含人參皂甙Rh2的前體脂質體及其製備方法
2023-09-17 16:09:55
專利名稱：含人參皂甙Rh2的前體脂質體及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及含人參皂甙Rh2或人參皂甙Rh2磷脂複合物的前體脂質體及可工業化應用的製備方法。
背景技術：
人參皂甙Rh2又名原人參二醇-3β-D-吡喃葡萄糖甙，屬於人參二醇組皂苷，是一種稀有的人參皂甙單體，最早由日本學者北川勳從紅參中分離得到，根據20位手性碳原子的構型不同，又分為20(S)-人參皂甙Rh2和20(R)-人參皂甙Rh2，兩者互為差向異構體，具有完全相同的理化性質。研究顯示，人參皂甙Rh2具有較強的抗腫瘤作用，能通過誘導腫瘤細胞分化和凋亡，有效抑制多種腫瘤細胞的生長和增殖，對正常細胞毒性很低〔徐景達，長白山中醫藥研究與開發，1996，5(5)48)。由於人參皂甙化學結構內的配糖基減少，水溶性和極性減小，人參皂甙Rh2在乙醇和甲醇中溶解，在乙酸乙酯、氯仿中極微溶，在水中幾乎不溶，其脂溶性也較差。人參皂甙Rh2是人參皂甙Rg3體內脫一個配糖基的主要代謝產物，由於人參皂甙Rh2溶解度差，在胃酸環境下容易發生代謝和降解，故Beagle犬體內吸收較慢和差，絕對生物利用度為16.1％。另外人參皂甙Rh2是P-糖蛋白的底物，P-糖蛋白對其外排作用也是造成吸收減少的主要原因。由於腸道菌群對人參皂甙的脫糖基代謝作用，人參皂甙Rh2可能在腸道被轉化為脫糖物苷元PPD，造成藥物絕對生物利用度低〔顧軼，王廣基等.中國臨床藥理學與治療學2006，5(1)13〕。
CN1626101A公開了一種含有人參皂苷的納米乳劑及其製備方法和用途，該專利納米乳劑由油相、表面活性劑、水相及穩定劑組成，靜脈注射後可改變皂苷在人體內的分布，使藥物濃集於腫瘤部位，提高了藥物的抑瘤作用。CN1526403A公開了一種人參皂苷Rh2注射劑及製備方法，該專利公開了一種溶解人參皂甙Rh2的注射用溶媒及附加劑的方法。林東海等研製了人參皂甙Rh2的靜脈注射脂肪乳劑，以大豆油為油相，蛋黃磷脂和Poloxamer188為乳化劑，製備了靜脈注射乳劑，期望提高藥物的生物利用度及對腫瘤的靶向治療作用〔林東海，等.中國藥學雜誌，2006，41(11)842〕。
CN1883497A公開了一種人參皂甙Rh2羥丙基-β-環糊精包合物及製劑和製備方法，該發明採用羥丙基-β環糊精包合藥物，改善其水溶性，冷凍乾燥製成凍乾粉針或製備片劑、膠囊等。ZL 94112420.7公開了一種人參皂甙脂質體的製備方法，採用乙醚溶解磷脂、膽固醇等成膜材料，加入到裝有水溶性人參皂苷的安瓿內，真空乾燥除去乙醚，加入注射用水後封口製成脂質體混懸液。該專利涉及的是水溶性人參皂苷，其製劑成品為脂質體混懸液。但是當脂質體以混懸液狀態存在時容易出現氧化水解、粒子聚集、溶液分層、藥物滲漏等問題。目前，國內外文獻均未見人參皂甙Rh2前體脂質體製劑的報導，本發明採用前體脂質體包封藥物，增加藥物在胃腸道內的穩定性及生物利用度，並且可製成前體脂質體的片劑、腸溶片劑和膠囊等固體劑型給藥，以顯著提高脂質體製劑的貯存穩定性。
發明內容
本發明公開了一種人參皂甙Rh2的前體脂質體製劑，使藥物包封於脂質體的磷脂雙分子層內，該製劑經口服後能減少人參皂甙Rh2在胃腸道內的代謝轉化，提高藥物在胃腸道的穩定性，增加被包封藥物的跨細胞膜能力，顯著提高難溶性藥物口服的生物利用度；該前體脂質體注射給藥後，通過細胞膜的融合或內吞作用將藥物遞送至靶細胞內，經酶作用釋放藥物，以延長藥物體內滯留時間達到長循環目的；研製的人參皂甙Rh2前體脂質體製備方法可實施工業化生產。
本發明的技術方案如下本發明的人參皂甙Rh2前體脂質體，含有下列組分及重量份數比人參皂甙Rh21磷脂 2～35膽固醇 0.1～10表面活性劑 1～20水溶性載體 4～25。
上述各組分優選的重量份數比是人參皂甙Rh21磷脂 5～30膽固醇 1～8表面活性劑 3～15水溶性載體 6～20。
其中磷脂選自蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化磷脂、二鯨蠟磷酸酯、天然或合成心磷脂、腦磷脂、磷脂醯絲氨酸、磷脂酸、二肉豆蔻磷脂醯膽鹼、二肉豆蔻磷脂醯乙醇胺、二肉豆蔻磷脂醯甘油、二油醯磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯乙醇胺、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯甘油、二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯甘油或二硬脂醯磷脂乙醇胺中的一種或幾種。
上述表面活性劑選自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、膽酸、脫氧膽酸、膽酸鹽或脫氧膽酸鹽中的一種或幾種。
本發明的人參皂甙Rh2前體脂質體還可含有附加劑，附加劑優選DC-膽固醇、殼聚糖或其衍生物、十八胺、硬脂胺、硬脂酸、油酸、磷脂醯絲氨酸和二鯨蠟磷酸酯等。在用於口服的人參皂甙Rh2前體脂質體中添加了這些附加劑後，帶正電荷更易與帶負電荷的腸黏膜細胞作用，促進人參皂甙Rh2脂質體進入腸上皮細胞，提高其跨腸膜轉運的能力。
本發明的人參皂甙Rh2的前體脂質體還含有可修飾脂質體的親水性材料，如聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)；PEG的磷脂衍生物如聚乙二醇-磷脂醯膽鹼(PEG-PC)、聚乙二醇-磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇-二硬脂醯磷脂醯膽鹼(PEG-DSPC)、聚乙二醇-二硬脂醯磷脂醯乙醇(PEG2000-DSPE)、聚乙二醇-單羧酸3000-二棕櫚醯磷脂醯二乙醇胺(DPPE-PEG3000-COOH)、聚乙二醇單甲醚2000膽固醇琥珀酸酯、神經節苷脂GM1、聚乙二醇-聚己內酯、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myrij)、聚氧乙烯脂肪醇醚(Brii)、聚乙二醇-聚十六烷基氰基丙烯酸酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)等中的一種或幾種。優選PEG-PLA和PEG-DSPC。在用於注射的人參皂甙Rh2前體脂質體製劑中添加這些附加劑後，通過長循環材料修飾使其表面暴露出親水性的多羥基基團或多糖等，減少了普通脂質體與血漿中蛋白、調理素、抗體或酶等的作用，防止包封藥物的快速滲漏和被網狀內皮組織系統(RES)的識別吸收，人參皂甙Rh2長循環前體脂質體能更持久地延長藥物在血中的滯留時間，避免RES的吞噬，自發到達靶向部位發揮藥效。按重量比計算1份磷脂優選加入上述親水性材料0.08～0.5份。
上述水溶性載體選自山梨醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、蔗糖、環糊精、海藻糖、果糖或右旋糖苷中的一種或幾種，優選甘露醇和/或葡萄糖。
本發明還可將人參皂甙Rh2與磷脂先製備磷脂複合物後，再與磷脂、膽固醇、表面活性劑和水溶性載體製成人參皂甙Rh2的前體脂質體。
研究發現，本發明的人參皂甙Rh2前體脂質體中加入適量表面活性劑，可使脂質體混懸液的粒徑逐漸減小，不易發生聚集，改善脂質體混懸液的穩定性；隨表面活性劑用量的增加，脂質雙分子層膜的流動性、滲透性增大，粒徑減小。處方組成以重量份數計(w/w)人參皂甙Rh2∶表面活性劑∶磷脂∶膽固醇，表面活性劑對脂質體粒徑的影響結果見表1和表2
表1 Pluronic F68對脂質體粒徑和包封率的影響
表2 吐溫-80對脂質體和前體脂質體物理特性的影響
表1和表2表明，脂質體混懸液中加入表面活性劑，可明顯減小注射給藥的脂質體平均粒徑，更深入的研究顯示，以人參皂甙Rh2為1份重量計，則表面活性劑優選加入3～15份，在此範圍內對包封率基本無影響。
研究發現，磷脂和膽固醇用量及配比是製備脂質體的關鍵因素，採用乙醇注入法製備的脂質體混懸液，處方組成以重量份數計(w/w)人參皂甙Rh2∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑，通過單因素實驗考察磷脂用量對脂質體粒徑及包封率的影響，結果見表3。
表3 磷脂用量對脂質體物理特性的影響
由表3看出，磷脂重量份數小於2，脂質體的包封率小於40％，粒徑增大；隨磷脂用量增加，藥物的包封率明顯提高，當磷脂大於35重量份時，對粒徑、包封率改變已不大，因此以人參皂甙Rh2為1份重量計，磷脂的適宜用量範圍2～35份，優選5～30份。
另外，本發明中，水溶性載體的種類及用量也對前體脂質體的成形和質量十分重要。
以磷脂、膽固醇為成膜材料、吐溫80為載體，人參皂甙Rh2與磷脂、膽固醇和表面活性劑的用量以重量份數計為1∶13∶2∶4，固定脂質體處方及工藝中其它成分不變，以甘露醇為例，改變甘露醇的用量，製備前體脂質體，觀察凍乾粉的外觀及再分散性，測定凍乾粉加水重建後的包封率及平均粒徑，結果見表4，其中處方組成為人參皂甙Rh2∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑∶水溶性載體。
表4 甘露醇用量對脂質體物理特性的影響
結果顯示，凍幹保護劑的用量對包封率和粒徑基本無影響，主要影響前體脂質體的外觀和再分散性。甘露醇的用量低於4重量份時，脂質體凍乾粉的外觀較差，出現軟化塌陷，容易聚集成塊造成再分散困難，故水溶性載體的重量份數以4～25份為宜，優選6～20份。
本發明的人參皂甙Rh2前體脂質體製備方法可用下述任一種方法(1)稱取人參皂甙Rh2、磷脂、膽固醇和表面活性劑用無水乙醇或甲醇溶解，製成類脂質溶液，除去有機溶劑；再緩緩注入含甘露醇的水溶液中，脂質體混懸液經高壓勻化，冷凍乾燥，即得人參皂甙Rh2的前體脂質體。
(2)稱取磷脂和膽固醇，用無水乙醇或甲醇溶解，另稱取人參皂甙Rh2加入表面活性劑適量分散，將兩種溶液充分混合乳化，旋轉蒸發除去有機溶劑。稱取甘露醇溶於純淨水，再加入脂質體溶液混合均勻，經噴霧乾燥，即得人參皂甙Rh2的前體脂質體。
(3)稱取人參皂甙Rh2與大豆磷脂溶於無水乙醇，攪拌使其溶解至澄清透明，40℃減壓旋轉蒸發除去乙醇，真空乾燥24 h，即得人參皂甙Rh2磷脂複合物。另稱取人參皂甙Rh2磷脂複合物、大豆磷脂(磷脂醯膽鹼含量90％)、膽固醇和表面活性劑溶於無水乙醇或甲醇，形成類脂質溶液，除去有機溶劑，加入含有甘露醇的水溶液混合，經冷凍乾燥或噴霧乾燥，即得人參皂甙Rh2磷脂複合物的前體脂質體。
採用本發明所製備的前體脂質體包封率大於80％，本發明製備工藝成熟、產品質量穩定，無需特殊的工藝設備，適於工業化生產。
上述前體脂質體凍乾粉用注射用水或5％葡萄糖溶液、0.9％氯化鈉溶液水合，形成的脂質體混懸液，在脂質體的成分中加入一定比例的PEG-磷脂衍生物或PEG-PLA等親水性物質製備長循環脂質體，可減少脂質體與血漿調理蛋白的結合，延長藥物在血液中的停留時間。當藥物被脂質體包封於脂質膜內後，可保護藥物不被胃酸和腸道菌叢代謝降解，達到靶向治療作用。
上述前體脂質體也可添加常用的藥用輔料製備成固體口服製劑，藥用輔料如填充劑、崩解劑、潤滑劑、幹粘合劑等，填充劑如乳糖、噴霧乾燥乳糖、無水乳糖、微晶纖維素、可壓性澱粉和澱粉等，崩解劑如交聯聚維酮(PVPP)、交聯羧甲基纖維素鈉(CC-Na)、羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)、低取代羧甲基纖維素鈉(L-HPC)等，潤滑劑如硬脂酸鎂、微粉矽膠或兩種混合使用，採用固體製劑的製備方法可製備成片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑等劑型供口服給藥。更進一步可採用腸溶材料包衣，以增加藥物在胃腸道的穩定性，其中腸溶包衣材料包括Eudragit L100、Eudragit L100-55、EudragitL30D-55、Eudragit S100、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)，但不局限於這些腸溶材料，腸溶包衣材料與前體脂質體之間可採用羥丙甲纖維素(HPMC)或羥丙基纖維素(HPC)包隔離衣。
圖1是本發明人參皂甙Rh2前體脂質體片和普通片在0.1mol·L-1鹽酸液中的溶出曲線(n＝6)圖2是本發明人參皂甙Rh2前體脂質體腸溶片和普通片在pH6.8磷酸鹽緩衝液中的釋放曲線(n＝6)具體實施方式
實施例1稱取0.5g人參皂甙Rh2，6.0g卵磷脂(含磷脂醯膽鹼70％)，1.2g磷脂醯絲氨酸，1.0g膽固醇和3.0g Pluronic F68在30℃條件下用無水乙醇80mL溶解，製成類脂質溶液，將5.0g甘露醇分散於類脂質溶液中，旋轉蒸發揮去乙醇。依次用0.45μm、0.22μm微孔濾膜過濾，於30℃真空乾燥24h，粉碎過篩，即得人參皂甙Rh2口服前體脂質體。採用葡聚糖凝膠色譜柱測定包封率87.2％，採用Zetamaster光子相關光譜儀測定前體脂質體的粒徑為135.6nm。
實施例2稱取0.5g人參皂甙Rh2，5.0g大豆磷脂(含磷脂醯膽鹼80％)，0.5g磷脂酸，1.0g膽固醇和2.5g吐溫-80，在30℃條件下用無水乙醇80mL溶解製成類脂質溶液，緩緩注入溶解有4g山梨醇的水溶液中，繼續攪拌直至乙醇揮盡，依次用0.45μm、0.22μm微孔濾膜過濾，冷凍乾燥，即得人參皂甙Rh2前體脂質體。稱取前體脂質體與噴霧乾燥乳糖、預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素和微粉矽膠混合均勻，直接粉末壓成片劑。包封率89.5％，粒徑293.6nm。
按中國藥典2005版二部溶出度第三法測定，溶出介質為0.1mol.L-1鹽酸250mL，溫度37℃，攪拌速度為50r.min-1，分別於10、20、30、45、60、90、120、180min取樣5mL，同時加入介質5mL，過濾，取濾液適量加甲醇破膜稀釋，過濾，吸取20μL注入HPLC分析。前體脂質體片劑在0.1mol·L-1鹽酸液中120min溶出藥物達85.6％，普通片劑120min內基本無藥物溶出，故本發明的前體脂質體片劑溶出度較現有技術顯著提高，溶出曲線見圖1。
實施例3稱取0.5g人參皂甙Rh2，5.0g大豆磷脂(磷脂醯膽鹼含量為90％)，1.5g心磷脂，2.0g膽固醇，4.0g Pluronic F68在30℃條件下用無水乙醇80mL溶解，製成類脂質溶液，減壓蒸發除去乙醇，形成類脂質膜，真空乾燥24h，加入6.0g甘露醇的水溶液，高壓乳勻，依次用0.8μm、0.45μm濾膜過濾，再用0.22μm微孔濾膜除菌過濾，將分散物分裝於西林瓶中，冷凍乾燥。測得包封率88％，粒徑112.6nm。該前體脂質體可直接採用5％葡萄糖注射液水合重建為脂質體混懸液供注射給藥。
實施例4稱取0.5g人參皂甙Rh2，0.75g合成磷脂(磷脂醯膽鹼含量為90％)，溶於30mL無水乙醇中，攪拌溶解至澄清透明，40℃減壓旋轉蒸發除去乙醇，真空乾燥24h，得人參皂甙Rh2磷脂複合物。另稱取1.0g人參皂甙Rh2磷脂複合物，3.0g氫化大豆磷脂，1.2g磷脂醯絲氨酸，2.0g吐溫80，1.0g膽固醇在30℃條件下用無水乙醇70mL溶解製成類脂質溶液，減壓蒸發除去乙醇，形成類脂質膜，加入3.0g甘露醇的水溶液水合，高壓勻質，依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm微孔濾膜過濾，噴霧乾燥，即得人參皂甙Rh2前體脂質體。包封率87.4％，粒徑185.2nm。將該脂質體灌裝於硬膠囊中，即為膠囊劑。
實施例5稱取0.5g人參皂甙Rh2，5g大豆磷脂(磷脂醯膽鹼含量為90％)，1.0gPEG-DSPE，2.5g吐溫80，0.8g膽固醇在30℃條件下用無水乙醇80mL溶解製成類脂質溶液，攪拌下將類脂溶液緩慢勻速的注入37℃含4.0g乳糖的水溶液水合介質中，繼續攪拌直至乙醇揮盡，高壓均質，依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm微孔濾膜過濾，得到脂質體混懸液，冷凍乾燥，即得人參皂甙Rh2前體脂質體。包封率90.3％，粒徑175.2nm。將該前體脂質體與無水乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮和微粉矽膠混合均勻，直接粉末壓片後包腸溶衣。
實施例6稱取0.5g人參皂甙Rh2，7.0g大豆磷脂(磷脂醯膽鹼含量為90％)，2.4gPEG-PLA，1.5g膽固醇，2.5g Pluronic F68在30℃條件下用無水乙醇80mL溶解，製成類脂質溶液，減壓蒸發除去乙醇，加入6.0g葡萄糖的水溶液，形成脂質體混懸液，高壓乳勻，依次用0.8μm、0.45μm濾膜過濾，再用0.22μm微孔濾膜除菌過濾，將分散物分裝於西林瓶中，冷凍乾燥。該前體脂質體可直接採用5％葡萄糖注射液水合重建為脂質體混懸液供注射給藥。包封率89.5％，粒徑208.7nm。
實施例7稱取實施例1製備的前體脂質體1份，按照常規方法加入0.4份微晶纖維素、0.3份噴霧乾燥乳糖、0.1份交聯聚維酮和微粉矽膠適量混合均勻，直接粉末壓製片芯；另將片芯採用高效包衣設備，先用HPMC醇水溶液包隔離層(增重2％)，再用EudragitL30D-55包腸溶衣，包衣增重為15％。
按中國藥典2005版二部釋放度第三法測定，釋放介質為pH6.8磷酸鹽緩衝液250mL，溫度為37℃，攪拌速度為50r.min-1，分別於20、30、45、60、90、120、180、210、240min取樣5mL，同時補充介質5mL，過濾，取濾液適量加甲醇破膜稀釋，0.45μm濾膜過濾，吸取20μL注入HPLC測定。人參皂甙Rh2前體脂質體腸溶片在pH6.8磷酸鹽緩衝液中120min釋放藥物達82.2％，普通片劑120min內基本無藥物釋放，數據表明，故本發明的前體脂質體腸溶片劑釋放度較現有技術顯著提高，釋放曲線見圖2。
權利要求
1.一種人參皂甙Rh2前體脂質體，其特徵在於含有下列組分及重量份數比人參皂甙Rh21磷脂 2～35膽固醇 0.1～10表面活性劑 1～20水溶性載體 4～25。
2.權利要求1的人參皂甙Rh2前體脂質體，其特徵在於含有下列組分及重量份數比人參皂甙Rh21磷脂 5～30膽固醇 1～8表面活性劑 3～15水溶性載體 6～20。
3.權利要求1或2的人參皂甙Rh2前體脂質體，其中磷脂選自蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化磷脂、二鯨蠟磷酸酯、天然或合成心磷脂、腦磷脂、磷脂醯絲氨酸、磷脂酸、二肉豆蔻磷脂醯膽鹼、二肉豆蔻磷脂醯乙醇胺、二肉豆蔻磷脂醯甘油、二油醯磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯乙醇胺、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯甘油、二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯甘油或二硬脂醯磷脂乙醇胺中的一種或幾種。
4.權利要求1或2的人參皂甙Rh2前體脂質體，其中水溶性載體選自山梨醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、蔗糖、環糊精、海藻糖、果糖或右旋糖苷中的一種或幾種。
5.權利要求4的人參皂甙Rh2前體脂質體，其中水溶性載體是甘露醇和/或乳糖。
6.權利要求1或2的人參皂甙Rh2前體脂質體，其中表面活性劑選自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、膽酸、脫氧膽酸、膽酸鹽或脫氧膽酸鹽中的一種或幾種。
7.權利要求1或2的人參皂甙Rh2前體脂質體，還含有聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-磷脂醯膽鹼、聚乙二醇-磷脂醯乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂醯磷脂醯膽鹼、聚乙二醇-二硬脂醯磷脂醯乙醇、聚乙二醇-單羧酸3000-二棕櫚醯磷脂醯二乙醇胺、聚乙二醇單甲醚2000膽固醇琥珀酸酯、神經節苷脂GM1、聚乙二醇-聚己內酯、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇-聚十六烷基氰基丙烯酸酯、聚乙二醇或聚乙烯醇中的一種或幾種，其重量為磷脂的的0.08～0.5倍。
8.權利要求1或2的人參皂甙Rh2前體脂質體，還含有DC-膽固醇、殼聚糖或其衍生物、十八胺、硬脂胺、硬脂酸、油酸、磷脂醯絲氨酸或二鯨蠟磷酸酯中的一種或幾種。
9.權利要求1或2的人參皂甙前體脂質體的製備方法，包括將人參皂甙Rh2、磷脂、膽固醇和表面活性劑溶於無水乙醇或甲醇中，形成類脂質溶液，除去有機溶劑；再緩緩注入含水溶性載體的水溶液中，脂質體混懸液經高壓勻化，冷凍乾燥，即得人參皂甙Rh2的前體脂質體。
10.權利要求9的製備方法，還可將人參皂甙Rh2與磷脂先製備磷脂複合物，再與磷脂、膽固醇、表面活性劑和水溶性載體製成人參皂甙Rh2前體脂質體。
全文摘要
本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及人參皂甙Rh2的前體脂質體製劑。本發明的前體脂質體主要由人參皂甙Rh2或人參皂甙Rh2磷脂複合物、磷脂、膽固醇、表面活性劑和水溶性載體組成，採用乙醇注入法或薄膜－均質分散法製備人參皂甙Rh2脂質體，冷凍乾燥法、噴霧乾燥法或真空乾燥法製備前體脂質體，該製備工藝重現性好，適於工業化生產。所得前體脂質體可直接經水合介質重建供靜脈注射給藥，或按常規方法製成片劑、腸溶片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑和顆粒劑供口服給藥，前體脂質體產品的穩定性好貯存時間延長，增加了藥物在胃腸道的穩定性，顯著提高難溶性藥物的生物利用度。
文檔編號A61P35/00GK101091714SQ200710024809
公開日2007年12月26日 申請日期2007年7月2日 優先權日2007年7月2日
發明者李娟 , 王廣基, 楊翼翔, 郝海平 申請人:中國藥科大學