塑料泵調配器中的抗斑和抗垢牙粉的製作方法

2023-09-17 17:27:40 2

專利名稱：塑料泵調配器中的抗斑和抗垢牙粉的製作方法
技術領域：
本發明涉及包裝的抗牙斑組合物，其包括抗菌劑，即三氯生做為有效的抗牙斑成分，和多磷酸鹽，做為有效的抗牙垢成分。該組合物包裝於泵雙型調製容器中，該容器包括當口服組合物接觸的聚合塑料，該塑料與組合物中的三氯生是相容的。
儘管多種塑料可降低三氯生的抗牙斑作用，但已發現某些塑料，如聚氟乙烯和聚氯乙烯可與三氯生相容，還發現，該塑料並不引起與其接觸的牙粉在室溫及高溫貯存時抗菌活性和抗斑活性的過分損失。另外，申請人發現，當塑料容器的部件與三氯生接觸時，其本身並不能完全相容，往牙粉的配方中加入本申請人發現的具有穩定作用的穩定組分材料，如萜，如檸檬烯，或精油(天然或合成的)，可提高其相容性，該加入組分還可做為牙粉的增香材料。因此其在包裝的牙粉中具有雙重作用。該穩定劑以足夠的比例存在，以使包裝並調製的牙粉具有抗斑作用，這是本發明的主要內容。
本發明的包裝的牙粉優選在牙粉組合物中含有氟化物或氟化物離子源，以起到牙齒硬化和抗齲作用，及聚乙烯甲基醚/馬來酸酐共聚物與氟化物合用，使多磷酸鹽抗垢劑穩定，並提高三氯生的抗斑作用。
牙斑被認為是損傷牙周的原因，且牙斑為牙石的前體。牙斑可在牙表面任何部位形成，包括齦緣。其使牙齒看起來暗淡，並促進牙石形成，這已由齦炎的發生表明。因此，含有抗斑成分的牙粉，由於其預防或抑制牙斑的形成，故有助於保護牙齒。牙垢或牙石還是齦炎和牙腐蝕的原因，使牙齒暗淡難看。儘管牙粉中的抗菌劑可減少牙斑，但除三氯生外，其它各種抗菌化合物經常具有各種缺點而限制了其在這類口腔組合物中的應用。例如，陽離子抗菌化合物，如季銨滷化物可使牙滷變色，並可被牙粉中的陰離子物質(常用做牙粉中的陰離子表面活性劑和清潔劑)滅活。申請者發現，非離子表面活性劑和各種塑料可使三氯生失去活性，因此，本發明的主題為將三氯生及類似化合物，如DDDE(2，2′-二羥基-5，5′-二溴-二苯基醚)，結合於牙粉中，以發揮其抗斑作用，並將該牙粉貯存並調製於包裝或容器中，在使用前或調製過程中，將不會過量損失其活性，在先有技術中，三氯生牙粉從調製器中釋出時，在每天使用一或兩次每次刷牙一分鐘使用1.5g牙粉，即接近於一般刷牙用量時，三氯生的使用量不足以明顯減少牙斑。為使其有效，以相似劑量的牙膏為對照，經使用三周後，其應至少減少牙斑25%。
美國專利No.4，022，880中記載了三氯生做為抗菌劑，與抗結石劑(其提供鋅離子)合用，且法國專利說明書(OLS)No.3532860中記載了其與銅化合物合用。在歐洲專利申請0161989和0161899，及歐洲專利申請0220890中也記載了在牙粉中使用三氯生和聚乙二醇和油基質香味劑。
已知有各種類型牙粉，包括糊劑、凝膠、粉劑，液體劑、片劑、錠劑、小藥囊和包裝牙粉。這些產品包裝於可變形管中，可壓的調製器，小包裝、瓶、罐、及其它容器中，包括泵調製器。近年來，這些容器常用合成有機聚合塑料或包括這類塑料的薄片製品進行製備，現在塑料泵調製器也用於市售的牙膏包裝中。牙粉與其包裝容器之間的相互作用是已知的，如牙膏與鋁容器的反應。為防止這類反應，容器已經特別處理或使用不同的容器材料。然而在發明之前，申請人相信，在先有技術中，人們不知道，三氯生與這些塑料接觸時，塑料泵調製材料可影響三氯生(及DDDE和類似的抗斑劑)的抗斑活性;申請人還相信，人們沒發現某些塑料可用於這類容器而不引起三氯生及其有關的滷化二苯基醚(為簡化以後只列出三氯生)的抗斑活性損失或包裝於調製器中與「可反應」的塑料(其與牙粉反應吸收或降低牙粉的抗斑活性)接觸時牙粉的抗斑活性損失，而原來抗斑活性的損失可通過往牙粉中加萜如檸檬烯及其它增香物質及穩定化成分進行抑制或預防。
已知的牙科製劑成分有多磷酸鹽，其為本發明的包裝牙料的抗垢成分;牙齒硬化劑和穩定的氟化物或其它氟化物離子源;聚合多元羧酸酯，如聚乙烯甲基醚/馬來酸酐共聚物，其可增強多磷酸鹽和氟化物的作用，並抑制牙石的發展。美國專利申請S.N.07/398，772(1989年8月25日申請)，美國專利4，323，551，4，515，772和4，627，977及歐洲專利申請89200710.5與本發明此方面有關。
粘性物質的泵調配器為本發明中牙粉的優選調配容器，其收載於美國專利4，684，044和4，691，847(Realex Corporalion)及美國專利4，776，496(Guala S.P.A)。這些專利中所述的泵調配器為指觸驅動、浮動活塞類型。
本發明中，粘性抗斑和抗垢牙粉的調配容器中含有牙粉，其包括抗斑有效量的三氯生及抗垢有效量的多磷酸鹽。泵調配器中有壁式調配室，其中與牙粉在貯存和調配過程中接觸的調配室壁及部分泵調配器是與牙粉中的三氯生和多磷酸鹽相容的材料，且不引起牙粉在容器中貯存和調配中損失過量的牙粉抗斑和抗垢性質。抗斑活性的損失在本發明中為室溫及高溫下老化，如40℃三周，低於25%，並且活性將維持該水平至少室溫下一年。三氯生的穩定作用(已由有限的抗斑活性損失證實)是通過使用與三氯生相容的調配器部件的塑料完成的，如聚氟烴，優選聚氟乙烯類，如聚四氟乙烯，或聚乙烯化合物，優選聚乙烯滷化物，如聚氯乙烯。另一種技術為，在牙粉中加穩定劑物質，該物質可以是萜，如檸檬烯，或含有該萜或其它穩定劑的香味劑。該穩定作用可以是對三氯生與塑料或塑料中其它材料化學反應的抑制作用，或是塑料對三氯生的吸附抑制，或是目前尚不可知的其它機理。上述的組合物還優選含有前面提到的氟化物和共聚物，其比例為其所需功能的有效量。
將本說明書中的敘述與附圖結合，將使本發明易於理解，其中

圖1為指觸驅動泵型調配容器的中垂剖面正視圖，縮短以刪除一些壁材料，並含有被調配的牙粉;
圖2為另一種調配容器的中垂面正視圖。也是指觸驅動泵型，但構造不同，也含有牙粉但可見具有保護蓋。
在圖1中，描述了美國專利4，776，496中所述類型的泵調配器，其被作為Guala泵。為清楚顯明，膏體、凝膠或其它粘稠的牙粉的含量在圖中未標出，但應了解其佔有從浮動活塞到容器出口之間的體積。調配器11包括基底13，圓柱形外壁15，浮動室底17，彈性或回彈膜19，驅動器21，其包括收縮噴口蓋部分23，排料管25，和出口嘴27。數字29表示排料前牙粉貯存室。使用時，將容器持於手中，用拇指或手指壓驅動器21，使噴口蓋部分23縮回並打開噴嘴27，同時，使該噴嘴移動，排出管25和膜29向下移動。膜19為彈性或回彈性的，通過向下的運動將其一定程度地壓平，因為浮動室底17設計為只能向上運動，牙粉即從室29經管25和嘴27排出。對驅動器21的壓力除去後，其恢復初位置，由於葉片彈簧31的彈性作用，管和嘴回到初位置，而回彈性膜19上的機械壓力消除，也回到初位置。大氣壓(這裡也稱空氣壓)使底17向上移動一段距離以補償排出牙粉的體積。可見，由於低17和膜19形狀相似，泵調配器可以排出幾乎容器全容量。(險了填充於管25中的部分)。
在圖2中，介紹了另一類牙膏、凝膠或其它粘稠牙粉的調配器，其在美國專利4，684，044中介紹中，其還與美國專利4，691，847中的類似。這種調配器將參照本說明書的Realex泵。與圖1中泵調配器的描述相同，牙粉的容量不在圖中標出。泵調配器33包括基底35，圓柱外壁37，浮動活塞室底39和泵活塞41，其與排出管43和嘴45相接。驅動器47包括嘴蓋49，圖中繪有蓋51，以保護泵調配器的上部以防止無意間觸壓驅動器放出內含物。Realex泵調配器的使用與Guala調配器基本相同。打開蓋51，指壓驅動器47，先使噴嘴蓋49縮回，隨後該壓力使泵活塞41向下移動，排料管43和噴嘴45隨之移動，壓縮螺旋形彈簧53，由於浮動活塞39不能向下運動，此向下的運動使牙粉向上經過管43和出口嘴45。如果將驅動器壓至最低位置，排出可測數量的牙粉。放鬆驅動器的壓力，彈簧53使泵活塞、管和嘴回到初位置，而浮動活塞39由於空氣壓力向上移動一段距離以補償排出的牙粉體積。
在圖1和2的包裝的上述描述中，術語「向上」和「向下」僅在相對意義上使用，而對於本說明書的讀者，顯然排出的包裝容量在容器以任何角度包括倒置時均有效。
與牙粉接觸的泵調配器的各內部零件優選為塑料，其不使三氯生或多磷酸鹽失活，並且多磷酸鹽足夠穩定，以至於其失活性在調配容器中通常不是嚴重問題。如果各種接觸零件不能使用具有所需物理性質的塑料，也可優選使用其它的對三氯生影響最小的塑料，其也可與三氯生相容，而在這種情況下，優選牙膏組合物(或凝膠牙粉)將包括穩定物質，如檸檬烯，或其它適用的萜或香味成分。然而最好避免使用任何共聚-聚酯/聚醚彈性體，如以前用做泵膜，該塑料似乎對牙粉中三氯生的對抗活性很高。取而代之，優選使用含有聚乙烯對苯二酸酯，乙烯乙烯醇或乙烯乙烯基乙酸酯的薄片物質，以三明治結構夾於聚乙烯或一些其它適宜的塑料外層中。總厚度常在0.0005-0.01英寸之間，而內層厚度與5-50%。有時一或多層可被金屬化，如鋁或其它適宜的金屬。
由於三氯生在某種程度上為光敏性的，本發明的泵調配器有時需要使用塗有或複合了化學或物理濾光材料(其中許多已知)的容器、密封和蓋，以防止任何滅活輻射，如紫外光穿透到牙粉和三氯生。同時這種容器需要不透明者，以防止該輻射使牙粉中的三氯生失活。
包裝牙粉中三氯生被塑料降低活性的原因還不清楚，至今所做的研究還未指出這種活性損失的合理的機理，而目前的試驗結果還不能概括地指出是化學反應還是物理吸附。含有三氯生的一些口腔製劑的試驗表明，當該製劑與低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚乙烯對苯二酸酯，聚丙烯、尼龍、晶型塑料和聚甲基戊烯的容器壁或零件接觸時，在調配容器中於室溫、38℃和49℃進行老化實驗達12周，其三氯生抗斑作用過量損失(三氯生初濃度的損失超過25%)。同樣，當在內壁或零件為共聚一聚酯/聚醚彈性體的容器中貯存時，如前面Guala泵膜所用的，也導致高損失結果。在其它實驗中發現，多氟烴，和聚氟乙烯，如聚四氟乙烯和聚氯乙烯，聚烴和聚碸不吸附過量的三氯生或不與其過量反應。然而聚烴和聚碸易碎，不適用做調配容器零件，聚氯乙烯有時給牙粉帶來異味，因此避免用做包裝材料，除非該味道與所用香味劑的味道相容。因此，在所有適用的聚合塑料中，聚氟乙烯為用於目前的容器或包裝中的特別令人滿意的材料，而且不會嚴重地削弱三氯生的抗斑活性。然而，如前指出，在口腔組合物中加入適宜的三氯生的穩定化合物，如萜，以檸檬烯為代表;精油(其常含有萜)及具有相似「穩定」作用的其它香味劑成分，當含有上述物質的三氯生的牙粉與用各種上述「穩定的」聚合塑料製造的容器或容器零件接觸時，可減少三氯生的活性損失，以至不發生抗斑活性的過量損失。因此，不需依靠聚氟乙烯為調配器材料，條件為牙粉也含有穩定劑量的萜或其它適宜的「穩定劑」。當這種穩定劑存在於口腔組合物中，或當聚氟乙烯(或聚氯乙烯，聚烴或聚碸)為與口腔組合物接觸的唯一聚合塑料時，抗斑活性的貯存損失低於25%，優選低於10%，即使在室溫到較高溫度，如20℃到40℃，貯存幾周到一年或更長時間後，認為最穩定的牙粉為那些含有穩定比例的萜或其它適宜的穩定劑者，和僅含有聚氟乙烯(或其它任何不反應的塑料)接觸容器零件者雖然本發明中用萜和精油為基本穩定劑，但其它香味劑成分也可對抗斑材料的穩定性作出貢獻，它可通過幹擾不穩定的化學反應或通過抑制塑料對三氯生的吸收(或通過其它未知機理進行。因此，從理論上講，牙粉中可使三氯生溶解的成分可起到將三氯後保留於牙粉中的作用，抑制或防止其轉入塑料中。另一方面，也可推認為這種溶解作用能促進溶解的三氯生轉入塑料中。由於問題沒解決，申請人未與任何理論相聯繫。另外，萜和其它穩定劑也可做為香味成分，但那並不是必要，穩定劑也可單獨用於穩定作用。
雖然本發明優選的包裝含有的與被包裝的牙粉接觸的內壁和部件是由合成有機聚合塑料材料製造的，但本發明還包括使用其它固體(和/或成膜)聚合材料，不論其是否是合成的，有機的或是塑料的。因此，聚乙二醇和甲氧基聚乙烯醇，如聚乙烯醇類，如，聚乙烯醇4，000和聚乙二醇6，000也常用做牙粉調配器的內襯材料。眾所周知的矽聚合物，如矽氧烷，及天然有機成膜材料，如樹脂，如，角叉苯膠黃蓍膠，刺梧桐樹膠，也可用做本泵調配器的內襯。其它固體聚合材料，如纖維素、澱粉及其衍生物也可用做容器材料的內襯和塗層，其與含有三氯生的牙粉接觸。
本發明的牙粉包括三類成分，賦形劑、拋光材料和表面活性劑(清潔劑)。三氯生通常存在於包裝牙粉的賦形劑中，該賦形劑通常佔牙粉的10-80%，優選50-80%(數字基於最終組合物)。賦形劑中，約20-90%，優選30-80%是水，約有20-80%，優選30-60%為潤溼劑，如甘油，山梨醇，丙二醇，聚乙二醇或適宜的其混合物，0.5-10%，優選1-5%為膠凝劑，如羧甲基纖維素鈉，愛爾蘭蘚，微角叉苯膠，角叉苯膠鈣，或羥乙基纖維素等，包括其適宜的混合物。雖然三氯生在水中基本上不溶，但其可溶於或至少易於分散於上述牙粉賦形劑。該牙粉的拋光材料通常約佔10-50%，優選15-25%，且該拋光材料也可以是膠體矽，沉澱矽，水合矽，矽鋁酸鈉，不溶性偏磷酸鈉，水合鋁，煅燒鋁，磷酸二鈣二水合物，無水磷酸二鈣或碳酸鈣，或其它已知的拋光劑，或其混合物。表面活性劑包括陰離子、非離子、陽離子和兩性離子表面活性劑，但本發明的牙粉通常避免使用非離子表面活性劑，因為其對三氯生有不良影響，同時也避免使用陽離子和兩性離子表面活性劑，因此它們將使牙齒生鏽或晦暗。因此合成有機陰離子表面活性劑(其也是清潔劑)為本發明牙粉中優選的清潔劑)，其中，十二烷基硫酸鈉及其它烷基為10-18碳原子的高級烷基硫酸鈉為優選。雖然還有各種其它已知的硫酸鹽和磺酸鹽，但優選那些具有相似碳鏈長度的取代它們或部分取代。表面活性劑或清潔劑含量，通常為陰離子清潔劑含量，通常為0.2-10%，優選0.5-5%，更優選1-3%。
包裝牙粉中，還特別優選含有抗垢(和抗結石)有效劑量的多磷酸鹽。為說明多磷酸鹽代表性例子包括偏磷酸鹽，如六偏磷酸鹽，多磷酸鹽，如三聚磷酸鈉，和焦磷酸鹽，如焦磷酸四鈉(其最為優選)，焦磷酸二氫二鈉，焦磷酸氫化三鈉，相應的鉀鹽等。這種多磷酸鹽還包括線性分子的脫水多磷酸鹽，其使用時常為全部或部分被水溶性鹼金屬(如鉀和優選鈉)或銨鹽中和的形式，或其混合物，分子式為(NaPO3)n(其中n為約2-125)的線性多磷酸鹽可用做抗垢劑。本發明中，牙粉中多磷酸鹽的使用濃度為0.1-3%，一般為0.5-3%，更優選1.5-2.5%，如約2%。特別適用的為四鹼金屬焦磷酸鹽，包括其混合物，如焦磷酸四鈉，焦磷酸四鉀和其混合物。
為提高牙粉的抗結石和抗垢作用，需要加多磷酸鹽酶水解抑制劑。該抑制劑為氟離子源，足以在牙粉中產生25p.p.m到5，000p.p.m，優選500-3，000p.p.m的氟離子(或氟化物離子)。
本發明的牙粉中抑制酸式磷酸酶和焦磷酸酶對多磷酸鹽水解(因此可促進多磷酸鹽的抗垢和抗結石作用)的氟離子源或供氟組分為眾所周知的，通常其也起牙硬化劑和抗齲劑的作用。這些化合物微溶於水或可全部溶解於水。其特點為其在水中可釋出氟離子，但對牙粉中的其它成分為相對惰性，這些物質中有無機氟化物鹽，如可溶性鹼金屬和鹼土金屬鹽;如氟化鈉，氟化鉀、氟化銨、氟化鈣、氟化銅，如氟化亞銅，氟化鋅，氟化鋇，氟化錫，氟矽酸鈉，氟矽酸銨，氟鋯酸鈉，氟鋯酸銨，單氟磷酸鈉，單氟和二氟磷酸鋁，氟化焦磷酸鈣鈉。優選的有鹼金屬和錫氟化物，如氟化鈉和氟化亞錫，單氟磷酸鈉(
)，及其混合物。
本口腔製劑中供氟化合物的量在一定程度上取決於化合物的類型，其溶解度、及該口腔製劑的類型，但其必須是非毒性劑量，通常在牙粉中佔約0.005-約3.0%，優選佔0.05-1%。
通常，對於鹼金屬氟化物，該化合物在製劑中所佔的重量約為2%，如0.05-2%，優選0.1-1%，如約0.33%。對於單氟磷酸鈉，化合物的量約為0.1-6%，一般為0.5-1%，如約0.76%或0.8%。
本發明的另一項優選內容為，牙粉中含有可增強三氯生的抗菌和抗斑作用的試劑，該抗菌增強劑(AEA)優選平均分子量範圍約為1，000-1，000，000，並含有可增強抗菌作用的官能團，和可增強該抗菌作用保留的有機基團。
AEA優選為合成陰離子聚合多元羧酸鹽，其也作為鹼金屬磷酸酶抑制劑。在美國專利4，627，977(Gaffar等)中，介紹了多元羧酸鹽與氟離子源化合物合用，抑制焦磷酸鹽抗結石劑被唾液澱粉酶水解作用的用途。應了解，這裡所介紹的合成陰離子聚合多元羧酸鹽，當含有或被修飾後含有上述保留值增強基團時，可作為組合物中的AEA使用，並且是本發明的內容，事實上，其為優選的內容中的成分。
上述合成陰離子聚合多元羧酸酯通常以其游離酸的形式使用，或優選部分或更優選完全中和的水溶性或水溶脹性(水合的，凝膠形成的)鹼金屬(如鉀，優選鈉)或銨鹽。優選1∶4到4∶1的馬來酸酐或等價的酸與另一可聚合的烯不飽和單體的共聚物，優選分子量(M.W)約為30，000到1，000，000的甲基乙烯醚/馬來酸酐。這些共聚物可從GAF公司得到，如Gantrez AN139(M.W.＝500，000)，AN119(M.W.＝250，000);和優選的S-97藥用級(M.W.＝70，000)。
其它用做抗菌增強劑的，並含有或被修飾含有保留增強基團的聚合多元羧酸酯包括美國專利3，956，480中記載的如1∶1的馬來酸酐與丙烯酸乙酯，與羥乙基甲基丙烯酸酯，N-乙烯-2-吡咯烷酮或乙烯的共聚物，後者可以下得到的，例如Monsanto EMA No.1103，M.W.10，000和EMAGrade61;和1∶1丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或羥乙酯、與丙烯酸甲酯或乙酯，異丁基乙烯醚或N-乙烯-2-吡咯烷酮的共聚物。
其它適用的聚合多元羧酸酯收載於美國專利4，138，477和4，183，914中，其含有或可被修飾含有保留增強基團。這包括馬來酸酐與苯乙烯，異丁烯或乙基乙烯基醚，聚丙烯酸，聚衣康酸和聚馬來酸的共聚物，及分子量達1，000的磺丙烯酸低聚物，其可以Unirotal ND-2的形式得到。
其它適用做抗菌增強劑(AEA)的陰離子聚合物在美國專利3，956，480和S.N.07/398，605中詳述，二者可作為參考。這種AEA在所述組合物中的百分比通常為0.2-5%，優選0.5-4%，更優選1-3%，如2%。
在牙粉組合物中，三氯生的有效劑量通常在0.1-1.0%，更優選為0.2-0.5或0.6%，如約0.3%，通常不超過0.8%，因為高濃度的三氯生可能使嘴麻木，但為避免抗斑作用不足，也不應低於指定濃度。優選調製出的牙粉將含有給定比例範圍內的三氯生，但當其初始濃度在給定範圍內時，損失25%是可以接受的，如此調配出的組合物在本發明範圍內，且有效。
為使包裝於含有塑料壁或其它零件的容器中的牙粉穩定，當其中塑料為與三氯生反應的，0.01到2%的萜或穩定劑，優選0.05到1%，更優選0.1-0.5%，將被加於牙粉中。這類穩定劑可存在於牙粉的適宜的香味劑中，如需要(通常是的)至少有5%的香味劑，優選至少10%，更優選至少25%，最優選至少50%。
前述的用做容器和/或調配器零件成分的各種塑料僅簡要介紹，因為其化學性質和聚合度被認為是眾所周知的。所以其細節無需在本說明書中介紹。如要進一步了解，請參考Modern Plastics Encyclopedia，年刊，McGraw-Hill Inc，New York。
穩定劑萜，該術語用於本說明書中，包括萜烴和其氧化衍後物，包括這類化合物，如dl-檸檬烯，醇，二萜，多萜及其衍生物。其中許多可在各種精油和其它香味劑中得到。除被用作三氯生的穩定劑外，其常給本牙粉增添所需的香味。在萜及其衍生物中，認為檸檬烯的這些特性最為平衡，其它萜，包括那些不是香味劑者，也可使用，還可使用其它乳化親脂性精油和香味劑，其含有穩定成分。
配方，成分，輔藥，生產及使用等其它細節見本說明書前述的專利和申請，在此作為參考。
所述牙粉的生產可按照製備該類組合物的各種標準工藝進行。為方便參看具體實例，將三氯生分散和/或溶解於牙粉的賦形劑中，萜存在於香味劑中。為製備牙粉，賦形劑中含有甘油、山梨醇、及丙二醇，膠凝劑，三氯生和適宜的輔藥(包括GantrezS-97)，並且將賦形劑與陰離子清潔劑(優選十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鈉與Sodium methyl cocyltaurate混合物)溶液混合，隨後將拋光劑成分混入，其包括多磷酸鹽和氟化物，進行預混合。最後，將溶於乙醇中的含有萜的香味劑混入，調節pH。
在將牙粉裝入調配容器過程中，需避免將牙粉與共聚-聚酯/聚醚彈性體接觸，還需避免不含穩定劑(如萜或含萜的香味劑)的組合物與本發明書前面所列舉的與三氯生及其它抗菌和抗斑化合物反應的塑料所製成的塑料部件相接觸。特別重要的是避免上述的填裝罐的塑料部件或任何其它容器、管、泵或設備，在高溫下任意長時間地裝填三氯生或含三氯生的牙粉，應儘量減少高溫下裝填時間。
即使在本發明的包裝組合物製備時，也要避免含有三氯生的牙粉與可反應的塑料接觸，還要減少該包裝的牙粉受熱和光照射，這二者均可加速抗斑活性的損失。因此，本發明的組合物優選貯存並包裝於不透明的調配器中，或是能濾除光線的容器中，溫度範圍為10℃-38℃。另外，包裝的牙粉可按常規方法貯存和使用，可得到所需的抗斑和抗垢作用。該作用已被實驗室試驗和自願受試小組人員的牙齒評價得到證實，自願受試者按指示使用各種包裝牙粉和對照。使用本發明的包裝於上述泵調配器中的組合物與類似包裝的，但調配器含有對三氯生起反應的塑料部件且牙粉中不含穩定劑的對照牙粉進行比較，發現其抗斑活性顯著提高。當使用「反應」塑料(但不是共聚-聚酯/聚醚彈性體)與含有萜的牙粉時和不含萜和香味劑的牙粉對照組進行比較時，也可見抗斑性提高。
下列實例以說明本發明，並不限制本發明的範圍。除另外指出，下列實例，專利，附加權利要求中所用的百分比和比例都以重量表示，溫度都為攝氏溫度。
實例1
組份 比例乙二醇 10.00微角叉菜膠 0.75氟化鈉 0.33山梨醇(70%水溶液) 30.00糖精鈉 0.30二氧化鈦 0.50氫氧化鈉(50%水溶液) 0.80+LuviformTM(35%水溶液) 4.76++zeodentTM113 20.00+++sidentTM22s 2.00十二烷基硫酸鈉(94%活性) 1.6＊香味劑 0.95＊三氯生 0.30100.00+聚乙烯甲基醚/馬來酸酐共聚物的35%水溶液(BASF.Corp.)++矽拋光劑(J.M.Huber Corp)+++矽增稠劑(Degussa Co)至少含25%的萜類，如檸檬烯 300，CIBA-GEIGY出品。
上述配方的牙粉用常規方法配製，並當含三氯生的牙粉露於不同的塑料(其用做調配器或部分調配器的材料，或在貯存和調配時與牙粉接觸)時，上述牙粉作為介質用於檢測三氯生的穩定性。試驗用的塑料有Inmont公司出品的PififlexTM46和AK20出品的ArnitelTM460EM，其可用作圖1中說明的泵調配器的膜式通道。實驗共用六種塑料，其中三種上述提到，其中每種都用不同的模型釋放劑處理(確定釋放劑和性質是否與在貯存期間與塑料接觸時三氯生的穩定性有關)。釋放劑為Silicone MasterTM(5%矽油和95%聚丙烯)，Silicone Master加矽油(過量矽油)，和Armld O MasterTM(5%油膠和95%聚丙烯)當牙粉在不同溫度(室溫，38℃，49℃)與實驗樣品接觸貯存二周後，牙粉樣品從塑料容器材料中排出，塑料用水洗和用甲醇浸漬以使在貯存期間被塑料吸附的三氯生溶解。收集洗過的甲醇，用高壓液相分析。發現用不同的膜材料三氯生發生了幾乎相同類型的吸附，儘管它們之間有些差別而且與所用的釋放劑有關，但其在各種情況下的結果基本相同。共聚聚酯/聚醚彈性體發現可從牙粉中吸附很大比例的三氯生，其結果也與當共聚聚酯/聚醚彈性體用作裝有上述牙粉和本發明中其它牙粉的泵調配器的通道材料時一致。因此，認為共聚聚酯/聚醚彈性體不適於與牙粉接觸，甚至當牙粉中含有的萜類和包括萜類的香味劑物質作為牙粉處方的香味劑至少為牙粉含量的0.1%時也不行。
當用裝有ArnitelTM的共聚聚酯/聚醚彈性體膜的Guala泵調配器作為牙粉容器時，重複本實驗，三氯生的損失也是不能接受的。當用其它適合的塑料代替共聚聚酯/聚醚彈性體，如Teflon聚氟乙烯，三氯生的活性可增加到可接受的範圍內。另外，泵調配器的其它塑料零件，如聚丙烯內壁，沒有發現明顯的吸附三氯生;不會嚴重減少牙粉的抗斑活性，這顯然是由於牙粉中含有萜類香味劑的原因。
進行一組調查實驗，至少包括10個受試者，其使用用聚乙烯對苯二酸酯和聚乙烯類的調配容器配製的本實例的牙粉，一月內每天刷牙二次，在這段時間內觀察受試者牙斑情況。實驗結果證明牙粉處方具有明顯的抗活性，同時證明三氯生沒有明顯失活，在牙粉中仍具有有效的抗菌和抗斑活性。當使用圖2中的泵調配器時，同樣也得到較好的結果。其泵調配器包括調配容器，其包括由高或低密度聚乙烯，聚丙烯，晶型塑料，尼龍，丙烯酸，多氟烴，聚乙烯滷化物，聚碳酸酯和/或聚碸組成的壁和其它零件。如果塑料零件為聚四氟乙烯，聚氯乙烯，聚碳酸酯和/或聚碸，當萜的含量減少或去除時，三氯生也能觀察到相同的穩定性。
牙粉處方還需包括1.5-2.5%，如2%的多磷酸鹽(六偏磷酸鈉，焦磷酸四鈉，三聚磷酸鈉或其混合物)。優選焦磷酸鹽，可獲得所需的抗垢活性，如果此組合物中含有釋放氟離子的休合物，例如0.3%氟化鈉或0.8%單氟磷酸鈉，和2%的聚乙烯甲基醚/馬來酸酐共聚物(作用如前述)，其作用將會更好。在處方中加入這些物質可以用相應減少組份中水的含量來補償。
實例2組份 比例甘油 7.00丙二醇 3.00微角叉菜膠 0.75山梨醇(70%) 30.00糖精鈉 0.30氟化鈉 0.33二氧化鈦 0.50
Gantrez S-97(13%溶液) 15.00去離子水 16.07氫氧化鈉(50%水溶液) 0.80＊＊＊Zeodent 113 20.00
15 3.00香味劑(至少含有25%萜類) 0.95十二烷基硫酸鈉 2.00三氯生 0.30100拋光劑(J.M.Huber Corp)矽增稠劑(C.R.Grace Corp)製備上述處方的牙膏並貯存在用Arnitel型通道膜的GlalaTM泵調配器中。牙粉也裝在具有聚乙烯對苯二酸酯薄壁的調配容器中，薄膜內壁中裝有牙粉。牙粉於5℃，25℃，39℃放置二，四和六周，每段時間，每天排出1.5g牙粉，以周為單位測定排出的牙粉中三氯生的含量。當用Arnitel型膜的Guala泵調配器裝牙粉時，損失約27%的三氯生，其過高不容忽視。損失是恆定的，與貯存溫度和時間無關，其可用泵膜吸附三氯生解釋，它們在排出前就發生接觸。這類膜為共聚聚酯/聚醚彈性體，這類塑料不適合作為含有三氯生的牙粉的容器材料和泵調配器零件。然而，當共聚聚酯/聚醚彈性體膜由上述任何一種所提到的適合的塑料代替時，如聚乙烯對苯二酸酯，其作為模擬泵調配器(模擬補償這些塑料的不同性質)或Realet型泵的泵活塞的膜材料時，三氯生的穩定性增加，調配組成穩定，具有有效的抗斑活性。顯然，Realex泵不需要可塑性或彈性的塑料。從這點上說，這種泵的設計比Guala泵更好，因為其使泵活塞的塑料具有更大的選擇性，避免使用任何不理想的塑料。
加入焦磷酯四鈉，三聚磷酸鈉或六偏磷酸鈉，如實例1中(優選2%的焦磷酸鹽)，可使得牙粉同時具有抗垢和抗斑活性。
對於貯存後和擠出三氯生的穩定性，泵調配器中的凝膠牙粉組份與牙膏相似。
利用聚乙烯對苯二酸酯類調配容器，進行類似實驗，三氯生的損失很小(小於5%)，這說明存在萜類(組份中佔0.1%或更多)包括在香味劑中或作為香味劑的檸檬烯，可以防止三氯生的損失或失活，當使用聚氟乙烯類管時，很少有三氯生的損失;甚至可以在牙粉配方中用香味劑。當使用聚丙烯氯作為原料和/或使用聚碸或聚碳酸酯作為包裝零件與牙粉接觸時，情況也相同。
在以上處方中，拋光劑類為矽類化合物而不是礬土，當拋光劑變為礬土時，前述由於使用一些塑料而引起的三氯生的穩定性問題就會減少，但仍然存在。另外，牙粉中存在萜類會增加三氯生的穩定性，含有矽拋光劑的類似的牙粉組合物中也同樣存在這些作用。
實例3以上實例的牙粉中各組份的比例可以變化±10%和±25%，如果這個比例不超出本專利的範圍，所得到的產品具有有效的抗斑和抗垢活性，其產品在由合適塑料組成的調配容器中具有有效的抗斑和抗垢活性。當使用聚氯乙烯，聚乙烯氯，聚碳酸酯和聚碸包裝或作為包裝材料物質，即使牙粉中沒有香味劑和萜類存在，三氯生抗斑劑也會足夠的穩定，這些產品也會具有類似的作用。當穩定劑萜類，如檸檬烯，或穩定劑香味成份存在時，即使作用聚乙烯，聚丙烯，聚乙烯對苯二酸酯，聚甲基甲基丙烯酸，晶型塑料，尼龍，聚甲基2-戊烯作為包裝或組份原料，三氯生也是穩定的。含有多磷酸鹽，氟離子源和AEA的本實例的牙粉也具有有效的抗垢，抗結石，抗齲齒，牙硬化和穩定(多磷酸鹽抗酶活性)性質。當不使用AEA原料和氟時，多磷酸鹽的抗垢的抗結石性質由於唾液中酶的作用而顯著影響，但仍然存在。對於前述其它包裝的牙粉或口腔清潔劑，由於三氯生被共聚聚酯/聚醚和其它類似彈性體顯著吸附或其它付作用，最好避免使用這些材料。
實例4製備實例1和2的處方牙粉，於30℃貯存一個月後，從聚乙烯類或聚乙烯對苯二酸酯類容器中排出到鬃毛牙刷上。每支牙刷上牙膏的量為0.8-2g，優選1-1.5g。當牙膏量為1.5g時，牙刷上牙粉中所含的活性三氯生的量約為4mg(只有10%的三氯生失活)。當在更高的溫度或貯存更長的時間或牙粉在貯存期間與不穩定的塑料接觸時，牙刷上1.5g的牙粉中可以含有約3.5mg的三氯生。
用上述排出的牙粉刷牙，每次0.8-2g，每天早晚二次，每次1分鐘，進行四周，然後與參照的不含三氯生的牙粉比較，觀察到明顯的抗斑活性增強，同時也觀察到多磷酸鹽抗垢活性增強。同時與在聚乙烯和聚乙烯對苯二酸酯類容器中的含有三氯生，不含香味劑(不含萜類)的牙粉對照，也觀察到抗斑活性增強。
更詳細的關於本發明的泵調配器，相應的結構材料和牙粉組合物組份，如必要，請參照前述或參考在這裡參考文獻中列出的專利，應用，教材，報告和/或論文。
本發明通過各種實例，描述及具體介紹來闡明，但並不局限於此。顯然這方面的行家都知道，面對該說明書，在不違背本發明精神情況下，可使用取代物等等價物質利用本發明。
權利要求
1.粘性抗斑，抗垢牙粉的配製容器，其包含牙粉，牙粉包括有效抗斑比例的三氯生和有效抗垢比例的多磷酸鹽，牙粉裝在具有壁狀調配室的泵調配器中，在貯存和配製時，與牙粉接觸的調配室壁和泵調配器部件材料是與牙粉中三氯生和多磷酸鹽相容的，並在貯存和從容器中排料時不會使牙粉的抗斑和抗垢性質明顯減弱。
2.權利要求1的牙粉調配容器，其中，與牙粉接觸的室壁和調配器部件為固體合成的有機聚合塑料材料，牙粉為膏狀或凝膠狀。
3.權利要求2的牙粉容器，其中，牙粉含有0.1-1%的三氯生。
4.權利要求3的牙粉容器，其中，牙粉含有0.1-3%的多磷酸鹽。
5.權利要求2的牙粉容器，其中，牙粉為水性膏劑或凝膠或其混合物，其含有賦形劑，拋光劑，三氯生和多磷酸鹽，泵調配器為手指壓敏調配器，其包括壁管，在管底部的泵(其與一排出部件相聯，可在管中移動)，在管底部的浮標(其可通過氣壓向泵移動，但不會向反方向移動)，在貯存和排出時，與牙粉接觸的泵調配器部件包括聚合塑料，可從下列材料中選擇，多氟烴，聚乙烯滷化物，聚低級烯烴，聚甲基2-戊烯，晶型塑料，尼龍，聚碳酸酯和聚碸，以及其混合物。
6.權利要求5的牙粉容器，其中牙粉含有0.2-0.8%的三氯生，0.5-3%的多磷酸鹽，0.005-3%的氟離子源和0.2-5%的合成陰離子聚合多元羧酸酯。泵調配器包括壁狀筒形管，排出噴嘴(通過管上泵活塞與管前部相聯)，管中的浮式活塞及活塞和用來結合牙粉的管，在貯存和排出時與牙粉接觸的泵調配器部件材料包括聚四氟乙烯，聚乙烯氯，聚乙烯，聚丙烯，聚甲基2-戊烯，晶型塑料，尼龍，聚碳酸酯和聚碸，以及其兩種或更多混合物。
7.權利要求5的牙粉容器，其中，在貯存和排出時與牙粉接觸的泵調配器部件包括聚氟烴。
8.權利要求6的牙粉容器，其中，在貯存和排出時與牙粉接觸的泵調配器部件為聚四氯乙烯。
9.權利要求2的牙粉容器，其中，牙粉包括一定穩定比例的萜類或香味劑，其可使三氯生在聚合塑料調配容器部件中穩定。
10.權利要求9的牙粉容器，其中，牙粉包括0.01-2%的穩定劑萜類或香味劑，塑料調配器部件可從下列塑料中選擇，聚乙烯，聚丙烯，聚甲基2-戊烯，晶型塑料，尼龍，聚氟乙烯，聚乙烯氯，聚碳酸酯和聚碸，以及其兩種或多種混合物。
11.權利要求10的牙粉容器，其中，牙粉含有0.1-1%的三氯生，0.1-3%的多磷酸鹽，0.05-1%的氟離子源，0.2-5%的合成陰離子聚合多元羧酸酯和0.05-1%的穩定劑萜類。
12.權利要求11的牙粉容器，其中，牙粉含有0.2-0.8%的三氯生，1.5-2.5%的焦磷酸四鈉，三聚磷酸鈉或六偏磷酸鈉或其混合物，0.1-1%的氟化鈉或單氟磷酸鈉或其混合物，0.5-4%的聚乙烯甲基醚/馬來酸酐共聚物和0.1-0.5%的穩定劑萜類。
13.權利要求6的牙粉容器，其中，牙粉含0.2-0.5%的三氯生，1.5-2.5%的焦磷酸四鈉，三聚磷酸鈉或六偏磷酸鈉或其混合物，0.1-1%的氟化鈉，或單氟磷酸鈉或其混合物，0.5-4%聚乙烯甲基醚/馬來酸酐共聚物和0.1-0.5%的檸檬烯。
14.權利要求13的牙粉容器，其中，牙粉含0.3%的三氯生，約2%的焦磷酸四鈉，約0.3%的氟化鈉，約2%的聚乙烯甲基醚馬來酸酐共聚物，在貯存和排出時與牙粉接觸的容器部件為聚四氟乙烯。
15.權利要求1的牙粉容器，其中，泵調配器包括，筒形壁狀容器，只能向上移動的浮動活塞腔底，壓力活塞腔頂(得到可變牙粉體積的腔)，管道和嘴與容器腔相通，使牙粉在需要時，可排出，需要時指壓驅動器使泵活塞向下移動使牙粉從容器腔中經過管道和嘴口排出牙粉，牙粉從容器中排出後彈簧使泵活塞回到初始位置，不會使內容物從管道吸回上述容器腔中。
16.權利要求6的牙粉容器，其中，泵調配器如圖2說明的結構。
17.權利要求10的牙粉容器，其中，泵調配器如圖2說明的結構。
18.權利要求13的牙粉容器，其中，泵調配器如圖2說明的結構。
19.權利要求15的牙粉容器，其中，泵調配器如圖2說明的結構。
20.粘性抗斑抗垢牙粉調配容器，牙粉含有0.1-0.8%的有效抗斑比例的三氯生，0.1-3%有效抗垢比例的多磷酸鹽。其裝在具有壁狀調配室的泵調配器中，在貯存和排出時，與牙粉接觸的調配室壁和泵調配器部件材料與牙粉中的三氯生和多磷酸鹽是相容的，在貯存和從容器中排出時不會使牙粉的抗斑，抗垢性質明顯減弱，容器材料可從下列中選擇，聚氟烴，聚乙烯滷化物，聚低級烯烴，聚甲基2-戊烯，晶形塑料，聚乙烯對苯二酸酯，乙烯基乙烯醇，聚酯，聚醚，尼龍，聚碳酸酯烴和聚碸，以及其混合物。
21.權利要求20的牙粉調配容器，其中，泵活塞為具有聚乙烯對苯二酸酯或乙烯基乙烯乙醇的聚乙烯薄片。
22.粘性抗斑抗垢牙粉調配容器，牙粉含有0.1-0.8%的有效抗斑比例的三氯生，0.1-3%有效抗垢比例的多磷酸鹽，和0.01-2%的穩定比例的穩定劑萜類和/或香味劑，當其與調配器中的塑料材料接觸時，可足夠抑制三氯生抗斑活性的減弱牙粉裝在具有壁狀調配室的泵調配器中，在貯存和排出時，與牙粉接觸的調配室壁和泵調配器部件材料與含有萜類和/或香味劑的牙粉中三氯生是相容的，在貯存和從容器中排出時不會使牙粉的抗斑，活性明顯減少容器材料可從下列中選擇，聚合低級烯烴，聚甲基2-戊烯，晶型塑料，聚乙烯對苯二酸酯，乙烯基乙烯乙醇，聚酯，聚醚，尼龍，以及其混合物。
23.權利要求22的牙粉調配容器，其中泵活塞為具有聚乙烯對苯二酸酯或乙烯基乙烯乙醇的聚乙烯薄片。
全文摘要
牙用組合物，如牙膏或凝膠牙粉，其含有三氯生，用作抗菌劑，作用為減少牙斑，多磷酸鹽用於抗垢，被包裝於指觸驅動泵型塑料調配容器中，該容器由與三氯生相容的固體聚合材料，如聚氟乙烯製成，或含有該材料，從而避免貯存中抗斑活性地過量損失。另外，當牙粉中含有穩定劑，如萜，如檸檬烯時，可用其它這類塑料製造調配容器部件。牙粉中還優選含有牙齒硬化劑量的氟化物離子源，使多磷酸鹽穩定劑量(與氟化物離子合用)的聚乙烯甲基醚-馬來酸酐共聚物，及常用的牙粉輔藥。
文檔編號A61K8/00GK1057778SQ9110448
公開日1992年1月15日 申請日期1991年7月2日 優先權日1990年7月2日
發明者阿布多·加發 申請人:科爾加特·帕爾莫利弗公司