一種新型阿替洛爾片及其製備方法
2023-09-17 20:13:15
專利名稱：一種新型阿替洛爾片及其製備方法
一種新型阿替洛爾片及其製備方法技術領域
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種新型阿替洛爾片及其製備方法。
技術背景
阿替洛爾(Atenolol，ATN)是一種適用於各種原因所致的中、輕度高血壓病，包括老年高血壓病和妊娠期高血壓的選擇性β工腎上腺素受體阻滯藥。為心臟選擇性β-受體阻斷劑，無膜穩定作用，無內源性擬交感活性。一般用於竇性心動過速及早搏等，也可用於高血壓、心絞痛及青光眼。
目前市面上有關阿替洛爾的口服給藥劑型如片劑、膠囊產品，臨床上應用主要存在的問題是片劑口服吸收不完全，生物利用度低，僅為40 50%，且個體差異大，劑量難以一致化，且老年人、臥床病人和吞咽困難的患者服用不方便，依從性差，影響了藥物的治療作用。
大多數口服藥物主要在小腸中上部(十二指腸至迴腸遠端)的無菌部位(約長 180 350cm)吸收。釋放的藥物以溶液狀態到達無菌部位的量越大，吸收就越多；滯留時間越長，吸收時間也愈長。大多數的控釋系統雖然很好地控制了藥物從系統中的釋放，藥物的生物利用度卻不高，這正是由於這些製劑胃腸滯留時間太短，許多藥物未被釋放、吸收就已經通過吸收部位，因此有必要延遲這些控緩釋製劑的胃腸滯留時間。胃內漂浮型滯留製劑就是指一類能滯留於胃液中，延長藥物釋放時間，改善藥物吸收，利於提高生物利用度的製劑。
本發明就是通過對阿替洛爾進行胃內漂浮型滯留製劑的製備工藝技術研究，從而解決上述阿替洛爾臨床應用存在的缺陷，達到提高藥物生物利用度，具有顯著緩釋功能，從而使阿替洛爾的治療作用得以充分發揮。發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種新型阿替洛爾片及其製備方法，以改善口服吸收差，生物利用度低的缺陷。
本發明還要解決的技術問題是提供上述阿替洛爾片的製備方法。
為解決上述技術問題本發明採用的技術方案如下
一種新型阿替洛爾片，它包括如下重量百分比的組分阿替洛爾10%，親水性凝膠材料25 30 %，骨架材料20 35 %，助漂劑10 25 %，發泡劑15 25 %，助流劑0. 1 3 % ο
通過調節處方中親水性凝膠材料、骨架材料、助漂劑、發泡劑以及助流劑的用量配比，進行體外漂浮性能測定試驗證實以上組成可有效的增加藥物吸收量，延緩藥物釋放，可以在減少給藥次數的同時，提高生物利用度，達到高效和長效的目的。如處方配比不在以上範圍內，將不能確保單位時間內的釋藥速率，且血藥濃度波動較大。
其中，所述的親水性凝膠材料為羧甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、黃原膠和羅望子膠中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物，優選為羧甲纖維素或聚乙烯醇。
其中，所述的骨架材料為泊洛沙姆、聚乙二醇6000和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物，優選為泊洛沙姆或聚乙二醇6000。
其中，所述的助漂劑為十六醇和十八醇中的任意一種或兩種的混合物。
其中，所述的發泡劑為碳酸鎂、碳酸鈣以和碳酸氫鈉中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物，優選為碳酸鎂。
其中，所述的助流劑為硬脂酸鎂、微粉矽膠和滑石粉中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物，優選為硬脂酸鎂或微粉矽膠。
上述新型阿替洛爾片的製備方法，包括如下步驟
(1)稱取配方量阿替洛爾及骨架材料混勻過80目篩，用80°C水浴加熱至熔融；
(2)對步驟(1)得到的熔融物在冰鹽浴的條件下迅速置-20°C條件下冷卻固化，Ih 後取出，置乾燥器中乾燥48h;
(3)對步驟⑵得到的乾燥物進行粉碎並過80目篩，得到阿替洛爾固體分散體；
(5)將步驟(3)所得的固體分散體與配方量的親水性凝膠材料、助漂劑、發泡劑、 助流劑混勻後直接壓片，即得。
有益效果本發明的新型阿替洛爾片製劑能滯留於胃液中，表面可形成一層粘性凝膠屏障，阻止藥物釋放，同時發泡劑與遇胃液後產生二氧化碳氣體被包裹於表面凝膠層中增大了漂浮力而漂浮於胃液之上，藥物從凝膠骨架中緩慢釋放直到所負荷藥物完全釋放，延長阿替洛爾在消化道釋放時間，結果使儘可能多的藥物以溶液狀態到達吸收部位。提高了藥物的生物利用度，使製劑獲得高效緩釋的結果，從而達到更好的發揮療效的目的。本發明操作簡單、重現性好，易於實現大量生產。
圖1為血藥濃度曲線圖。
具體實施方式
根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用於說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本發明。
實施例1
一種新型阿替洛爾片製劑包括如下重量百分比的組分
阿替洛爾10%,羧甲纖維素28%,泊洛沙姆25%,十六醇20%,碳酸鎂15%,硬脂酸鎂2%。4
生產方法如下
(1)稱取配方量阿替洛爾及泊洛沙姆混勻過80目篩，用80°C水浴加熱至熔融；
(2)對步驟(1)得到的熔融物在冰鹽浴的條件下迅速置-20°C條件下冷卻固化，Ih 後取出，置乾燥器中乾燥48h;
(3)對步驟( 得到的乾燥物進行粉碎並過80目篩，得到阿替洛爾固體分散體；
(5)將步驟(3)所得的分散體與配方量的羧甲纖維素、十六醇、碳酸鎂、硬脂酸鎂混勻後直接壓片，製得阿替洛爾胃內滯留漂浮片。
實施例2
一種新型阿替洛爾片製劑包括如下重量百分比的組分
阿替洛爾10%，聚乙烯醇25%，泊洛沙姆28%，十八醇12%，碳酸鎂23%，
硬脂酸鎂2%。
生產方法如下
(1)稱取配方量阿替洛爾及泊洛沙姆混勻過80目篩，用80°C水浴加熱至熔融；
(2)對步驟(1)得到的熔融物在冰鹽浴的條件下迅速置-20°C條件下冷卻固化，Ih 後取出，置乾燥器中乾燥48h;
(3)對步驟( 得到的乾燥物進行粉碎並過80目篩，得到阿替洛爾固體分散體；
(5)將步驟C3)所得的分散體與配方量的聚乙烯醇、十八醇、碳酸鎂、硬脂酸鎂混勻後直接壓片，製得阿替洛爾胃內滯留漂浮片。
實施例3:
一種新型阿替洛爾片製劑包括如下重量百分比的組分
阿替洛爾10%,羧甲纖維素27%,聚乙二醇600033%,十八醇10%,碳酸鎂19%,微粉矽膠1%。
生產方法如下
(1)稱取配方量阿替洛爾及聚乙二醇6000混勻過80目篩，用80°C水浴加熱至熔融；
(2)對步驟(1)得到的熔融物在冰鹽浴的條件下迅速置-20°C條件下冷卻固化，Ih後取出，置乾燥器中乾燥48h;
(3)對步驟(2)得到的乾燥物進行粉碎並過80目篩，得到阿替洛爾固體分散體；
(5)將步驟C3)所得的分散體與配方量的羧甲纖維素、十八醇、碳酸鎂、微粉矽膠混勻後直接壓片，製得阿替洛爾胃內滯留漂浮片。
實施例4
一種新型阿替洛爾片製劑包括如下重量百分比的組分
阿替洛爾10%，
聚乙烯吡咯烷酮15%,黃原膠15%,聚乙二醇600015%,聚乙烯吡咯烷酮5%,十八醇7%,十六醇5%,碳酸氫鈉10%,碳酸鈣15%,微粉矽膠2%,滑石粉1%。
實施例5
一種新型阿替洛爾片製劑包括如下重量百分比的組分
阿替洛爾10%,羅望子膠25.9%,聚乙烯吡咯烷酮35%,十八醇14%,碳酸鈣15%,滑石粉0.1%。
實施例6
—種新型阿替洛爾片製劑包括如下重量百分比的組分
阿替洛爾10%,羅望子膠25%,聚乙烯吡咯烷酮20%,十八醇25%,碳酸鈣17%,滑石粉3%。
實施例7 體外漂浮的觀察。
於37士0.5°C的人工胃液中，採用轉籃法轉速為lOOr/min，模擬胃的蠕動，考察實施例1、2、3製備的阿替洛爾胃內滯留漂浮片與阿替洛爾普通片漂浮性能，包括形態變化， 起漂時間以及持漂時間，結果見表1。
表 1
考察指標實施例1實施例2實施例3阿替洛爾普通片形態變化表面形成一層凝膠屏障，保持片劑形狀表面形成一層凝膠屏障，保持片劑形狀表面形成一層凝膠屏障，保持片劑形狀5mm內完全崩散後下沉起漂時間3min內起漂4min內起漂3min內起漂未起漂持漂時間持續漂浮14h持續漂浮12h持續漂浮Ilh未漂浮
實施例8
用體重為12 15kg狗4隻，給藥前禁食Mh，用IOOml水分別餵服實施例1、2、3 製得的新型阿替洛爾片製劑各1片(阿替洛爾含量為50mg)，市售阿替洛爾片1片1粒(阿替洛爾含量為50mg)，服藥後4h禁水，2h禁食，定時從頸靜脈取血樣，用LC-MS/MS法測定血藥濃度。各血藥濃度曲線圖見圖1。權利要求
1.一種新型阿替洛爾片，其特徵在於，它包括如下重量百分比的組分阿替洛爾10%， 親水性凝膠材料25 30 %，骨架材料20 35 %，助漂劑10 25 %，發泡劑15 25 %，助流劑0. 1 3%。
2.根據權利要求1所述的新型阿替洛爾片，其特徵在於，所述的親水性凝膠材料為羧甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、黃原膠和羅望子膠中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
3.根據權利要求1所述的新型阿替洛爾片，其特徵在於，所述的骨架材料為泊洛沙姆、 聚乙二醇6000和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
4.根據權利要求1所述的新型阿替洛爾片，其特徵在於，所述的助漂劑為十六醇和十八醇中的任意一種或兩種的混合物。
5.根據權利要求1所述的新型阿替洛爾片，其特徵在於，所述的發泡劑為碳酸鎂、碳酸鈣以和碳酸氫鈉中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
6.根據權利要求1所述的新型阿替洛爾片，其特徵在於，所述的助流劑為硬脂酸鎂、微粉矽膠和滑石粉中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
7.權利要求1所述的新型阿替洛爾片的製備方法，其特徵在於，該方法包括如下步驟(1)稱取配方量阿替洛爾及骨架材料混勻過80目篩，用80°C水浴加熱至熔融；(2)對步驟(1)得到的熔融物在冰鹽浴的條件下迅速置-20°C條件下冷卻固化，Ih後取出，置乾燥器中乾燥48h;(3)對步驟( 得到的乾燥物進行粉碎並過80目篩，得到阿替洛爾固體分散體；(5)將步驟C3)所得的固體分散體與配方量的親水性凝膠材料、助漂劑、發泡劑、助流劑混勻後直接壓片，即得。
全文摘要
本發明公開了一種新型阿替洛爾片，它包括如下重量百分比的組分阿替洛爾10％，親水性凝膠材料25～30％，骨架材料20～35％，助漂劑10～25％，發泡劑15～25％，助流劑0.1～3％。本發明還公開了上述新型阿替洛爾片的製備方法。本發明的通過對阿替洛爾進行胃內漂浮型滯留製劑的製備工藝技術研究，從而解決阿替洛爾臨床應用存在的缺陷，從而達到提高藥物生物利用度，具有顯著緩釋功能，從而使阿替洛爾的治療作用得以充分發揮。
文檔編號A61K9/22GK102512396SQ20121000479
公開日2012年6月27日 申請日期2012年1月9日 優先權日2012年1月9日
發明者唐俊, 杜雲, 葛海濤 申請人:江蘇黃河藥業股份有限公司