一氧化氮氣體的間歇計量的製作方法
2023-09-18 02:28:45 1
專利名稱：一氧化氮氣體的間歇計量的製作方法
技術領域：
本發明的領域涉及用於將外源或氣態一氧化氮氣體輸送到哺乳動物的方法和裝置。
背景技術：
NO是作為燃燒的副產品產生的環境汙染物。在極高濃度下(一般在或者高於1000ppm)，NO是有毒的。NO還是一種自然存在的氣體，由呼吸系統的內皮組織產生。在20世紀80年代，研究人員發現，人體的內皮組織產生NO，並且NO是內源性血管擴張劑，也就是說，是一種使血管的內徑擴大的試劑。
隨著該發現，大量的研究人員研究了用低濃度外源吸入的NO來治療人類患者中的各種肺病。例如，參見Higenbottam等人，Am.Rev.Resp.Dis.Suppl.137107，1988。確定，例如，原發性肺動脈高血壓(PPH)可通過吸入低濃度的NO進行治療。對於肺動脈高血壓，已經發現吸入的NO降低了肺動脈壓(PAP)以及肺血管阻力(PVR)。將吸入的NO用於PPH患者接著就是將吸入的NO用於其它呼吸道疾病。例如，NO被研究用於治療患有由於肺氣腫、慢性支氣管炎、哮喘、成人呼吸窘迫綜合症(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)導致氣道阻力增加的患者。在1999年，FDA批准將一氧化氮氣體市售用於新生兒期或者近新生兒期持續性肺動脈高血壓。由於已知從患有肺動脈高血壓的患者吸入的氣體中停止使用一氧化氮會引起嚴重而危險的PVR增加，稱為「反彈效應」，一氧化氮必須在連續的基礎上被輸送給這些患者。
除了其對肺脈管的作用外，NO還可作為針對病原體的抗微生物試劑經吸入或者通過局部施用引入。例如，參見WO00/30659，美國專利US6432077，它們的全部內容都在此引用作為參考。如果產生大量耐抗生素的細菌，則將氣態一氧化氮用於抑制或者殺死病原體被認為是有益的。例如，如果與其情況相關的耐抗生菌的菌株增加，則患有肺炎或癆病的患者可能不對抗生素產生響應。
由於潛在毒性，臨床使用吸入的一氧化氮通常被限制於低濃度一氧化氮。毒性源於一氧化氮與血紅蛋白結合引發高鐵血紅蛋白或者源於一氧化氮轉化成二氧化氮(NO2)。但是，為了克服對一氧化氮的病源防禦機制，需要以比通常用於吸入的臨床使用更高的濃度輸送一氧化氮(例如，為150ppm到250ppm，甚至到400ppm)。因此需要有效地對抗好戰的病原體並將中毒的風險降到最低的輸送方法。
發明內容
預想輸送間歇性高劑量的一氧化氮一段時間並在高與低濃度的一氧化氮之間循環的方法和裝置是理想的，有用的，並克服了毒性的問題。高濃度的一氧化氮優選在短暫的時間段被間歇性地輸送，該短暫時間段與沒有一氧化氮輸入或者低濃度的一氧化氮輸入的時間段交替。這保持了暴露於克服病原體對一氧化氮防禦機制所需要的高濃度一氧化氮到一平均水平，該平均水平對人類吸入而言是安全的。
在優選實施方式中，高濃度一氧化氮可以以80ppm到300ppm的濃度被輸送，優選在150ppm到250ppm，更優選在160ppm到200ppm。低濃度的一氧化氮優選以零(0)ppm到80ppm的濃度被輸送，優選在20ppm到40ppm之間的濃度。
時間段是可以變化的，並且在較寬的範圍中，優選每天輸送x倍的600到1000ppmhr的劑量。例如，該方法可每4小時以160ppm輸送30分鐘，在更高的濃度輸送之間以20ppm輸送3.5小時。高濃度還可在10分鐘到45分鐘的時間段輸送，輸送低濃度的時間段比輸送高濃度的時間段更長。但是，還可輸送與高濃度的一氧化氮相同的時間段，而循環數較少，以實現基本相同的每天一氧化氮的ppmhr量。因此，高和低濃度被交替輸送，輸送循環可以是一天，兩天，三天或者醫生規定的任何其它時間。
用於輸送一氧化氮的裝置可從市場上購買得到，並可包括連續流動裝置，流動匹配裝置或者脈衝計量裝置。例如，FDA已經批准在美國市售三種不同的一氧化氮輸送系統AeroNOxDelivery System和ViaNOx DS System(Pulmonox，Canada)以及INOventDeliverySystem(Datex-Ohmeda，Wisconsin)。其它裝置已經在文獻中和各種出版物和專利中描述(例如，美國專利US6,581,599，其全文在此引用作為參考)。
在本發明的另一方面，用於輸送間歇性高劑量一氧化氮的裝置可包括一氧化氮氣體源(例如，壓縮氣瓶中的一氧化氮氣體)，控制器(例如電子控制器或者微處理器)，一氧化氮分析儀和定時器，其中輸送的一氧化氮濃度在定時基礎上自動變化到由操作人員設定的濃度和持續由操作人員定義的設定時間段。裝置可包括邏輯(例如，軟體或者固體)，允許設定兩個不同的一氧化氮濃度並且每種濃度的輸送具有單獨的時間設定。裝置還可包括氣體混合器(例如氣體攪拌器或者流量控制閥與T或Y形管連接件的組合)，管件，稀釋氣體源(例如室內空氣，氧氣或者惰性氣體)和用於控制一氧化氮氣體或者其它稀釋氣體的釋放或者對兩者的釋放都控制的電子調控的針閥或者其它的閥機構。
作為替代，裝置還可包括兩個一氧化氮氣體源，其中一個源提供高濃度的一氧化氮，另一個源提供低濃度的一氧化氮。然後提供轉換閥(優選為電子控制的)，基於預定的時間轉換一氧化氮氣體從高濃度到低濃度的流動，或者相反。還可提供稀釋氣體第三源，用於稀釋一氧化氮氣體。
圖1-3示出了根據本發明的一個方面的一氧化氮輸送裝置的各種實施方式的示意性表示。
圖4示出了設定用於高和低濃度一氧化氮氣體的交替輸送模式的邏輯。
圖5示出了用於輸送交替的高和低濃度一氧化氮氣體的邏輯。
圖6顯示了當以160ppm一氧化氮氣體30分鐘和20ppm 3.5小時，總暴露時間為24小時，交替暴露於NO氣體(gNO)時對S.aureus(ATCC#25923)存活的影響。
圖7顯示了當以160ppm一氧化氮氣體30分鐘和20ppm 3.5小時，總暴露時間為24小時，交替暴露於NO氣體(gNO)時對P.aeruginosa(ATCC#27853)存活的影響。
圖8顯示了當以160ppm一氧化氮氣體30分鐘和20ppm 3.5小時，總暴露時間為24小時，交替暴露於NO氣體(gNO)時對P.aeruginosa(來自Cystic Fibrosis的臨床菌株)存活的影響。
圖9顯示了當以160ppm一氧化氮氣體30分鐘和20ppm 3.5小時，總暴露時間為24小時，交替暴露於NO氣體(gNO)時對E.coli(ATCC#27853)存活的影響。
圖10顯示了當暴露於200ppmNO氣體(gNO)時對MshA分支硫醇(mycothiol)缺陷型突變株Mycobacterium smegmatis和其野生型對應物的存活的影響。
圖11顯示了暴露於400ppm NO氣體(gNO)空氣暴露於相比，野生型Mycobacterium smegmatis中的分支硫醇的水平。
具體實施例方式
目前認為更高濃度的一氧化氮氣體克服了，使用哺乳動物身體來補充它們的硫醇防禦系統的病原體的防禦機制。該硫醇防禦系統例如可包括用於分支桿菌的分支硫醇或者用於其它細菌的穀胱甘肽。一旦防禦系統被耗盡，病原體就對一氧化氮的殺死效果沒有抵抗。在高濃度一氧化氮突發之間輸送的更低劑量或者濃度的一氧化氮氣體保持對病原體的亞硝基化應力壓力，防止它們將它們的防禦系統重建到足夠的水平。因此，抗抵病原體的優選治療或者輸送方案可包括在多個時間段內輸送第一濃度的一氧化氮，各時間段之間散布著間隔，在該間隔內施用第二濃度的一氧化氮。第一濃度優選是足夠殺死或者抑制微生物生長的高濃度。例如，第一濃度可為大約80ppm到大約400ppm，更優選150到250ppm，特別優選160ppm到200ppm。
第二濃度優選是低濃度的一氧化氮氣體，例如從20到80ppm。作為替代，還應理解，第二濃度也可以是零ppm或者接近痕量的一氧化氮氣體。
現在轉向附圖，圖1-3示出了用於本發明的一氧化氮輸送裝置的各種實施方式。圖1顯示，在其最通常的意義中，包括一氧化氮源8的NO輸送裝置2適於將NO氣體經輸送界面6輸送給哺乳動物。圖1示出了本發明的一種優選實施方式。
在圖1中，NO氣體源8是含有NO氣體的加壓氣瓶。雖然使用加壓氣瓶是儲存含NO氣體源8的優選方法，但其它儲存和輸送裝置，例如專用的供料管線(壁給料)也可採用。典型地，NO氣體源8是N2和NO的混合物。雖然典型地使用N2稀釋加壓氣瓶中的NO濃度，但任何惰性氣體都可採用。當NO氣體源8存儲在加壓氣瓶中時，優選加壓氣瓶中的NO濃度落入大約800ppm到10000ppm的範圍內。商業一氧化氮生產商通常生產大約1000ppm的範圍的醫用一氧化氮混合物。含有低濃度NO(例如，少於100ppm NO)的加壓氣瓶還可根據這裡公開的裝置和方式使用。當然，使用的NO的濃度越低，加壓氣瓶將需要更換得越頻繁。
圖1還顯示了稀釋氣體14源作為NO輸送裝置2的一部分，其用於稀釋NO的濃度。稀釋氣體14源可含有N2，O2，空氣，惰性氣體或這些氣體的混合物。優選以較低濃度使用氣體例如N2或惰性氣體來稀釋NO的濃度，因為這些氣體不能象O2或者空氣那樣將NO氧化成N2。然而，對於輸送高濃度的NO的吸入應用而言，其中已經存在更高濃度的氮，那麼NO流可使用氧氣補充或者稀釋，防止可導致窒息的氧被氮取代。優選地，特別是當輸送更高濃度的NO氣體時，注射部位或者氣體攪拌器下遊的輸送管線被最小化以降低NO2形成的風險。
稀釋氣體14源顯示為被儲存在加壓氣瓶中。雖然在圖1中顯示加壓氣瓶作為存儲稀釋氣體14源的部件，但其它存儲和輸送裝置，例如專用的供料管線(壁給料)也可採用。稀釋氣體源還可以是通風裝置，氣泵，鼓風機或者使可吸入空氣運動的其它機械裝置。
來自NO氣體源8的NO氣體和來自稀釋氣體源14的稀釋氣體優選通過壓力調節器16，以減小進入NO輸送裝置2的氣體的壓力。各氣流經管件18到達氣體攪拌器20。氣體攪拌器20將NO氣體與稀釋氣體混合產生含NO的氣體，與源8中含有的NO氣體相比，其具有降低的NO濃度。優選地，控制器36經電連接線42控制氣體攪拌器，使氣體攪拌器可被設定為將氣體混合成理想的NO濃度(例如，對於高濃度階段而言為160ppm-200ppm，對於低濃度階段而言為20ppm-40ppm)並經管件24輸出。
任選的流量控制閥22可設置在氣體攪拌器20的下遊，以控制NO氣體向輸送界面6的流動。流量控制閥22可包括，例如，以逐漸增加(或者如果關閉則減少)的方式打開(或關閉)的按比例控制閥。作為另一種例子，流量控制閥22可包括質量流控制器。流量控制閥22控制輸入到輸送裝置6的含NO的氣體的流速。
輸送界面6可以是適於將氣體輸送到哺乳動物的任何類型的界面。例如，如果NO氣體將被輸送到哺乳動物的氣管或者肺，則輸送界面6可包括面罩，鼻插入物或者與哺乳動物的呼吸系統連接的氣管內導管。應理解，輸送界面6的類型不受到限制，其取決於特定的應用和氣體輸送的部位。在另一例子中，如果NO氣體被局部輸送到身體表面，諸如皮膚或者眼睛，器官如心臟、胃的表面等，則可使用如在由發明人之一提出的美國專利US6432077中描述的浴裝置。美國專利US6432077在此引用作為參考，如同在此全文闡述一樣。輸送界面6的又一個例子可以是透析循環或者體外循環界面，其中NO氣體被直接輸送到血液或者體液以將血液或者體液暴露於NO氣體。這樣的輸送界面例如在2003年9月9日提交的美國專利申請NO.10/658665中描述，其在此全文引用作為參考。
仍然參見圖1，輸送裝置2優選包括能夠控制流量控制閥22和氣體攪拌器20的控制器36。控制器36優選是與輸入裝置(未顯示)連接的以微處理器為基礎的控制器36。輸入裝置可由操作人員使用，以調節輸送裝置的各種參數，例如NO濃度和治療/暴露時間段。任選的顯示器也可與控制器36連接以顯示測得的參數和設定，例如設定點NO濃度，流到輸送界面6的NO濃度，NO2濃度，氣體流進輸送界面6中的速率，治療/暴露的總時間，和/或在高濃度和低濃度NO氣體之間交替的循環數。
控制器優選包括用於倒記時輸送不同濃度NO氣體的時間段的定時器。此外，控制器優選包括邏輯，諸如用於在預定或者用戶可編程時間段執行交替輸送高濃度和低濃度NO氣體的固件或者軟體程序。用於由所述邏輯執行的程序在圖4和5中示出。
如果所述分析儀40存在於輸送裝置2中，控制器36還優選通過信號線48從分析儀40接收與氣體濃度有關的信號。信號線42和44分別與氣體攪拌器20和流量控制閥22連接，用於傳送和接收控制信號。
在一氧化氮輸送裝置的另一種實施方式中，控制器36可完全被省略，氣體攪拌器20可以以需要的一氧化氮氣體高或低濃度人工設定。時間段還可人工示蹤，並且在合適的設定時間段下，氣體攪拌器被調節到增加到高濃度NO氣體或者降低到低濃度NO氣體。氣體進入輸送界面6中的流動速率可人工預先設定或者調節。
圖2顯示了一氧化氮輸送裝置52的替代實施方式，其中希望濃度的NO氣體基於流自NO氣體源8的NO氣體和流自稀釋氣體源74的稀釋氣體的流速，通過用T或者Y形連接件70混合來獲得。各流速經流量控制閥72和75控制。氣體混合在T或Y形連接點70開始並連續經過輸送線78。NO分析儀80在靠近輸送界面的接合點對氣體混合物取樣，以測定流到輸送界面76的氣體混合物的NO濃度。測得的NO濃度然後經過信號線88反饋到控制器86，其進而通過將測得的NO濃度與設定的需要的NO氣體濃度相比較來處理該信息。如果合適的話，則控制器86通過線82和84發送控制信號調節流量控制閥72和75，使流速可被調節以獲得流到輸送界面76的所需的NO氣體濃度。應理解，控制器86同樣可包括上述在圖1中與控制器36有關的全部特徵。同樣地，輸送界面76可與輸送界面6相似地使用，如圖1中的有關描述。
圖3示出了根據本發明的一個方面的一氧化氮輸送裝置的又一種實施方式。在該輸送裝置102中沒有氣體混合器(例如，氣體攪拌器或者T或Y形連接件)，輸送裝置102利用轉換閥104在高濃度NO氣體源106和低濃度NO氣體源108之間轉換。根據本發明，轉換閥104由控制器116控制，在適當時間在高和低濃度NO氣體之間轉換。應理解，如果所需的低NO濃度是0ppm的NO氣體的話，低濃度NO氣體源108還可被非NO氣體源取代，例如空氣。
現在參見圖4和5，舉例說明可由編程到控制器36、86和116中的邏輯(固體或者軟體)來執行的程序。圖4示出了用於設定用於NO氣體輸送所需的濃度和時間段的程序，始自步驟400「開始」。在步驟405，邏輯進入開始子程序，用於設定所需的NO濃度和時間段。在步驟410，邏輯驗證是否有設定為NO輸送方案的濃度值。如果值已經被設定，則程序繼續步驟415以驗證設定為用於輸送時間段的值。如果用於NO濃度的值還沒有被設定，則邏輯調用子程序，包括步驟412和414，其被調用以設定用於待輸送的治療方案的第一和第二NO濃度。例如，第一NO濃度可被設定為大約160ppm到300ppm的待輸送NO氣體，第二NO濃度可被設定為0ppm到80ppm的待輸送NO氣體。在圖5中示出的程序中通過控制器使用所設定的NO濃度，以設定氣體攪拌器或者流速控制閥。
在已經設定NO濃度值之後，然後進行邏輯，以在步驟415中設定輸送NO氣體的時間段。如果時間段還沒有被設定，則包括步驟417和149的子程序被調用，其中與第一NO濃度對應的第一時間段和與NO濃度對應的第二時間段被設定。
在已經設定NO濃度值和時間段之後，然後進行邏輯，以設定待輸送的第一和第二NO氣體濃度的交替循環數。作為選擇，可設定總治療時間，其中NO氣體的輸送將在總治療時間結束時停止。如果總治療時間或者循環數沒有被設定，則包括步驟422的子程序被調用並且這些值被設定。然後，設置程序結束並且裝置轉被輸送用於治療的NO氣體。
圖5示出了由控制器36、56和116中的邏輯執行的程序，用於交替輸送高和低濃度的NO氣體。一旦輸入圖4中的NO氣體輸送值，步驟500中的「開始治療」就可開始。在步驟505，控制器36(圖1)然後可通過線42將控制信號發送到氣體攪拌器來設定合適的氣體混合器設置，達到第一NO氣體濃度，其值在圖4的設置步驟中設定。該程序還可包括從NO分析儀40(圖1)向控制器36的反饋控制，使氣體攪拌器的控制可被精細調節，從而被輸送到輸送到界面6的實際NO氣體濃度與設定NO氣體濃度匹配。
作為備選，步驟505中，控制器可將控制信號發送到流量控制閥72和75(圖2)，為氣體的混合設定合適的流速，達到圖4的設置步驟中設定的第一濃度。該程序同樣可包括從NO分析儀80(圖2)向控制器56的反饋控制。在又一種實施方式中，步驟505中，控制器可設定轉換閥104(圖3)，從與在圖4的設置步驟中設定的第一NO氣體濃度對應的源選擇NO氣體的輸送。
根據在步驟505中的設置進行NO氣體的輸送。在步驟510，包含在控制器36、56或者116中的定時器及時地將在圖4中設定的第一時間段的值與實際的倒記時相比較。如果時間段沒有結束，則氣體攪拌器、流量控制閥或者轉換閥設置保持與步驟512中相同。如果第一時間段已經結束，則步驟515將氣體攪拌器、流速或者轉換閥設置設定成與第二NO氣體濃度對應，其值在圖4的設置步驟中設定。然後，以第二濃度進行NO氣體的輸送，直到第二時間段結束。
在第二時間段完成時，邏輯進行到步驟525，詢問總治療時間的設定循環數是否已經結束。如果總治療時間的設定循環數已經達到，治療在步驟530中結束。反之，該程序重複步驟505、510、515和525。
輸送方法的進一步的例子高劑量NO氣體的間歇性輸送的執行可以採用很多方式。例如，通過吸入的輸送或者向呼吸氣管的輸送可送到自發呼吸的哺乳動物或者用機械通氣維持的哺乳動物中。就自發呼吸的哺乳動物而言，輸送可經許多先前描述的氣體輸送系統來實現，例如面罩或者鼻插管。用於這些哺乳動物的裝置可包括流量計或者流量傳感器，用於測定呼吸(例如，吸入對呼出)的開始，使一氧化氮氣體僅僅在哺乳動物吸入時被輸送。機械通氣的哺乳動物可使一氧化氮被輸送到通風設備迴路的吸入通路中，並同樣僅僅可在通氣設備將呼吸循環入哺乳動物時被觸發。
在這些執行中，一氧化氮輸送模式可取決於哺乳動物肺部感染的目標部位和殘留在輸送迴路中的一氧化氮的最低希望濃度而變化。例如，如果感染在肺部的肺泡中，那麼當氣體即將僅僅被輸送到氣管中時，一氧化氮可向著呼吸的末端關閉。作為替代，如果感染僅僅在氣管中，則開始氣體可能具有更低的一氧化氮濃度。
此外，當使用更高濃度的NO氣體時，優選NO氣體輸送的注入部位靠近患者的氣管，以縮短轉化成NO2的時間。這將吸入前NO氣體在輸送管中的停留時間降到最短。作為備選，輸送系統可在呼吸的時間點利用高濃度推注，並允許NO的稀釋可在肺部發生。
雖然已經顯示並描述了本發明的實施方式，但仍可進行各種修改而不背離本發明的精神。因此，除下面的權利要求書及其等同物外，本發明不應受到限制。
實驗結果檢驗並證實了間歇性高劑量輸送一氧化氮氣體在防止微生物中的有效性。簡言之，實驗方法如下。變化的細菌接種體被製備成2.5×108cfu/ml的懸液，並在無菌生理鹽水中按1∶1000稀釋。在無菌培養位置中每孔使用3毫升的接種體。接種體的暴露在暴露室中進行，該暴露室例如在Ghafarri，A.等人的「用於細菌和哺乳動物細胞培養的直接一氧化氮氣體輸送系統」，Nitric Oxide.12(3)129-40(2005年5月)中描述，其內容如同在此全部被闡述那樣引入本申請作為參考。將接種體暴露於流速為2.5升每分鐘的160ppm NO氣體30分鐘，接著暴露於20ppm的NO氣體3.5小時。暴露於高和低濃度的NO氣體在24小時中每4小時重複循環。在各個時間(例如，0，4，8和12小時)，取出樣品並置於盤中，通過cfu/ml計數測定來測定細菌的存活能力。
圖6-9顯示在採用NO的試驗中使用的各種細菌的存活，其與暴露於空氣中作為對照來進行比較。從這些附圖中看出，循環暴露於高和低濃度的一氧化氮是殺死細菌的有效方法。雖然觀察到在更長的時間段循環暴露於高和低濃度的一氧化氮的效果與連續暴露於高濃度下的效果相同，但循環暴露提供了更好的安全模式，將高鐵血紅蛋白的形成危險降到最低。
進行了另外的研究來檢驗NO氣體在殺死微生物方面的效果與硫醇基團有關的假設。基於使用各種微生物的研究，觀察到Mycobacteria對NO氣體損害的敏感性較低。這可能是由於Mycobacteria具有例外的硫醇，分支硫醇，這保持了細胞中的氧化還原平衡，並保護細胞不受到亞硝基化(nitrosative)和氧化應力。為了檢驗這種假設，通過將兩種菌株都暴露於200ppm的NO氣體，在分支硫醇缺陷型Mycobacteria smegmant突變體MshA與其野生型對應物mc2155之間比較它們對NO氣體的敏感性。MshA是在分支硫醇生物合成中所需的酶。
圖10顯示了分支硫醇缺陷型MshA突變體比其野生型對應物對NO氣體更敏感，並比其野生型對應物在更短的時間內被殺死。
在野生型M.smegmant中，在暴露於400ppm NO氣體之後使用HPLC進行了進一步的實驗來檢測和測定分支硫醇水平，並與暴露於空氣中之後的分支硫醇水平進行比較。圖11顯示當暴露於400ppm NO氣體時，與暴露於空氣中相比分支桿菌中的分支硫醇水平降低。
因此，三種結果顯示，NO氣體可能起到消耗分支硫醇的作用，這是分支桿菌保護自身不受氧化應力的機制。
在其它細菌中，據信與在分支桿菌中的分支硫醇類似的分子是穀胱甘肽。穀胱甘肽庫通常用於保護細菌不受內源NO和H2O2影響，這些氣體由巨噬細胞抵抗病原體而釋放。外源NO的輸送可由此用於控制穀胱甘肽庫，消除免受H2O2影響的細菌保護，並結合引起O2消耗停止和電子傳遞中心分裂的基於鐵的酶，並將金屬離子釋放到細菌細胞液中。游離的氧，金屬離子，NO，和過氧化氫還產生通過脫氨基作用損害細菌DNA的反應性的氮和氧種質以及金屬離子。因此，據信循環或者交替輸送的NO氣體濃度足以破壞穀胱甘肽防禦機制一段時間，更低濃度的NO氣體可有效地抵抗微生物諸如細菌，分支桿菌和真菌，同時表現出更好的安全性。
微生物還可包括病毒。雖然病毒自身不具有基於硫的解毒途徑，但是它們仍可固有地對亞硝基化應力更敏感。NO可抑制病毒的核糖核酸還原酶，這是一種病毒DNA合成必須的組成酶，從而抑制病毒複製。一氧化氮還可在複製循環的早期抑制病毒的複製，涉及vRNA和mRNA編碼的病毒蛋白質的合成。由於病毒還取決於宿主細胞來解毒身體防禦途徑，NO進入宿主細胞的直接細胞毒性機制和其產生的細胞內變化還可說明通過病毒DNA的脫氨基作用殺病毒效果。因此據信，以高和低濃度循環或者交替輸送NO氣體針對病毒可能也是有效的。
權利要求
1.一種將一氧化氮氣體輸送給哺乳動物的方法，該方法包括下列步驟提供一氧化氮氣體源；稀釋一氧化氮氣體；以範圍為80ppm到400ppm一氧化氮氣體的第一濃度將一氧化氮氣體施用給哺乳動物第一時間段，以比第一濃度低的第二濃度施用第二時間段，交替施用多個循環。
2.權利要求1的方法，其中第二時間段比第一時間段長。
3.權利要求1的方法，其中一氧化氮氣體的第一濃度為大約160ppm到大約300ppm。
4.權利要求1的方法，其中一氧化氮氣體的第二濃度為大約20ppm到大約40ppm。
5.權利要求1的方法，其中第一時間段為大約30分鐘，第二時間段為大約3.5小時。
6.權利要求1的方法，其中施用步驟是通過吸入一氧化氮氣體。
7.權利要求1的方法，其中施用步驟是局部應用一氧化氮氣體。
8.一種將一氧化氮輸送給哺乳動物的方法，所述方法包括將第一濃度的一氧化氮氣體施用給哺乳動物多個時間段，在這些時間段之間散布著間隔，其中在間隔期間施用第二濃度的一氧化氮氣體。
9.權利要求8的方法，其中一氧化氮氣體的第二濃度比一氧化氮的第一濃度低。
10.權利要求9的方法，其中一氧化氮氣體的第二濃度小於大約80ppm。
11.權利要求8的方法，其中一氧化氮氣體的第一濃度是足以殺死或者抑制微生物生長的濃度。
12.權利要求11的方法，其中微生物選自細菌，分支桿菌，病毒和真菌。
13.權利要求8的方法，其中施用步驟是通過吸入一氧化氮氣體。
14.權利要求8的方法，其中施用步驟是局部應用一氧化氮氣體。
15.一種用於輸送一氧化氮氣體的裝置，包括一氧化氮氣體源；稀釋氣體源；適於從源將一氧化氮氣體輸送到哺乳動物的輸送界面；用於混合一氧化氮氣體和稀釋氣體的氣體混合器；與氣體混合器連通的控制器，其中控制器包括用於設定包括至少兩種不同濃度的一氧化氮氣體的一氧化氮輸送方案和用於以時間為基礎在至少兩種不同濃度的一氧化氮氣體之間自動轉換的邏輯。
16.權利要求15的裝置，其中輸送方案還包括至少第一和第二時間段，其分別對應於所述至少兩種不同的一氧化氮氣體濃度中的每一個。
17.權利要求16的裝置，其中第一時間段比第二時間段短。
18.權利要求15的裝置，其中氣體混合器包括T或Y形管連接件和流量控制閥。
19.權利要求15的裝置，其中氣體混合器包括氣體攪拌器。
20.權利要求15的裝置，其中輸送界面包括浴裝置，用於將一氧化氮氣體局部輸送到身體表面。
21.權利要求15的裝置，其中輸送界面包括選自面罩、鼻插入物和氣管內管一個界面。
22.權利要求15的裝置，還包括一氧化氮氣體分析儀，用於測定流到輸送界面的一氧化氮氣體的濃度，其中一氧化氮氣體分析儀將信號發送到控制器。
23.一種用於輸送一氧化氮氣體的裝置，包括具有第一濃度的一氧化氮氣體源；可吸入氣體源；適於從源將一氧化氮氣體輸送給哺乳動物的輸送界面；在一氧化氮氣體源的下遊和輸送界面的上遊的轉換閥，所述轉換閥用於引導一氧化氮從源到輸送界面的流動。用於控制轉換閥的控制器，其命令轉換閥以時間為基礎在一氧化氮氣體源和可呼吸氣體源之間轉換。
24.權利要求23的輸送裝置，其中可吸入氣體源包括濃度比一氧化氮氣體的第一濃度低的一氧化氮氣體。
全文摘要
描述了一種用於抵抗微生物和感染的方法和相應的裝置，其間歇性地將高劑量一氧化氮輸送到哺乳動物一段時間，並在高和低濃度一氧化氮氣體之間循環。高濃度的一氧化氮優選間歇性地輸送一段短時間，其交替有輸送無一氧化氮或者低濃度一氧化氮的時間段。該方法是有利的，因為高濃度的一氧化氮氣體克服了病原體的防禦機制，該病原體使用哺乳動物的身體補充它們的硫醇防禦系統。在高濃度一氧化氮的突發之間輸送的低劑量或濃度的一氧化氮氣體保持了對病原體的亞硝基化應力壓力，還降低了一氧化氮中毒的風險。
文檔編號A61H33/14GK1950120SQ200580014839
公開日2007年4月18日 申請日期2005年5月11日 優先權日2004年5月11日
發明者A·斯滕茨勒, C·米勒, B·麥穆林 申請人:偉亞醫療森迪斯公司, 普爾莫諾克斯科技公司