、Y和n如權利要求1中定義而Hal為滷素，並使通式(6)的化合物與通式(7)的化合物反應
其中W、p和q如權利要求1中定義。
11.通式(4)的化合物
其中Z為N或CH，Hal為滷素，n＝p＝q＝1而W＝Me，OMe或F或
＝環己基，條件是其中Z＝N而
＝2-甲基苯基的化合物被排除在外。
12.通式(5)的化合物
其中X為環烷基、環烯基或雙環烷基，每一個都可任意地進一步被低級烷基取代，或X為
其中n＝4至7而Y為CH2或CO或
其中m＝2至4，條件是其中X＝5-環己基而Y＝CO的化合物被排除在外。
13.一種藥物製劑，含有通式(1)的化合物作為活性成分和藥理上可接受和載體
其中n為1、2或3;P為1或2;q為1或2;X代表一個或多個取代基，這些取代基獨立地選自氫，低級烷基、芳基、芳氧基、CN、低級烷氧基、滷素、羥基、硝基、三氟甲基、烷基磺醯胺基;NHCOR其中R為低級烷基或芳基;NR1R2其中R1和R2獨立地為氫或低級烷基或一起形成一個環;CO2R其中R為低級烷基;或環烷基、環烯基或雙環烷基，每一個都可任意地進一步被低級烷基取代;y為CO或CR3R4其中R3的R4獨立地為氫，低級烷基，低級烷氧基或一起形成環狀縮醛基;Z為N或CH;而
代表任意取代的苯基或環己基;其中W代表一個或多個獨立地選自氫、低級烷基、低級烷氧基或滷素的取代基;如果異構體存在，還包括其立體和光學異構體和其外消旋體;以及其藥理上可接受的酸加成鹽和其溶劑化物;條件是其中n＝2，p＝1，q＝1，X＝H，y＝CO，Z＝N而
＝4-氯苯基的化合物被排除在外。
14.具有通式(1)的化合物用於醫療，
其中n為1、2或3;P為1或2;q為1或2;X代表一個或多個取代基，這些取代基獨立地選自氫，低級烷基、芳基、芳氧基、CN、低級烷氧基、滷素、羥基、硝基、三氟甲基、烷基磺醯胺基;NHCOR其中R為低級烷基或芳基;NR1R2其中R1和R2獨立地為氫或低級烷基或一起形成一個環;CO2R其中R為低級烷基;或環烷基、環烯基或雙環烷基，每一個都可任意地進一步被低級烷基取代;y為CO或CR3R4其中R3的R4獨立地為氫，低級烷基，低級烷氧基或一起形成環狀縮醛基;Z為N或CH;而
代表任意取代的苯基或環己基;其中W代表一個或多個獨立地選自氫、低級烷基、低級烷氧基或滷素的取代基;如果異構體存在，還包括其立體和光學異構體和其外消旋體;以及其藥理上可接受的酸加成鹽和其溶劑化物;條件是其中n＝2，p＝1，q＝1，X＝H，y＝CO，Z＝N而
＝4-氯苯基的化合物被排除在外。
15.如權利要求14定義的化合物用作預防或治療包括膽鹼能功能降低的病症的藥劑。
16.如權利要求14定義的化合物用作預防或治療認識功能障礙的藥劑。
17.通式(1)化合物的用途
其中n為1、2或3;P為1或2;q為1或2;X代表一個或多個取代基，它們獨立地選自氫，低級烷基、芳基、芳氧基、CN、低級烷氧基、滷素、羥基、硝基、三氟甲基、烷基磺醯胺基;NHCOR其中R為低級烷基或芳基;NR1R2其中R1和R2獨立地為氫或低級烷基或一起形成環;CO2R其中R為低級烷基;或環烷基、環烯基或雙環烷基，每一個都可任意地進一步被低級烷基取代;y為CO或CR3R4其中R3的R4獨立地為氫，低級烷基，低級烷氧基或一起形成環狀縮醛基;Z為N或CH;而
代表任意取代的苯基或環己基;其中W代表一個或多個獨立地選自氫、低級烷基、低級烷氧基或滷素的取代基;如果異構體存在，還包括其立體和光學異構體和其外消旋體;以及其藥理上可接受的酸加成鹽和其溶劑化物，它們用於生產治療包括膽鹼能功能降低的病症的藥劑。
18.根據權利要求17用途，治療如青光眼或重症肌無力等病症。
19.根據權利要求17用途，生產預防或治療認識功能障礙的藥劑。
20.根據權利要求19用途，預防或治療與老化相關的認識功能障礙。
21.根據權利要求19用途，預防或治療與諸如阿爾茨海默病，老年及相關痴呆，帕金森病，唐氏綜合症和亨廷頓舞蹈病相關的認識功能障礙。
22.通過給需要這類治療的主體服用足夠量的權利要求1的化合物來預防或治療膽鹼能功能降低的方法。
23.通過給需要這類治療的主體服用足夠量的權利要求1的化合物來預防或治療認識功能障礙的方法。
全文摘要
本發明涉及具有醫療活性的通式(I)化合物其中n，p，q，X，Y，Z如果異構體存在，還包括其立體和光學異構體和其外消旋體，以及其藥理上可接受的酸加成鹽和其溶劑化物；以及用於其製備的中間體，其製備方法，含有所述化合物的藥物製劑，及所述化合物和類似的已知化合物的醫療用途。
文檔編號C07D209/38GK1079464SQ92115358
公開日1993年12月15日 申請日期1992年12月18日 優先權日1991年12月18日
發明者B·R·波爾, A·J·克羅斯 申請人:阿斯特拉公司