3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-(n-甲醯)胺基乙醯基苯酚的合成方法

2023-12-01 23:39:51

專利名稱：3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-(n-甲醯)胺基乙醯基苯酚的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種關節炎特效原料藥的合成方法，具體涉及3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯酚的合成方法。
背景技術：
關節炎是一種常見難治的病症，常給患者帶來極大痛苦。3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯酚是一種治療關節炎疾病的特效藥的主要成份，療效顯著，有效緩解症狀，改善關節活動功能，達到治療的目的
發明內容

本發明的目的在於提供一種關節炎特效原料藥3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯酚的合成方法，原輔材料易得，工藝條件溫和，操作安全簡便，轉化率高，產品質量穩定。本發明的技術解決方案是該合成方法以3-硝基-4-氯苯甲醚、甲基磺醯氯、氨基乙腈鹽酸鹽、三甲基乙醯氯為原料，包括縮合、還原、甲磺醯化、付克醯基化、甲醯化、水解反應步驟。其中，所述的3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯酚的合成路線如下
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其中，該合成方法包括以下具體步驟
(I)縮合以DMF為反應介質的3-硝基-4-氯苯甲醚、苯酚和叔丁醇鉀混合物，經中高溫縮合製備3-硝基-4-苯氧基苯甲醚；
⑵還原米用鐵粉、濃鹽酸還原3-硝基-4-苯氧基苯甲醚上的硝基製備3-氨基-4-苯氧基苯甲醚；⑶甲磺醯化以甲基磺醯氯為醯化劑，吡啶為溶劑，對3-氨基-4-苯氧基苯甲醚進行甲磺醯化，製備3-甲磺醯胺基-4-苯氧基苯甲醚；
⑷付克醯基化3-甲磺醯胺基-4-苯氧基苯甲醚在路易斯酸三氯化鋁催化下與氨基乙腈鹽酸鹽反應製備3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-胺基乙醯苯甲醚；
(5)甲醯化以三甲基乙醯氯或甲酸鈉為醯化劑，丙酮為溶劑，對3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-胺基乙醯苯甲醚上的胺基進行甲醯化，製備3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯醚；
(6)水解3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯醚中甲氧基的路易斯酸三氯化鋁與碘化鈉反應，水解製備產品3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯酚；
本發明的優點是⑴綜合收率高，所有合成步驟的平均收率達96%以上，綜合收率92. 5% X95%X96%X97. 5%X 98. 5%X 97. 5% = 79%。⑵採用三甲基乙醯氯、甲酸鈉為甲 醯化劑，反應條件溫和，轉化率高，產品質量穩定。⑶該合成方法在工藝技術方面具有先進性和創新性。
具體實施例方式下面結合具體實施例進一步說明本發明的技術解決方案，這些實施例不能理解為是對技術解決方案的限制。實施例I :依以下步驟合成產品
⑴在500ml的四口燒瓶中，加入200mlDMF、37. 6g3_硝基-4-氯苯甲醚、22. 6g苯酚、27g叔丁醇鉀，攪拌升溫，於105 110°C反應4h，降溫至25°C，將反應料液傾倒於200g冰水中，邊倒邊快速攪拌，分別用200ml乙酸乙酯萃取三次，合併萃取液，用2N鹽酸溶液300ml洗滌三次，常壓蒸餾回收乙酸乙酯，得到56g油狀產物，用正已烷甲苯(3 :1)展開，過800目矽膠柱，得3-硝基-4-苯氧基苯甲醚48g，MP37. I 38. (TC，收率92. 5%，純度(HPLC) 97. 8% ；⑵在500ml四口燒瓶中投入250ml乙醇溶液(75%)、5ml濃鹽酸、33. 6g鐵粉、52g3_硝基-4-苯氧基苯甲醚,攪拌升溫至70 75°C反應2h,趁熱過濾,濾液加入500ml水中攪拌lOmin，靜置10 12h析出結晶，過濾，得溼品48. 5g，加入無水乙醇120ml重結晶，抽濾、烘乾得3-氨基-4-苯氧基苯甲醚43. 2g, MPl 10. 3 111. 7°C，收率95%,純度(HPLC) 98. 6% ；⑶在500ml四口燒瓶中投入200ml吡啶、50g3_氨基-4-苯氧基苯甲醚，攪拌降溫至5 ± I °C滴加45ml甲基磺醯氯，Ih滴完，升溫至20 25 °C保溫反應Ih，傾入400ml水中，分別用200ml乙酸乙酯萃取三次，合併萃取液，用2N鹽酸溶液200ml洗滌三次，過濾，濾液常壓蒸餾回收乙酸乙酯，得到剩餘物68. 5g,加入無水乙醇120ml升溫回流lh，降溫至10±1°C抽濾、60 65°C烘乾得3-甲磺醯胺基-4-苯氧基苯甲醚65g，MP108. 3 109. 9°C，收率96%,純度(HPLC) 98% ；
(4)在500ml四口燒瓶中投入150ml硝基苯、冰水浴降溫，於10 15°C分批加入60g三氯化鋁，待系統溫度平穩後，再均勻緩慢地加入38g氨基乙腈鹽酸鹽，控制系統溫度40°C左右攪拌反應lh，降溫至25°C，加入50g4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚，於26±1°C通入鹽酸氣至反應料液增重IOg後保溫反應10h，再降溫至10°C左右滴入鹽酸(30%)250ml，10°C保溫反應Ih,過濾,濾餅用分別用30ml乙酸乙酯、50ml水、20ml異丙醇燒洗,抽乾,80 85°C烘乾，得3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-胺基乙醯基苯甲醚66g，MP168. I 169. 7°C，收率97. 5%,純度(HPLC) 98. 5% ；
(5)在500ml四口燒瓶中投入150ml丙酮、25g甲酸鈉、20g三甲基乙氯，於20±1°C保溫反應5h，系統中析出大量白色固體，降溫至16°C，再加入50g3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-胺基乙醯基苯甲醚，於16 18°C保溫反應6h，降溫至10°C，滴加冷水300ml，並於10± I °C保溫反應2h，過濾，濾餅用水澆洗，抽乾，105 110°C烘乾，得3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯醚47g，MPl 153. 2 154. (TC，收率98. 5%，純度(HPLC) 98. 7% ；
(6)在500ml四口燒瓶中投入120ml乙氰，冰水浴降溫，於10 15°C分批加入28.6g三氯化招，於15 20°C加40g3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯醚和
25.6g碘化鈉，於20。。反應5. 5h，降溫至15°C加入1%亞硫酸鈉溶液360ml，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用水澆洗，抽乾，105 110°C烘乾，得產品3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲 醯)胺基乙醯基苯酚 37. 6g，MPl 173. 3 174. (TC，收率 97. 5%，純度(HPLC)98. 5%。實施例2 :依以下步驟合成產品
⑴在500ml的四口燒瓶中，加入200mlDMF、37. 6g3_硝基~4~氯苯甲醚、22. 4g苯酚、
26.5g叔丁醇鉀，攪拌升溫，於105 110°C反應4h，降溫至25°C，將反應料液傾倒於200g冰水中，邊倒邊快速攪拌，分別用200ml乙酸乙酯萃取三次，合併萃取液，用2N鹽酸溶液300ml洗滌三次，常壓蒸餾回收乙酸乙酯，得到55. Sg油狀產物，用正已烷甲苯(3 :1)展開，過800目矽膠柱，得3-硝基-4-苯氧基苯甲醚47. 8g，MP37. 2 37. 9°C，收率92. 1%，純度(HPLC) 97. 9% ；
⑵在500ml四口燒瓶中投入250ml乙醇溶液(75%)、5. 5ml濃鹽酸、33. 2g鐵粉、52g3_硝基-4-苯氧基苯甲醚,攪拌升溫至70 75°C反應2h,趁熱過濾,濾液加入500ml水中攪拌lOmin，靜置10 12h析出結晶，過濾，得溼品48. 3g，加入無水乙醇120ml重結晶，抽濾、烘乾得3-氨基-4-苯氧基苯甲醚43. lg，MP110. I 111. 5°C，收率94. 8%，純度(HPLC) 98. 5% ；⑶在500ml四口燒瓶中投入200ml吡啶、50g3_氨基-4-苯氧基苯甲醚，攪拌降溫至5 ± I °C滴加44ml甲基磺醯氯，Ih滴完，升溫至20 25 °C保溫反應Ih，傾入400ml水中，分別用200ml乙酸乙酯萃取三次，合併萃取液，用2N鹽酸溶液200ml洗滌三次，過濾，濾液常壓蒸餾回收乙酸乙酯，得到剩餘物68. 6g,加入無水乙醇120ml升溫回流lh，降溫至10±1°C抽濾、60 65°C烘乾得3-甲磺醯胺基-4-苯氧基苯甲醚65g，MP108. 2 109. 6°C，收率96%,純度(HPLC) 98. 2% ；
⑷在500ml四口燒瓶中投入150ml硝基苯、冰水浴降溫，於10 15°C分批加入59g三氯化鋁，待系統溫度平穩後，再均勻緩慢地加入37. 5g氨基乙腈鹽酸鹽，控制系統溫度40°C左右攪拌反應lh，降溫至25°C，加入50g4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚，於26± 1°C通入鹽酸氣至反應料液增重IOg後保溫反應10h，再降溫至10°C左右滴入鹽酸(30%)250ml，10°C保溫反應Ih,過濾,濾餅用分別用30ml乙酸乙酯、50ml水、20ml異丙醇燒洗,抽乾,80 85°C烘乾，得3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-胺基乙醯基苯甲醚65. 8g，MP168. 3 169. 7°C，收率 97. 2%,純度(HPLC) 98. 6% ；
(5)在500ml四口燒瓶中投入150ml丙酮、25. 5g甲酸鈉、20. 3g三甲基乙氯，於20± 1°C保溫反應5h，系統中析出大量白色固體，降溫至16°C，再加入50g3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-胺基乙醯基苯甲醚，於16 18°C保溫反應6h，降溫至10°C，滴加冷水300ml，並於10土 1°C保溫反應2h，過濾，濾餅用水澆洗，抽乾，105 110°C烘乾，得3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯醚47. 2g，MPl 153. 2 153. 9°C，收率98. 9%，純度(HPLC) 98. 5% ；
(6)在500ml四口燒瓶中投入120ml乙氰，冰水浴降溫，於10 15°C分批加入28. 4g三氯化招，於15 20°C加40g3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯醚和25. 5g碘化鈉，於20。。反應5. 5h，降溫至15°C加入1%亞硫酸鈉溶液360ml，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用水澆洗，抽乾，105 110°C烘乾，得產品3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯酚 37. 5g，MPl 173. I 173. 8°C，收率 97. 2%，純度(HPLC) 98. 5%。實施例3 :依以下步驟合成產品
⑴在500ml的四口燒瓶中，加入200mlDMF、37. 6g3_硝基~4~氯苯甲醚、22. 8g苯酚、
27.5g叔丁醇鉀，攪拌升溫，於105 110°C反應4h，降溫至25°C，將反應料液傾倒於200g 冰水中，邊倒邊快速攪拌，分別用200ml乙酸乙酯萃取三次，合併萃取液，用2N鹽酸溶液300ml洗滌三次，常壓蒸餾回收乙酸乙酯，得到56. 2g油狀產物，用正已烷甲苯(3 :1)展開，過800目矽膠柱，得3-硝基-4-苯氧基苯甲醚48. 2g，MP37. O 37. 8°C，收率92. 9%，純度(HPLC) 97. 7% ；
⑵在500ml四口燒瓶中投入250ml乙醇溶液(75%)、6ml濃鹽酸、34g鐵粉、52g3_硝基-4-苯氧基苯甲醚,攪拌升溫至70 75°C反應2h,趁熱過濾,濾液加入500ml水中攪拌lOmin，靜置10 12h析出結晶，過濾，得溼品48. 5g，加入無水乙醇120ml重結晶，抽濾、烘乾得3-氨基-4-苯氧基苯甲醚43. 3g，MP110. 4 111. 8°C，收率95. 2%，純度(HPLC) 98. 7% ；⑶在500ml四口燒瓶中投入200ml吡啶、50g3_氨基-4-苯氧基苯甲醚，攪拌降溫至5 ± I °C滴加46ml甲基磺醯氯，Ih滴完，升溫至20 25 °C保溫反應Ih，傾入400ml水中，分別用200ml乙酸乙酯萃取三次，合併萃取液，用2N鹽酸溶液200ml洗滌三次，過濾，濾液常壓蒸餾回收乙酸乙酯，得到剩餘物68. 3g,加入無水乙醇120ml升溫回流lh，降溫至10土1°C抽濾、60 65°C烘乾得3-甲磺醯胺基-4-苯氧基苯甲醚64. 8g，MP108. 2 109. 6°C，收率95. 7%,純度(HPLC) 97. 8% ；
(4)在500ml四口燒瓶中投入150ml硝基苯、冰水浴降溫，於10 15°C分批加入6Ig三氯化鋁，待系統溫度平穩後，再均勻緩慢地加入38. 5g氨基乙腈鹽酸鹽，控制系統溫度40°C左右攪拌反應lh，降溫至25°C，加入50g4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚，於26±1°C通入鹽酸氣至反應料液增重IOg後保溫反應10h，再降溫至10°C左右滴入鹽酸(30%)250ml，10°C保溫反應Ih,過濾，濾餅用分別用30ml乙酸乙酯、50ml水、20ml異丙醇燒洗,抽乾,80 85°C烘乾，得3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-胺基乙醯基苯甲醚66. 2g，MP168. 5 169. 8°C，收率 97. 7%,純度(HPLC) 98. 5% ；
(5)在500ml四口燒瓶中投入150ml丙酮、24. 5g甲酸鈉、19. 7g三甲基乙氯，於20± 1°C保溫反應5h，系統中析出大量白色固體，降溫至16°C，再加入50g3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-胺基乙醯基苯甲醚，於16 18°C保溫反應6h，降溫至10°C，滴加冷水300ml，並於10±1°C保溫反應2h，過濾，濾餅用水澆洗，抽乾，105 110°C烘乾，得3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯醚46. 8g，MPl 153. I 153. 7°C，收率98. 1%，純度(HPLC) 98. 7% ；(6)在500ml四口燒瓶中投入120ml乙氰，冰水浴降溫，於10 15°C分批加入28. 8g三氯化鋁，於15 20°C加40g3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯醚和25. 7g碘化鈉，於20V反應5. 5h，降溫至15°C加入1%亞硫酸鈉溶液360ml，攪拌30分鐘， 過濾，濾餅用水澆洗，抽乾，105 110°C烘乾，得產品3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-(N-甲醯)胺基乙醯基苯酚 37. 7g，MP173. 2 174. (TC，收率 97. 7%，純度(HPLC) 98. 4%。
權利要求
1.3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯酚的合成方法，其特徵在於該合成方法以3-硝基-4-氯苯甲醚、甲基磺醯氯、氨基乙腈鹽酸鹽、三甲基乙醯氯為原料，包括縮合、還原、甲磺醯化、付克醯基化、甲醯化、水解反應步驟；其中，所述的3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯酚的合成路線如下
2.根據權利要求I所述的3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-(N-甲醯)胺基乙醯基苯酚的合成方法，其特徵在於該合成方法包括以下步驟 ⑴縮合以DMF為反應介質的3-硝基-4-氯苯甲醚、苯酚和叔丁醇鉀混合物，經中高溫縮合製備3-硝基-4-苯氧基苯甲醚； ⑵還原米用鐵粉、濃鹽酸還原3-硝基-4-苯氧基苯甲醚上的硝基製備3-氨基-4-苯氧基苯甲醚； ⑶甲磺醯化以甲基磺醯氯為醯化劑，吡啶為溶劑，對3-氨基-4-苯氧基苯甲醚進行甲磺醯化，製備3-甲磺醯胺基-4-苯氧基苯甲醚； ⑷付克醯基化3-甲磺醯胺基-4-苯氧基苯甲醚在路易斯酸三氯化鋁催化下與氨基乙腈鹽酸鹽反應製備3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-胺基乙醯苯甲醚； (5)甲醯化以三甲基乙醯氯或甲酸鈉為醯化劑，丙酮為溶劑，對3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-胺基乙醯苯甲醚上的胺基進行甲醯化，製備3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯醚； (6)水解3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯醚中甲氧基的路易斯酸三氯化鋁與碘化鈉反應，水解製備產品3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6- (N-甲醯)胺基乙醯基苯酚。
全文摘要
本發明公開了一種關節炎特效原料藥3-甲磺醯胺基-4-苯氧基-6-(N-甲醯)胺基乙醯基苯酚的合成方法，該合成方法以3-硝基-4-氯苯甲醚、甲基磺醯氯、氨基乙腈鹽酸鹽、三甲基乙醯氯為原料，包括縮合、還原、甲磺醯化、付克醯基化、甲醯化、水解反應步驟。本發明原輔材料易得，工藝條件溫和，操作安全簡便，轉化率高，產品質量穩定，清潔環保。
文檔編號C07C311/08GK102807515SQ20121032298
公開日2012年12月5日 申請日期2012年9月4日 優先權日2012年9月4日
發明者萬學明, 吳昊 申請人:江蘇昊華精細化工有限公司